JP7071040B2 - 磁性混合器および方法 - Google Patents

Description

（関連出願への相互参照）
本出願は、２０１６年７月２８日に出願された米国仮特許出願第６２／３６７，７１２号に対して優先権、およびその利益を主張する。上記文献の全ての内容は、本明細書において参照することによって援用される。

（発明の分野）
本発明は、概して、流動液体内の分子衝突を増強させるためのｓｕｐｒａ－Ｂｒｏｗｎｉａｎ反応チャンバシステムに関し、より具体的には、標的と、微粒子鎖に付着される１つ以上の化学的薬品（触媒、抗体、試薬、官能化磁性ナノ粒子、リガンド等）との間の衝突頻度を増加させるために、流体を含有する標的に対して作動される、自己集合性官能化磁性微粒子鎖を使用することに関する。

（発明の背景）
磁性ナノ粒子およびミクロンサイズの複合粒子は、流体からの標的部分の磁気分離の目的のために有用である物性を有する。それらの表面は、それらを標的特異性結合表面としての使用のために好適にするように官能化されてもよい。この物性の結果として、磁性ナノ粒子およびミクロンサイズのマイクロビーズは、標的成分の磁気分離の目的のために、実験室のベンチトップシステム内で使用されている。そのようなベンチトップシステムでは、官能化磁性マイクロビーズが、標的部分と、他の種との両方を含有する、小体積の流体と、容器内で混合される。混合物は、次いで、容器の体積全体にわたって不均一な磁場を産出する、永久磁石に暴露される。これは、磁性ナノ粒子またはマイクロビーズを、流体容器内の所定の場所で作動かつ集中させる。浮遊物内の非作動材料は、分離除去され、化学または他の薬品が、混合物に添加され、標的部分と磁性エンティティとの間の結合を切断し、それによって、標的成分が分離除去され、次いで、さらに精製されることを可能にしてもよい。

そのような磁気分離方法は、磁気分離を所与の流体の大きい体積に適用することを所望する場合、好適ではない。さらに、容器が磁石近傍に設置されるとき、Ｂｒｏｗｎｉａｎ運動介在分離プロセスに対して要求される時間が、長すぎ、それによって、流体内の成分を損傷させ得る。

必要とされていることは、官能化磁性粒子と標的部分との間の結合時間を加速させる方法である。

本発明は、これらの要件を扱う。

（発明の要約）
ある側面では、本発明は、流動流体中の磁性粒子と標的部分との間の高い衝突頻度を作成する、分子磁性標識システムに関する。磁性粒子を含有する流体は、磁性粒子が調整可能な長さの回転鎖を形成するように、制御されたレートで回転する、制御された大きさの磁場を通して流動される。これらの鎖は、磁性粒子とそれらの標的部分との間の衝突頻度を増加させ、したがって、全体的な結合時間を減少させる役割を果たす。

１つの実施形態では、本システムは、入力ポートから出力ポートに流動する、複数の磁性粒子を含む流体を備える。別の実施形態では、流体は、複数の磁性ナノ粒子をさらに備える。さらに別の実施形態では、磁性粒子は、リガンドを備える。なおもさらに別の実施形態では、磁性粒子および磁性ナノ粒子のうちの少なくとも１つは、リガンドを備える。別の実施形態では、分子混合システムは、電動式ターンテーブルと、電動式ターンテーブルの回転速度を制御するための速度コントローラと、第１のハルバッハアレイ内に配列される複数の磁石であって、第１のハルバッハアレイは、電動式ターンテーブル上に位置し、かつ電動式ターンテーブルの軸と同心である、複数の磁石と、入力ポートおよび出力ポートを有し、かつ管腔を画定する外壁を有するサンプル導管であって、サンプル導管は、第１のハルバッハアレイの中に位置付けられる、導管とを含む。さらに別の実施形態では、動作時、第１のハルバッハアレイは、サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転する。

