JP7084313B2 - アマニチンコンジュゲート - Google Patents
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Description
従って、安定性が改善されたアマトキシン変種が、依然非常に必要とされている。この問題点を解くこと、すなわち基本的アマトキシン構造を形成する8個のアミノ酸残基の骨格への特定の修飾を同定することは、先行技術により提供も示唆もされていない。
本発明は、(i)6’-デオキシ位置を持つアミノ酸4;及び、(ii)S-デオキシ位置を持つアミノ酸8を含む、アマトキシンの変種型は、ストレス条件下で増大した安定性及び改善された治療係数を示すという予想外の知見を基にしている。
本発明を以下に詳細に説明する前に、本発明は、本明細書に説明された特定の方法、プロトコール及び試薬に限定されず、これらは変更し得ることは理解されるべきである。同じく、本明細書に使用される専門用語は、単に特定の実施態様を説明することを目的とし、本発明の範囲を限定することを意図するものではなく、本発明の範囲は添付された請求項によってのみ限定されることも理解されるべきである。別に定義しない限りは、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、当業者により通常理解されるものと同じ意味を有する。
R2は、Sであり;
R3は、-NHR5、-NH-OR5、及び-OR5から選択され;
R4は、Hであり;並びに
ここでR5の1つは、-Ln-Xであり、ここでLは、リンカー、特に切断可能なリンカーであり、nは、0及び1から選択され、並びにXは、標的結合部分であり、且つここで残余のR5は、Hである)。
L2は、L*を標的結合部分へ結合するリンカーの一部であり、
特に、L1は、-(CH2)m-部分を介して(mは、1~8から、特に1~5から選択された整数である)、又は-(CH2CH2O)n-部分(nは、1~3から、特に1~2から選択された整数である)を介して、L*へ結合される。
(i)R3=-NHR5の式Iのコンジュゲートの場合、アマトキシンアミノ酸1のγC-原子にアミド基の窒素原子(アミドリンケージ);
(ii)R3=-OR5の式Iのコンジュゲートの場合、アマトキシンアミノ酸1のγC-原子に酸性基の酸素原子(エステルリンケージ);
(iii)R3=-NHOR5の式Iのコンジュゲートの場合、アマトキシンアミノ酸1のγC-原子にヒドロキサム酸基の酸素原子;
(iv)特にエステルリンケージ、エーテルリンケージ又はウレタンリンケージを介して、アマトキシンアミノ酸3のδC-原子にヒドロキシル基の酸素原子;又は
(v)アミノ酸4の環窒素。
ジデオキシキサマトキシン(dideoxyxamatoxin)-L-X*-S-Tbm
ここで、ジデオキシキサマトキシンは、本発明のアマトキシンであり、Lは、リンカーであり、X*は、チオール基のチオール反応基へのカップリングから生じる部分であり、Sは、該チオール基の、特にシステインアミノ酸残基のチオール基の硫黄原子であり、並びにTbmは、標的結合部分、特に該システインアミノ酸残基を含む、抗体又は機能性抗体断片である。特定の実施態様において、該システインアミノ酸残基は、(i)CL、CH1、CH2、及びCH3から選択された抗体ドメインに位置し;(ii)該抗体ドメインの配列に最も近い相同性を示す生殖系列配列が、システインとは異なるアミノ酸残基を含む位置に配置され;並びに、(iii)溶媒に曝される位置に位置する。
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)2-S-S-(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)3-S-S-(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)2-S-S-(CH2)3-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)3-S-S-(CH2)3-X-S- (Tbm 