JP7086607B2 - Igf-1r抗体および癌の診断のためのその使用 - Google Patents
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Description
i)配列番号1の配列のCDR-H1、配列番号2の配列のCDR-H2および配列番号3の配列のCDR-H3を有する重鎖;並びに
ii)配列番号4の配列のCDR-L1、配列番号5の配列のCDR-L2および配列番号6の配列のCDR-L3を有する軽鎖。
i)配列番号1の配列のCDR-H1、配列番号2の配列のCDR-H2および配列番号3の配列のCDR-H3;および
ii)配列番号4の配列のCDR-L1、配列番号5の配列のCDR-L2および配列番号6の配列のCDR-L3。
a)本発明による抗体をコードする核酸;
b)配列番号9または10の配列から選択された配列、または配列番号9または10の配列との最適なアラインメント後に少なくとも80%、好ましくは85%、90%、95%および98%の相同性を有する配列を含んでなる核酸;および
e)a)またはb)に定義されたような核酸の相補的核酸。
a)本発明による宿主細胞の培地中で、かつその本発明による宿主細胞に好適な培養条件での培養;および
b)このようにして産生された前記抗体またはその機能性フラグメントの1つの、培養培地からまたは前記培養細胞からの回収。
(a)前記被験体からの生物学的試料を、上記の本発明による、IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;および
(b)前記IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントの、前記生物学的試料への結合を検出する工程。
(a)前記被験体からの生物学的試料を、上記の本発明による、IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;および
(b)当該IGF-1R抗体またはその原結合性フラグメントの、前記生物学的試料との結合を検出および/または定量化、またはそのレベルを判定する工程。
(a)前記被験体からの生物学的試料を、上記のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;および
(b)生物学的試料中のIGF-1Rを発現する細胞の割合を定量化する工程。
(a)前記被験体からの生物学的試料を、上記のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;および
(b)前記IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントの、前記生物学的試料中のIGF-1Rへの結合レベルを定量化する工程。
(a)前記被験体からの生物学的試料を、上記のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程;および
(b)前記生物学的試料中で、前記IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントのIGF-1Rへの結合レベルを、蛍光活性化細胞選別(FACS)または免疫組織化学(IHC)によって定量化する工程;および
(c)工程(b)で得た定量化されたレベルを、陽性細胞の染色の強度および割合である2つのパラメーターに基づく適切な基準と比較することにより腫瘍細胞または腫瘍をスコア化する工程。
(a)Allred基準に従い、被験体からの腫瘍または腫瘍細胞をスコア化する工程;および
(b)-i)腫瘍または腫瘍細胞の状態が、Allredスコア3~8で[IGF-1R(+)]であると判定する工程;または
-ii)腫瘍または腫瘍細胞の状態が、Allredスコア0~2で[IGF-1R(-)]であると判定する工程。
(a)請求項18の方法に従い、当該被験体からのIGF-1R腫瘍細胞または腫瘍をスコア化する工程;および
(b)腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態が、スコア3~8で[IGF-1R(+)]であると判定する工程;または
(c)腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態が、スコア0~2で[IGF-1R(-)]であると判定する工程。
(a)前に記載された本発明の方法により被験体からの前記IGF-1R腫瘍細胞または前記腫瘍をスコア化する工程;および
(b)-i)スコア2+または3+で、腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態を[IGF-1R(+)]と判定する工程;または
-ii)スコア0または1+で、腫瘍細胞のIGF-1R状態を[IGF-1R(-)]と判定する工程。
(a)本発明によるIGF-1Rを発現する細胞の検出のための方法および/またはIGF-1Rの発現レベルを判定するための方法によって、試料中のIGF-1Rを持つ細胞の存在または不存在を判定する工程、および
(b)当該IGF-1Rを持つ細胞の存在または不存在に基づき、病理学的状態または病理学的状態への感受性を診断する工程。
(a)本発明によるIGF-1Rを発現する細胞の検出のための方法および/またはIGF-1Rの発現レベルを判定するための方法によって、腫瘍試料中の細胞によって発現されたIGF-1Rのレベルを判定する工程、
(b)本発明によるIGF-1Rを発現する細胞の検出のための方法および/またはIGF-1Rの発現レベルを判定するための方法によって、同一の個体から後の時点で取り出された同等の組織試料中で発現されたIGF-1Rのレベルを判定する工程、および
(c)工程(a)で得られた発現レベルと、工程(b)で得られた比との間の比を判定する工程を含んでなり、
ここで、腫瘍試料中の時間をかけたIGF-1Rの発現の比は、癌進行の危険性についての情報を提供する。
(a)上記の本発明のスコア化方法により、被験体中の腫瘍の、腫瘍細胞の、IGF-1R状態をin vitroまたはex vivoで判定する工程、および
(b)腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態が、IGF-1R(+)である場合、発癌性疾患は、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療に感受性であると判定する工程。