１つの実施形態では、サンプル導管は、サンプル容器を備える。別の実施形態では、サンプル容器は、外壁と同心である内壁を備え、内壁と外壁との間の管腔を画定し、管腔は、入力および出力ポートと流体連通している。さらに別の実施形態では、システムは、サンプル容器の内壁内に磁石の第２のハルバッハアレイを備える。なおもさらに別の実施形態では、第１のハルバッハアレイは、Ｋ＝２を有する。別の実施形態では、第２のハルバッハアレイは、Ｋ＝１を有する。さらに別の実施形態では、サンプル容器は、入力ポートに円錐体の最も大きい部分を、かつ出力ポートに円錐体の最も狭い部分を伴う、切頂円錐体の形状を有する。さらに別の実施形態では、ハルバッハアレイは、相互に隣接して軸方向に重ねられる複数のハルバッハアレイを備える。なおもさらに別の実施形態では、複数の積み重ねられたハルバッハアレイは、空間によって分離される。なおもさらに別の実施形態では、複数のハルバッハアレイは、種々の高さを有し、入力ポートから出力ポートに、最も高い高さから最も低い高さに積み重ねられ、それを通して、流体が、いずれか一方の方向に同軸に流動し得る。別の実施形態では、分子混合システムは、入力ポートおよび出力ポートを有し、かつ管腔を画定する外壁を有する、サンプル導管と、電動式担体と、電動式担体の回転速度を制御するための速度コントローラと、電動式担体に取り付けられ、かつサンプル導管の両側に位置付けられる、電磁石の対とを含み、動作時、電磁石の対は、サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転する。

別の側面では、本発明は、分子レベルで混合する方法に関する。１つの実施形態では、本方法は、入力ポートと、出力ポートとを有するサンプル導管を提供することと、複数の磁性粒子を備える流体を、サンプル導管を通して、入力ポートから出力ポートに通過させることと、サンプル導管を通して磁場を印加することと、角速度を用いて、サンプル導管の縦軸に同軸である軸を中心として、磁場を回転させることとを含む。別の実施形態では、本方法は、磁性粒子の鎖を形成するように、磁場の強度および磁場の回転の角速度を調整するステップをさらに含む。

さらに別の側面では、本発明は、選択可能な数の磁性粒子の磁気鎖を形成する方法に関する。１つの実施形態では、本方法は、磁性粒子が選択可能なサイズの回転鎖を形成するように、制御されたレートで回転する、制御された大きさの磁場を通して磁性粒子を含有する流体を通過させることを含む。
本明細書は、例えば、以下の項目も提供する。
（項目１）
分子混合システムであって、
電動式ターンテーブルと、
前記電動式ターンテーブルの回転速度を制御するための速度コントローラと、
第１のハルバッハアレイ内に配列された複数の磁石であって、前記第１のハルバッハアレイは、前記電動式ターンテーブル上に位置し、かつ前記電動式ターンテーブルの軸と同心である、複数の磁石と、
入力ポートと、出力ポートとを有し、かつ管腔を画定する外壁を有するサンプル導管であって、前記サンプル導管は、前記第１のハルバッハアレイの中かつその軸と同心に位置付けられている、導管と
を備え、
動作時、前記第１のハルバッハアレイは、前記サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転する、分子混合システム。
（項目２）
前記サンプル導管の入力ポートから出力ポートに流動する複数の磁性粒子を備える流体をさらに備える、項目１に記載の分子混合システム。
（項目３）
前記流体は、複数の磁性ナノ粒子をさらに備える、項目２に記載の分子混合システム。
（項目４）
前記磁性粒子は、リガンドを備える、項目２に記載の分子混合システム。
（項目５）
前記磁性粒子および前記磁性ナノ粒子のうちの少なくとも１つは、１つ以上のリガンドを備える、項目３に記載の分子混合システム。
（項目６）
前記サンプル導管は、サンプル容器を備える、項目１に記載の分子混合システム。
（項目７）
前記サンプル容器は、前記外壁と同心である内壁を備え、前記内壁と外壁との間の管腔を画定し、前記管腔は、前記入力および出力ポートと流体連通している、項目６に記載の分子混合システム。
（項目８）
前記システムは、前記サンプル容器の前記内壁内に磁石の第２のハルバッハアレイを備える、項目７に記載の分子混合システム。
（項目９）
前記第１のハルバッハアレイは、Ｋ＝２を有する、項目１に記載の分子混合システム。
（項目１０）
前記第２のハルバッハアレイは、Ｋ＝１を有する、項目８に記載の分子混合システム。
（項目１１）
前記サンプル容器は、前記入力ポートに円錐体の最も大きい部分を、かつ前記出力ポートに前記円錐体の最も狭い部分を伴う、切頂円錐体の形状を有する、項目６に記載の分子混合システム。
（項目１２）
前記ハルバッハアレイは、相互に隣接して軸方向に重ねられ、かつ空間によって分離されている、複数のハルバッハアレイを備える、項目１に記載の分子混合システム。
（項目１３）
前記複数のハルバッハアレイは、種々の高さを有し、入力ポートから出力ポートに、最も高い高さから最も低い高さに積み重ねられている、項目１２に記載の分子混合システム。
（項目１４）
分子混合システムであって、
入力ポートと、出力ポートとを有し、かつ管腔を画定する外壁を有する、サンプル導管と、
電動式担体と、
前記電動式担体の回転速度を制御するための速度コントローラと、
前記電動式担体に取り付けられ、かつ前記サンプル導管の両側に位置付けられている、電磁石の対と
を備え、
動作時、前記電磁石の対は、前記サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転する、分子混合システム。
（項目１５）
分子レベルで混合する方法であって、
入力ポートと、出力ポートとを有するサンプル導管を提供することと、
複数の磁性粒子を備える流体を、前記サンプル導管を通して、入力ポートから出力ポートに通過させることと、
前記サンプル導管を通して磁場を印加することと、
角速度を用いて、前記サンプル導管の縦軸に同軸である軸を中心として、前記磁場を回転させることと
を含む、方法。
（項目１６）
磁性粒子の鎖を形成するように、前記磁場の強度および前記磁場の回転の角速度を調整するステップをさらに含む、項目１５に記載の方法。
（項目１７）
選択可能な数の磁性粒子の磁気鎖を形成する方法であって、
制御されたレートで回転する、制御された大きさの磁場を提供するステップと、
前記磁性粒子が望ましいサイズの回転鎖を形成するように、前記磁場を通して、前記磁性粒子を含有する流体を通過させるステップと
を含む、方法。