側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)4-S-S-(CH2)4-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)2-CMe2-S-S-(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)2-S-S-CMe2-(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -(CH2)3-S-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Cit-Val-CO(CH2)5-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Ala-Val-CO(CH2)5-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Ala-Val-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Ala-Phe-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Lys-Phe-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Cit-Phe-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Val-Val-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Ile-Val-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-His-Val-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Met-Val-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
(ジデオキシアマトキシン側) -CH2-C6H4-NH-Asn-Lys-CO(CH2)2-X-S- (Tbm側);
そしてここで、ジペプチド配列の側方に位置する-NH-及び-CO-は、各々ジペプチドのカルボキシ末端及びアミノ末端とのアミド結合を形成する、リンカーのアミノ部分及びカルボニル部分を表す。
R2は、Sであり;
R3は、-NHR5、-NH-OR5、及び-OR5から選択され;
R4は、Hであり;並びに
ここでR5の1つは、-L-Yであり、ここでLは、リンカーであり、Yは、該構築体を標的結合部分へ連結する反応基である)。
アミノ酸1でのカルボキサミド基の代わりに-COOH基を含む代替ジデオキシ前駆体分子は、合成され(HDP 30.1895)且つ脱保護され、HDP 30.2105を生じる。
収量:11.5g、100%。
HDP 30.0400(0.5g、0.31mmol)を、N,N-ジメチルバルビツール酸(483mg、3.1mmol)及びPd(PPh3)4(69mg、0.06mmol)により処理した。樹脂を、一晩、RTで振盪させた。その後樹脂を、ジクロロエタン、N-メチル-2-ピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン及びtert-ブチルメチルエーテルにより十分に洗浄し、減圧下で乾燥させた。
全ての反応物及び試薬を、1%Triton-X100を含有するジクロロメタン/N-メチル-2-ピロリドン(溶媒A)中に溶解した。
HDP 30.0477(257mg、0.38mmol)を、3.0mlの溶媒A中に溶解し、0.2N PyBOP溶液(333mg、0.63mmol、2.0当量)の3.0ml、0.2N HOBt溶液(130mg、0.63mmol、2.0当量)の3.0ml、及びDIEA(4.0当量)の439μlで処理した。この反応物を、マイクロウェーブ放射線照射(20W、CEMマイクロウェーブ反応器)により、50℃で8分間加熱し、カップリング後、N-メチル-2-ピロリドンにより洗浄した。
脱保護は、N-メチル-2-ピロリドン中20%ピペリジン6.0mlの添加により、50℃で8分間行った。樹脂を、N-メチル-2-ピロリドンにより洗浄した。(注記:最終アミノ酸のカップリング後には脱保護しない)。
0.63mmol、498mg Fmoc Asp(OAll)OH
0.63mmol、738mg Fmoc Cys(Tri)OH
0.63mmol、375mg Fmoc GlyOH
0.63mmol、445mg Fmoc IleOH
0.63mmol、375mg Fmoc GlyOH
0.38mmol、mg N-Boc-HPIOH (HDP 30.0079)。
前記樹脂は、5%トリイソプロピルシランを含有するトリフルオロ酢酸10mlと共に、30分間振盪させ、最後に、50mlフラスコへ溶出した。樹脂を、メタノールにより2回洗浄した(各10ml)。一緒にした溶出液を、真空下で濃縮させ、メタノール2~4ml中に再懸濁した。ペプチド沈殿のために、メタノール性溶液を、50mlの冷ジエチルエーテルへ、2回滴加した。遠心分離後、沈殿物を、ジエチルエーテルにより洗浄し(2回)、減圧下で乾燥させた。白色沈殿物を、およそ4~5mlのメタノール中に溶解し(0.5ml/100mg)、分取逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。およそ100mgの粗沈殿物を、試行に従い精製した。画分を、質量分析により分析し、一緒にし、減圧下でメタノール除去した。水相を凍結乾燥させた。