(a)上記の本発明による発現の検出および/または発現レベルの判定の方法により、第一生物学的試料において第一IGF-1R発現レベルを判定する工程であって、当該第一生物学的試料は当該治療の第一時点に対応する;
(b)上記の本発明による発現の検出および/または発現レベルの判定の方法により、第二生物学的試料において第二IGF-1R発現レベルを判定する工程であって、当該第二生物学的試料は当該治療の第二の後の時点に対応する;
(c)工程(a)で得られた前記第一発現レベルの、工程(b)で得られた前記第二発現レベルに対する比を計算する工程;および
(d)工程(c)の比が1を超える場合に、前記治療計画の有効性が高いと判定する工程;または工程(c)の比が1以下の場合に、前記治療計画の有効性が低いと判定する工程。
a)本発明によるIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントを被験体へ投与する工程;および
b)当該IGF-1R抗体の結合を検出する工程であって、この結合が、腫瘍細胞の存在を示す。
(a)前記患者に、造影に有効な量の本発明の造影試薬を投与する工程および
(b)当該試薬を検出する工程。
(a)上記の本発明の方法によりIGF-1R発現レベルを判定する工程;
(b)前の工程(a)での発現レベルを、参照発現レベルと比較する工程;および
(c)(a)で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が1より大きい場合、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療から利益があると予測される患者を選択する工程;または
(d)(a)で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が1以下である場合、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療から利益があると予測されない患者を選択する工程。
i)腫瘍細胞の表面で前記IGF-1R抗体とIGF-1Rとの間の結合度合いを検出するための試薬;および/または
ii)腫瘍細胞の表面で前記IGF-1R抗体とIGF-1Rとの間の結合レベルを定量化するための試薬。
下記のように、rhIGF-1Rに対して生成されたMabを生産し選択した。
腫瘍の悪性度を薬理学と相関づけるために、腫瘍を類別し(2.1項)、その後、吸収されることが知られているIGF-1Rを標的とする抗体部分およびオーリスタチン(2.2項)からなる薬物部分を含んでなるADCで MCF-7異種移植モデルにin vivo実験を行った。
MCF-7異種移植片からの組織切片を脱パラフィン化し、再水和し、40分間の98℃での熱によるエピトープ回復のために98℃に事前加熱した沸騰浴中のTarget Retrieval Buffer 1X (Dako S1699)内に置き、次いでさらに20分Target Retrieval Bufferに置いた。Tris Buffer Saline -0.05% tween 20(TBS-T)(Dako S3006)中で3回洗浄した後、内因性ペルオキシダーゼ活性を、Peroxidase Blocking Reagent(Dako K4007)を使用して5分間遮断した。切片をTBS-Tで洗浄し、遮断薬(UltraV block-TA-125UB- LabVision)を5分間インキュベートし、その後、室温で1時間、陰性対照として810D12モノクローナル抗体(5μg/mlで)またはマウスIgG1/カッパ(5μg/ml、X0931、Dako)とインキュベートした。切片をTBS-Tで洗浄し、30分間Envision (Dako)でインキュベートした。ジアミノベンジジンを使用して褐色反応生成物(Dako K3468)を作成した。スライドを2分間ヘマトキシリン中に浸し、逆染色 (Dako S3309)させた。
抗IGF-1R ADCを、MCF-7異種移植片モデル中で、in vivo評価した。
腫瘍の悪性度を薬理学と相互に関連付けるために、腫瘍を類別し(3.1項)、その後、IGF-1Rを標的とする抗体部分およびオーリスタチン(3.2項)からなる薬物部分を含んでなるADCでSBC-5異種移植モデルにin vivo実験を行った。
IGF-1Rのレベルは、前の実施例2の2.1項に記載された同一の試験計画書を使用して分析した。
抗IGF-1R ADCを、SBC-5異種移植片モデル中で、in vivo評価した。
Claims (16)
- i)配列番号1の配列のCDR-H1、配列番号2の配列のCDR-H2および配列番号3の配列のCDR-H3を有する重鎖、並びに
ii)配列番号4の配列のCDR-L1、配列番号5の配列のCDR-L2および配列番号6の配列のCDR-L3を有する軽鎖
を含んでなる、IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 配列番号7の配列もしくは配列番号7の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の重鎖可変領域、および/または配列番号8の配列もしくは配列番号8の配列と少なくとも90%の相同性を有する任意の配列の軽鎖可変領域を含んでなる、請求項1に記載のIGF-1R抗体。
- 番号I-4893で、2014年9月17日にCNCM、パスツール研究所、パリに提出されたハイブリドーマによって分泌された、IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- IGF-1Rを発現する腫瘍細胞の検出用またはIGF-1Rを発現する腫瘍細胞の発現レベルの判定用の薬剤として使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- IGF-1Rの発現に関連した発癌性疾患のin vitroまたはex vivo診断または予測に使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 発癌性疾患を有する患者が、IGF-1R経路を標的とする阻害剤での治療から利益を受ける見込みがあるか否かの判定に使用するための、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体、またはその抗原結合フラグメント。