本発明の構造および機能は、添付の図と併せて本明細書の説明から最も深く理解され得る。図は、必ずしも正確な縮尺率ではなく、代わりに、概して、例証的な原理に主眼が置かれている。図は、全ての側面において例証的であると見なされ、その範囲が請求項によってのみ定義される、本発明を限定するものではないことが意図される。

図１は、本発明のシステムの実施形態の簡略図である。 図２は、磁場の影響下にある磁性粒子鎖および磁性ナノ粒子の図面である。 図３（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）は、それぞれ、サンプルチャンバの実施形態の上面、横断面、および底面である。 図４（Ａ）は、内部構造を示すために末端部が除去された、チャンバの別の実施形態の斜視図である。 図４（Ｂ）は、チャンバを通した流路を示す、図４Ａのチャンバの実施形態の横断面図である。 図５は、導管が、磁性アレイ内の切頂円錐体である、管状導管の斜視図である。 図６（Ａ）は、末端場集中器を伴うハルバッハ磁性アレイの実施形態の上面斜視図である。図６（Ｂ）は、図６（Ａ）のハルバッハ磁性アレイの実施形態の側面斜視図である。図６（Ｃ）は、円周方向の支持部を伴うハルバッハ磁性アレイの実施形態の上面斜視図である。 図７（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）は、永久磁石のそれぞれの中に種々の配向の磁性双極子を伴う、ハルバッハ磁性アレイ内の磁場の図面である。 図８は、チャンバまたは導管１８の縦軸に垂直である、導管またはチャンバ１８の区分を横断する、Ｋ＝２磁場のグラフィック表現である。 図９は、チャンバまたは導管１８の端部におけるチャンバまたは導管１８の縦軸に沿った、Ｋ＝２磁場のグラフィック表現である。 図１０（Ａ）は、永久磁石の内部および外部シリンダを有する、ハルバッハアレイの別の実施形態の斜視図である。 図１０（Ｂ）は、図１０（Ａ）のハルバッハアレイ内の磁場の図面である。 図１１は、チャンバまたは導管を中心として、かつターンテーブル上に積み重ねられるいくつかのサブアレイを有する、ハルバッハアレイの別の実施形態の斜視図である。 図１２は、電磁石を利用するシステムの別の実施形態である。 図１３（Ａ）および（Ｂ）は、２７個の粒子によって被覆される面積（Ａ）、および３つの鎖内に配列される２７個の粒子によって被覆される面積（Ｂ）を示す図である。