収量:24.4mg、23.7μmol
質量分析:[M+H]+、1030.5。
先の凍結乾燥させた中間体を、ジメチルアミドホルムアミド25mlに溶解し、ジフェニルホスホリルアジド(63μl、1185μmol、5当量)及びジイソプロピルエチルアミン(201μl、1185μmol、5当量)により処理した。この反応物を、一晩撹拌した(20時間)。変換は、逆相クロマトグラフィーによりモニタリングし、最後に水100μlによりクエンチした。混合物を、減圧下で濃縮し、メタノール1~2ml中に再溶解した。生成物の沈殿を、ジエチルエーテル20mlの滴加により行った。沈殿物を、ジエチルエーテルにより2回洗浄し、減圧下で乾燥させた。次工程を、さらに精製することなく行った。
質量分析:[M+Na]+、1034.6。
この粗環化生成物へ、ジクロロメタン2.5ml、ジエチルバルビツール酸(22.3mg、118.5μmol)及びPd(PPh3)4(27mg、23.7μmol)を添加した。反応物を、RTで一晩撹拌した。反応は、RP-HPLCによりモニタリングすることができる。完全に変換した後、混合物を、冷却したジエチルエーテル20mlへ滴加し、沈殿物をジエチルエーテルにより2回洗浄した。減圧で乾燥させた後、沈殿物を、メタノール(1.0ml)中に溶解し、分取逆相クロマトグラフィーにより精製した。
収量:15.0mg
質量分析:[M+H]+、972,3;[M+Na]+、994.5。
収量:12.1mg
質量分析:[M+H]+、888.0;[M+Na]+、910.2。
MS (ESI+) [M+Na]+ 実測値:410.94;理論値:411.19 (C23H27N2O5)
[M+Na]+ 実測値:433.14;理論値:433.17 (C23H27N2O5)
[2M+H]+ 実測値:842.70;理論値:843.36 (C46H52N4NaO10)。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 170.84, 170.76, 156.04, 155.63, 143.77, 143.69, 140.60, 137.41, 134.99, 127.50, 127.26, 126.93, 125.22, 119.95, 118.97, 77.60, 65.62, 59.95, 48.86, 46.62, 42.93, 30.28, 28.16, 19.06, 18.10, 18.03。
MS (ESI+) [MH]+ 実測値:393.26;理論値:393.25 (C20H33N4O4)
[M+Na]+ 実測値: 415.35;理論値:415.23 (C20H32N4NaO4)
[2M+H]+ 実測値:785.37;理論値:785.49 (C40H65N8O8)。
MS (ESI+) [M+Na]+ 実測値:566.24;理論値:566.26 (C27H37N5NaO7)。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 170.80, 170.63, 170.60, 169.72, 155.65, 137.45, 134.94, 134.44, 127.26, 118.95, 77.62, 57.71, 48.92, 42.95, 33.96, 33.64, 30.17, 28.17, 19.02, 18.06, 17.82。
MS (ESI+) [M+Na]+ 実測値:415.35;理論値:466.21 (C22H29N5NaO5)
[2M+H]+ 実測値:887.13;理論値:887.44 (C44H59N10O10)。
13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) δ 171.24, 170.78, 170.72, 169.85, 158.12 (q, J = 33.2 Hz, TFA), 158.25, 157.99, 157.73, 139.19, 134.53, 129.45, 128.52, 119.02, 116.57 (q, J = 296.7 Hz, TFA), 57.78, 49.08, 41.90, 34.00, 33.68, 30.21, 19.07, 18.16, 17.76。
収量:12.2mg、56%、
質量分析:1313.2 [M+H]+、1335.5 [M+Na]+。
MS(ESI+) 実測値:561.14 [M+Na]+;理論値:561.24 (C28H34N4NaO7)
MS(ESI+) 実測値:1099.70 [2M+Na]+;理論値:1099.48(C56H68N8NaO14)。