- 前記治療が、IGF-1R抗体でなされるものである、請求項6の使用のためのIGF-1R抗体、またはその抗原結合フラグメント。
- 被験体におけるIGF-1Rを発現する腫瘍細胞の存在および/または位置のin vitroまたはex vivoでの検出を補助する方法であって、
(a)該被験体からの生物学的試料を、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程、および
(b)該IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントの、該生物学的試料への結合を検出する工程
を含んでなる方法。 - 被験体においてIGF-1Rを発現している腫瘍細胞の割合のin vitroまたはex vivoでの検出を補助する方法であって、
(a)該被験体からの生物学的試料を、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程、および
(b)該生物学的試料中のIGF-1Rを発現する細胞の割合を定量化する工程
を含んでなる方法。 - 被験体中の腫瘍細胞におけるIGF-1Rの発現レベルをin vitroまたはex vivoで判定する方法であって、
(a)該被験体からの生物学的試料を、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程、および
(b)該IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントの、該生物学的試料中のIGF-1Rへの結合レベルを定量化する工程
を含んでなる方法。 - 被験体中の腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1Rスコア化をin vitroまたはex vivoで判定する方法であって、
(a)該被験体からの生物学的試料を、請求項1~3のいずれか一項に記載のIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる工程、
(b)該生物学的試料中で、該IGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントのIGF-1Rへの結合レベルを、蛍光活性化細胞選別(FACS)または免疫組織化学(IHC)によって定量化する工程、および
(c)工程(b)で得た定量化されたレベルを、陽性細胞の染色の強度および割合の2つのパラメーターに基づく適切な基準と比較することにより腫瘍細胞または腫瘍をスコア化する工程
を含んでなる方法。 - 癌性疾患が、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療に感受性があるか否か判定する方法であって、
(a)請求項11に記載の方法により、被験体中の腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態をin vitroまたはex vivoで判定する工程であって、
腫瘍細胞または腫瘍がIGF-1Rを発現してる場合、腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態がIGF-1R(+)であり、
腫瘍細胞または腫瘍がIGF-1Rを発現してない場合、腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態がIGF-1R(-)である、工程、
および
(b)腫瘍細胞または腫瘍のIGF-1R状態が、IGF-1R(+)である場合、発癌性疾患は、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療に感受性があると判定する工程
を含んでなる方法。 - IGF-1Rに関連した発癌性疾患を、該疾患に罹患している被験体において緩和するために設計された治療計画の有効性をin vitroまたはex vivoで判定する方法であって、
(a)第一生物学的試料において、請求項10に記載の方法にしたがって第一IGF-1R発現レベルを判定する工程であって、該第一生物学的試料が該治療の第一時点に対応するものである工程、
(b)第二生物学的試料において、請求項10に記載の方法にしたがって第二IGF-1R発現レベルを判定する工程であって、該第二生物学的試料が該治療の後の、第二時点に対応するものである工程、
(c)工程(a)で得られた該第一発現レベルの、工程(b)で得られた該第二発現レベルに対する比を計算する工程、および
(d)工程(c)の比が1を超える場合に、該治療計画の有効性が高いと判定する工程、または工程(c)の比が1以下の場合に、該治療計画の有効性が低いと判定する工程
を含んでなる方法。 - 治療量のIGF-1R経路を標的とする抗体薬物の投与から利益があるか否かが予想される癌患者を選択する方法であって、
(a)請求項10に記載の方法により、IGF-1R発現レベルを判定する工程、
(b)前の工程(a)での発現レベルを、参照発現レベルと比較する工程、および
(c)(a)で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が1より大きい場合、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療から利益があると予測される患者を選択する工程、または
(d)(a)で得られた発現レベルの参照発現レベルに対する比が1以下である場合、IGF-1R経路を標的とする抗体薬物での治療から利益があると予測されない患者を選択する工程
を含んでなる方法。 - 患者中のIGF-1Rを発現する腫瘍細胞を検出するためのキットであって、請求項1~3のいずれか一項に記載の少なくともIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる、キット。
- 発癌性疾患を有する患者が、IGF-1R経路を標的とする抗体薬剤での治療から利益を受ける見込みがあるか否か判定するためのキットであって、請求項1~3のいずれか一項に記載の少なくともIGF-1R抗体またはその抗原結合フラグメントを含んでなる、キット。
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