（好ましい実施形態の説明）
簡潔な大要として、かつ図１を参照すると、本発明に従って構成されるシステムのある実施形態は、サンプルチャンバまたは導管１８がそれを通して位置付けられる磁性アレイ１４を含む、標識チャンバ１０を含む。磁性アレイが、コントローラ２１によって制御されるターンテーブル２０上に位置する。ターンテーブルは、標準的なモータまたはステッパモータによって回転されてもよい。着目サンプル２２が、付加的な処理のために、好適なポンプ２６（明確化のためにシリンジポンプが示されるが、任意のポンプが、使用されてもよい）によって、サンプルチャンバまたは導管１８の入力ポート３０を通してサンプルチャンバまたは導管１８の出力ポート３４にポンプされる。磁気分離粒子４２の溶液を伴う第２のポンプ３８はまた、Ｔコネクタ４６を通してサンプル導管またはチャンバ１８の入力ポート３０に接続され、磁気分離粒子４２をサンプル２２と混合する。

いったんサンプル２２および磁気分離粒子４２が、サンプル導管またはチャンバ１８内で磁気的に混合されると、混合物はさらに、サンプルにとって適切であるように扱われてもよい。示される実施形態では、混合物は、血液サンプル２２の他の成分５８から標的細胞６２を分離する、高勾配磁気分離（ＨＧＭＳ）デバイス５０に通過される。

動作時、磁気分離粒子４２は、２つの形態であってもよい。第１の形態では、磁性粒子は、ナノ粒子と見なされるほど十分に小さくはない。各粒子は、１つの実施形態では、酸化鉄であり、強磁性であり、そのため、磁場がない状態では磁性ではない。これは、磁場が存在しないとき、粒子の磁性ドメインが、無作為に配向されるためである。したがって、粒子は、溶液内で個々の粒子として存在する。１つの実施形態では、各個々の磁性粒子は、サンプル内の着目成分に一意であるリガンドに結合する。サンプル内の成分が、磁性粒子のリガンドによって捕捉されるとき、着目成分は、リガンドによって磁性粒子に結合される。

磁場に暴露されると、磁性粒子の磁性ドメインは、無作為に磁化され整合されることを止め、磁性粒子は、磁性双極子を発現させる。磁性粒子は、次いで、他の磁性粒子に粘着し、磁性粒子鎖を形成する。粒子の鎖は、非常に安定性であり、鎖に印加されるいかなる外部力もが鎖をまとめる双極子の磁力を圧倒しない限り、溶液内の鎖のままであるであろう。

磁性アレイ１４は、ターンテーブル２１と連転し、それによって、サンプル導管またはチャンバ１８を横断する磁場を以下に議論されるように回転させるように構成される。略均一な磁場が回転するにつれて、磁性粒子鎖は、磁場の回転に応答し、また、磁場と整合するように回転し始める。鎖が回転するにつれて、鎖は、２つの力：磁場によってもたらされる力と、鎖が粘性媒質を通して移動しているために生じるストークス抗力等の抵抗抗力とを被る。ストークス力は、回転する磁性粒子鎖の回転速度が増加するにつれて、増加する。磁場の回転速度が、鎖の回転速度によって判定される値を超えて増加するにつれて、鎖の長さ、溶液の粘性、および溶液を通した鎖の移動によって生成されるストークス力は、鎖をまとめる双極子の磁力を圧倒し、鎖は、さらなる鎖に断片化または分割し始める。

しかしながら、磁場の回転速度が、コントローラ２１によって鎖全体を断片化させるために必要であるものを下回る速度に維持される場合、残存する鎖の一部は、さらなる断片化なく、回転するであろう。鎖が回転するにつれて、鎖を構成する粒子は、体積空間を掃引し、掃引体積内にある任意の着目標的成分が、磁性粒子に結合されたリガンドによって捕捉されるであろう。これは、磁性粒子と着目成分との間の単位時間あたりの衝突数を増加させ、したがって、結合効率および後続の捕捉プロセスを増加させる。

これらの実施形態では、ターンテーブルを回転させるモータは、標準的なＡＣまたはＤＣ電動モータであり得る、もしくはステッパモータであり得る。ＡＣまたはＤＣモータの場合、コントローラ２１は、加減抵抗器を横断する単一の電圧降下を使用して、モータ、故に、ターンテーブルの速度を制御することができる。ステッパモータの場合、パルスコントローラ２１が、使用され、種々の繰り返し率でステッパモータにパルスを送出し、回転速度を制御する。