MS (ESI+) 実測値:431.50 [M+Na]+;理論値:431.24 (C20H32N4NaO5)。
MS (ESI+) 実測値:1278.45 [MH]+;理論値:1277.58 (C59H83N13O17S)
MS (ESI+) 実測値:1300.84 [M+Na]+;理論値:1300.58 (C59H83N13NaO17S)。
MS (ESI+) 実測値:1351.50 [M+Na]+;理論値:1351.55 (C61H80N14NaO18S)。
MS(ESI+) [MH]+ 実測値:1010.3;理論値:1010.4 (C45H60N11O14S)
[M+Na]+ 実測値: 1032.5;理論値:1032.39 (C45H59N11NaO14S)。
還元可能なリンカーと共にチオール反応基を含むジデオキシ前駆体分子は、下記のように実施例2の生成物から合成した:
工程1:
MS (ESI+) [M+Na]+ 実測値:1225.30;理論値:1225.48 (C61H74N10NaO12S2)。
MS (ESI+) 1146.97 [M+H]+ 1169.17 [M+Na]+。
HDP 30.2115 の10mgのchiBCE19-D265Cへのコンジュゲート
PBS緩衝液中のThiomab chiBCE19-D265Cの10mgを、HDP 30.2115へのコンジュゲートに使用した。
抗体溶液を1mM EDTAに調節した:
2mlの抗体溶液(10.0mg)+20μlの100 mM EDTA、pH8.0:
抗体の量:10mg=6.8×10-8mol。
-2mlの抗体溶液(6.8×10-8mol)+54.5μlの50mM TCEP溶液(2.72×10-6mol)
-振盪機上で、37℃で3時間インキュベーション
-Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette 20’000 MWCOにおける、1×PBS、1mM EDTA、pH7.4の2.0L中、4℃で2回の連続する透析、初回透析約4時間、2回目透析一晩
-Amicon Ultra Centrifugal Filters 50’000 MWCOを使用する、約4.0mlへの濃縮。
-約2mlの抗体溶液(6.8×10-8mol)+27.2μlの新鮮な50mM dhAA溶液(1.36×10-6mol)
-振盪機上で、RTで3時間インキュベーション
70μl DMSO中の0.7mgのHDP 30.2115の可溶化=10μg/μl
-約2ml抗体溶液(=9.5mg;6.46×10-8mol)+50.9μlのHDP 30.2115(=509μg;3.88×10-7mol)。
-RTで1時間のインキュベーション
-16μlの100mM N-アセチル-L-システイン(1.62×10-6mol)の添加によるクエンチ。
-RTで15分間のインキュベーション(又は4℃で一晩)。
-各反応混合物の、1×PBS、pH7.4で平衡としたPD-10カラムによる精製。タンパク質-含有画分の、パラフィルム上のBradford試薬による同定、及びタンパク質-含有画分のとりまとめ。
-各抗体溶液の、2.0LのPBS、pH7.4中、及びSlide-A-Lyzer Dialysis Cassettes 20’000 MWCOにおける、4℃で一晩の透析。
タンパク質濃度を5.0mg/ml(3.4×10-5M)に調節し、濾過により滅菌状態とした。4℃で貯蔵。
HDP 30.2179の10mg chiBCE19-D265Cへのコンジュゲート
PBS緩衝液中のThiomab chiBCE19-D265Cの10mgを、HDP 30.2179へのコンジュゲートに使用した。
抗体溶液を1mM EDTAに調節した:
2mlの抗体溶液(10.0mg)+20μlの100 mM EDTA、pH8.0:
抗体の量:10mg=6.8×10-8mol。
-2mlの抗体溶液(6.8×10-8mol)+54.5μlの50mM TCEP溶液(2.72×10-6mol)
-振盪機上で、37℃で3時間インキュベーション
-Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette 20’000 MWCOにおける、1×PBS、1mM EDTA、pH7.4の2.0L中、4℃で、2回の連続する透析、初回透析約4時間、2回目透析一晩
-Amicon Ultra Centrifugal Filters 50’000 MWCOを使用する、約4.0mlへの濃縮。
-約2mlの抗体溶液(6.8×10-8mol)+27.2μlの新鮮な50mM dhAA溶液(1.36×10-6mol)
-振盪機上で、RTで3時間インキュベーション。
70μl DMSO中の0.7mgのHDP 30.2179の可溶化=10μg/μl
-約2ml抗体溶液(=9.5mg;6.46×10-8mol)+51.5μlのHDP 30.2179 (=515μg;3.88×10-7 mol)。