磁性粒子をコーティングすることは、抗体等の種々のリガンドに対して、比較的に高価である。この費用を回避するために、磁性粒子の第２の実施形態が、使用される。本実施形態では、磁性ナノ粒子が、溶液内の磁性粒子に添加される。リガンドを伴う、より大きな磁性粒子のコーティングではなく、磁性ナノ粒子が、リガンドでコーティングされる。磁性ナノ粒子がより小さい表面積を有するため、より少ないリガンドが、必要とされ、コーティングされる粒子のコストが、より少なくなる。磁性ナノ粒子および磁性粒子が磁場に暴露されると、磁性粒子はまた、鎖を形成し、磁性ナノ粒子は、磁性粒子の鎖の接合部に集合する（図２）。磁性粒子鎖が回転するにつれて、磁性ナノ粒子もまた、鎖と連転し、また、大量のサンプルを掃引し、着目される成分を捕捉する。

さらに詳細に、１つの実施形態では、サンプル導管またはチャンバ１８は、単に、サンプル溶液が通過する管である。別の実施形態では、図３（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）を参照すると、サンプル導管またはチャンバ１８は、図３に示される構造を有し、かつポリエチレンから構成されるチャンバである。この実施形態では、サンプルチャンバは、円筒容器１８の一方の端部において入力ポート３０を有する。出力ポート３４が、円筒サンプルチャンバの他方の端部に存在する。前述の導管実施形態と同様に、サンプルチャンバ１８は、定寸され、磁性アレイ１４の中に嵌合する。

着目成分２２を伴うサンプルおよび磁性粒子４２が、入力ポート内で融合し、チャンバ１８に進入する。いったんチャンバ１８内に入ると、アレイ１４からの磁場が、チャンバの横断面を横断して均一に散乱された、磁性粒子鎖の成形および回転をもたらす。流体が、出力ポート３４を通してチャンバ１８から退出するにつれて、磁性粒子の鎖および結合標的成分が、出力ポート３４に向かって掃引される。円錐体６４が、それぞれ、入力ポートおよび出力ポート３０ならびに３４の軸に沿って設置され、流動をチャンバ１８の壁に向かって偏向させ、円錐体を中心とした流動速度を増加させ、出口におけるシステムの閉塞を防止する。以下に議論されるであろうように、磁性アレイ１４によって生成される場が、チャンバ壁近傍の入力ポート３０の方向に向かって強度が増加し、正の磁性勾配が、流体を用いて磁性粒子鎖を引く磁力を作成する。これは、磁性粒子鎖を出力ポート３４から移動して離し、かつ出力ポート３４を用いてチャンバ１８からの磁性粒子鎖の溶出を遅らせる。これは、鎖が、チャンバ内により長く存在するため、リガンドが標的成分に直面する必要がある時間量を増加させる。

図４（Ａ）および（Ｂ）を参照すると、チャンバ１８の別の実施形態では、チャンバの中心体積が、伸長トロイダル空間７４を形成するように、シリンダ７０に取って代わられる。図４（Ａ）は、チャンバ１８の壁および内部シリンダ７０の壁によるトロイダル体積７４の作成を示すために一方の端部が除去された、チャンバ１８を描写する。図４（Ｂ）は、シリンダ７０を中心とした、入力ポート３０から出力ポート３４への流体流を示す。

ここで、図５を参照すると、導管１８の別の実施形態が、切頂円錐体１８’として磁性アレイ１４内に描写される。この実施形態では、サンプル２２および磁性粒子４２が、導管１８’の入力ポート３０から出力ポート３４に移動するにつれて、導管１８’の直径の減少に起因して、利用可能な堆積が、減少する。

図６（Ａ）および（Ｂ）を参照すると、１つの実施形態では、磁性アレイが、ネオジウム鉄ボロン磁石等の複数の永久磁石を有する単一のハルバッハアレイとして構成される。この実施形態では、シリンダ内に配列される１２個の永久磁石（８０、８０_１、８０_２、…８０_１１、概して、８０）が、存在する。２つの磁性リング８４、８４’が、シリンダの両端部に存在し、本デバイスに沿って磁場の同質性を維持するように、アレイの端部における磁場を増加させる。図６（Ｃ）は、外周方向の非磁性支持部８８を伴い、それらの適切な位置の中に永久磁石８０を維持するハルバッハアレイを描写する。種々の実施形態では、支持部は、限定ではないが、アルミニウム、プラスチック、または木材から作製されてもよい。