-RTで1時間のインキュベーション
-16μlの100mM N-アセチル-L-システイン(1.62×10-6mol)の添加によるクエンチ。
-RTで15分間のインキュベーション(又は4℃で一晩)。
-各反応混合物の、1×PBS、pH7.4で平衡としたPD-10カラムによる精製。タンパク質-含有画分の、パラフィルム上のBradford試薬による同定、及びタンパク質-含有画分のとりまとめ。
-各抗体溶液の、2.0LのPBS、pH7.4中、及びSlide-A-Lyzer Dialysis Cassettes 20’000 MWCOにおける、4℃で一晩の透析。
タンパク質濃度を5.0mg/ml(3.4×10-5M)に調節し、濾過により滅菌状態とした。4℃で貯蔵。
PBS中5.0mg/mlのシステイン操作した抗体の30mgを、HDP 30.2115へのコンジュゲートに使用した。
-抗体溶液を1mM EDTAに調節した:
6mlの抗体溶液(30mg)+60μlの100 mM EDTA、pH8.0:
抗体の量:2.05×10-7mol。
-6mlの抗体溶液(2.05×10-7mol)+164μlの50mM TCEP溶液(8.21×10-6mol)
-37℃で3時間インキュベーション
-Slide-A-Lyzer Dialysis Cassette 20’000 MWCOにおける、1×PBS、1mM EDTA、pH7.4の2.0L中、4℃で、2回の連続する透析による、TCEPからの各抗体の精製。初回透析約4時間、2回目透析一晩。
-約6mlの抗体溶液(2.05×10-7mol)+82μlの新鮮な50mM dhAA溶液(4.1×10-6mol)
-RTで3時間インキュベーション。
200μl DMSO中の2.0mg HDP 30.2115の可溶化=10μg/μl
-約6mlの抗体溶液(=約29mg;1.98×10-7 mol)+156μlのHDP 30.2115(=1563μg;1.19×10-6mol)。
-RTで1時間のインキュベーション
-49.6μlの100mM N-アセチル-L-システイン(4.96×10-6mol)の添加によるクエンチ。
-RTで15分間のインキュベーション(又は4℃で一晩)。
-最高速度で約3分間遠心分離し、上清を採取し、分取FPLCのために正確に容積を測定した。
-各反応混合物の、1×PBS、pH7.4で平衡とした、HiLoad 16/600-Superdex 200pg及びXK-16カラムを使用する、分取FPLC(AKTA)による精製(1.0ml/分);UV吸収280nmによる画分の収集。
-抗体溶液の、1×3.0LのPBS、pH7.4中、及びSlide-A-Lyzer Dialysis Cassettes 20’000 MWCOにおける、4℃で一晩の透析。
タンパク質濃度を5.0mg/ml(=3.42×10-5M)に調節し、濾過により滅菌状態とした。4℃で貯蔵。
Claims (6)
- 以下の構造I:
R2は、Sであり;
R3は、-NHR5、-NH-OR5、及び-OR5から選択され;
R4は、Hであり;そして
ここでR5の1つは、-Ln-Xであり、ここでLは、酵素により切断可能なリンカーであるか、及び/又は以下の:
で表される構造を含むリンカーであり;
nは、0及び1から選択され、並びにXは、標的結合部分であり、且つここで残余のR5は、Hである)
を有し、前記標的結合部分が、以下の構築体HDP30.2115及びHDP30.2179:
- 前記標的結合部分が、抗体又はその抗原結合性フラグメントである、請求項1に記載のコンジュゲート。
- 請求項1又は2に記載のコンジュゲートを含む、患者における癌の治療用の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のコンジュゲートを含む、患者における癌の治療用の医薬組成物であって、前記癌が、乳癌、膵臓癌、胆管癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌、卵巣癌、前立腺癌、胃癌、腎臓癌、悪性黒色腫、白血病、及び悪性リンパ腫からなる群から選択される、前記医薬組成物。
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LIANG ZHAO et al.,SYNTHESIS OF A CYTOTOXIC AMANITIN FOR BIORTHOGONAL CONJUGATION,CHEMBIOCHEM,ドイツ,2015年06月03日,Vol.16,pp.1420-1425,http://dx.doi.org/10.1002/cbic.201500226 |
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