図７（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）、および（Ｄ）を参照すると、ハルバッハアレイは、アレイを構成する個々の永久磁石の磁性双極子の配向に応じて、アレイの内側に１つ以上の磁場を産出する。図７（Ａ）を参照すると、この実施形態では、１２個の永久磁石が、それらの双極子がアレイから外向きに配向されるように配列される。これは、アレイ内に生成される磁場をもたらさない。

アレイによって生成される、種々のタイプの場を定量化するために、１つの双極子から始まり、かつアレイの円周を中心として移動するにつれて、双極子の回転発生数を数えることができる。図７（Ｂ）において、１２：００時の位置で開始し、アレイを中心として時計回りに移動すると、６：００時の位置において、双極子が、１２：００時における双極子と同一の方向に配向されることが分かる。アレイを中心として時計回りに継続すると、双極子はまた、１２：００時と同一の位置に回転して戻る。したがって、双極子は、アレイを中心として１回移動するにつれて、双極子の配向に対して２回回転されている。このアレイは、これによって、２の「Ｋ」値を有する。このアレイはまた、アレイ内に、矢印によって示されるような１つの方向に指向される磁場ベクトルを産出する。

前述の実施形態では、双極子は、アレイを中心として移動するにつれて１回のみ回転するため、「１」のＫ値を有する。図７（Ｃ）では、ｋ＝３であり、図７（Ｄ）では、ｋ＝４であり、アレイ内の磁場が、複雑な形態を呈する。本明細書で使用されるようなハルバッハアレイの実施形態のＫ値は、「２」である。

Ｋ＝２のハルバッハアレイ内に設置されるチャンバまたは導管１８は、導管またはチャンバ１８の直径を横断する著しい磁場を被るであろう。図８は、チャンバまたは導管１８の縦軸に垂直に配向される導管またはチャンバ１８の区画を横断する、Ｋ＝２磁場の数学的モデルの結果のグラフィック表現である。示される配向では、磁場軸が、主に、グラフの１つの軸に沿っていることが、明白である。ハルバッハアレイが、次いで、その縦軸を中心として回転される場合、アレイを横断する磁場はまた、回転し、アレイ内のチャンバまたは導管１８内に位置付けられる磁性粒子鎖は、回転磁場を被り、また、回転するであろう。

流体によって引かれる鎖は、入力ポート３０から出力ポート３４へ、導管またはチャンバ１８を通過するにつれて、流体の流動に対して指向される導管またはシリンダ１８の壁近傍の付加的な場に直面し、磁性鎖をチャンバ１８の本体の中に搬送し戻す。図９は、チャンバまたは導管１８の出力ポート端部における、導管またはチャンバ１８の縦軸に沿ったＫ＝２磁場のグラフィック表現である。矢印が示すように、磁性粒子鎖は、チャンバまたは導管１８の壁に向かう力を被り、チャンバまたは導管１８の中に戻る下向きの流動が、後に続くであろう。これは、磁性粒子鎖をチャンバまたは導管１８内により長く留まらせ、着目標的成分と相互作用させるであろう。図３（Ｂ）に示される円錐体６４は、ポリカーボネート等のプラスチックから構成され、各磁性粒子鎖が、粒子鎖をチャンバの中に戻るように指向させる磁場と直面するであろうように、磁性粒子鎖のチャンバ１８の壁に向けた移動を促進する。

ハルバッハアレイは、修正され、種々の形態のチャンバに適応することができる。図１０（Ａ）を参照すると、ハルバッハアレイのこの実施形態は、図４のチャンバに適応するように構成される。内部ハルバッハアレイ９０は、内部シリンダ７０によって形成される内部空間の中に嵌合する。アレイでは、内部および外部ハルバッハアレイによって産出される磁場ベクトル（図１０（Ｂ））が、チャンバのサンプル部分を通して掃引し、磁性鎖の限局の低減空間および標的成分が、他の実施形態におけるように移動磁場を被ることを可能にする。

図１１は、ハルバッハアレイの別の実施形態の斜視図である。この実施形態では、複数のハルバッハサブアレイが、チャンバまたは導管１８を中心として積み重ねられる。この実施形態では、各サブアレイは、各サブアレイ間の空間１０４を伴う異なる高さ（ｈ）である。示される実施形態は、高さ方向に３列のサブアレイであるが、他の積み重ねアレイもまた、考えられる。

図１２を参照すると、本デバイスはまた、導管または容器１８の両側上にソレノイド電磁石１１０、１１０’を設置することによって構成され得、磁石は、逆の極性を有するそれらの極を伴って配向される。このように、磁場Ｆは、容器１８を通して一方の磁石から他方の磁石に通過する。電磁石１１０、１１０’は、ターンテーブル１２上に搭載され、導管または容器１８を中心として回転する。

システム動作を支持する物理学議論が、流体を通して移動する球状粒子上のストークス抗力（Ｆ_ｄ）が、以下の等式によって与えられると見なすことによって、開始する。
Ｆ_ｄ＝－６πηＲν

式中、（η）は、流体粘度であり、（Ｒ）は、粒子の流体力学半径であり、（ν）は、粒子の速度（メートル／秒）である。同様に、流体内で回転する、長さ（ｌ）の粒子の鎖の端部における球状粒子上の抗力が、以下の等式で与えられる。
Ｆ_ｄ＝－６（ωπｌ）

式中、（ω）は、回転鎖の、ヘルツ（Ｈｚ）単位の回転周波数である。そのような磁性粒子の鎖をまとめる双極子間の力が、以下の等式によって与えられる。
Ｆ_ｍ＝－（３μ_０／２π）（Ｍ^２／（２Ｒ）^４）

式中、（μ_０）は、自由空間の透磁率であり、（Ｒ）は、粒子の流体力学半径であり、（Ｍ）は、粒子の磁化である。粒子磁化（Ｍ）は、次いで、以下によって説明される。
Ｍ＝χＨＶ

式中、（χ）は、粒子材料の磁化率であり、（Ｈ）は、磁場（Ａ／ｍ）であり、（Ｖ）は、粒子内の磁性材料の体積である。

以下は、等式の組み合わせである。
Ｆ_ｍ＝－（３μ_０／１６π）（（χＨＶ）^２／Ｒ^４）

抗力が、磁性粒子間の磁力と等しいとき、鎖の最大の長さが生じる。
Ｆ_ｄ＝Ｆ_ｍ

この時点において、力は、鎖の端部における粒子が、鎖を断片化して小さくし始めるようなものである。
６（ωπｌ）＝（３μ_０／１６π）（Ｍ^２／Ｒ^４）

次いで、回転下の粒子鎖の長さが、以下によって与えられる。
ｌ＝（μ_０／３２π^２）（Ｍ^２／ηωＲ^５）

磁性粒子の鎖は、単一の粒子よりも有効に、液体から標的成分を掃引する。これを理解するために、標的成分と磁性粒子との間の衝突の確率が、磁性粒子によって占められる面積の関数であると仮定する。直径（Ｄ）を伴う標的成分が、液体を通して移動している場合、それぞれが半径（Ｒ）を有する、標的成分の磁性粒子との相互作用の領域は、（２Ｒ）＋Ｄの相互作用厚さを伴う、液体を通した組織薄片であるであろう。組織薄片あたりの磁性粒子の濃度は、（ρ）である。磁性粒子、すなわち、単分散粒子の鎖が存在しない場合、磁性粒子によって占められる総面積は、ρπＲ^２である。

磁性粒子の鎖が形成される場合、液体ミリリットルあたりの磁性粒子鎖の数は、２ρＲ／ｌ（式中、ミリリットルあたりの鎖の数は、ミリリットルあたりの粒子の数（ρ）を各粒子の直径（２Ｒ）で乗算し、それを各鎖の長さ（ｌ）で徐算されたものに等しい）である。

標的成分が、組織薄片を通して進行する時間は、ｔ＝（Ｄ＋２Ｒ）／ν（式中、（ν）は、標的成分の速度であり、チャンバ／管／シリンダの流量および寸法に依存する）である。ｔ＞１／２ωの場合、回転鎖は、円形の面積全体の被覆に相当する半回転を上回る回転をし終え、そのため、鎖によって被覆される面積は、鎖の数（２ρＲ／ｌ）を掃引された面積（π（ｌ／２）^２）で乗算したものである。
（２ρＲ／ｌ）（ｌ／２）^２＝ρＲπｌ／２

これが、単分散粒子（ρπＲ^２）によって被覆される面積と比較される場合、以下が、得られる。
ρＲπｌ２＞ρπＲ２

結果として、（ｌ＞２Ｒ）の場合、鎖は、単一の粒子よりも広い面積を掃引し、かつそれを占める。（２Ｒ）が、単一の粒子の直径であるため、全ての鎖が、遷移時間（ｔ）が（１／２ω）を上回る場合、標的成分をより良好に捕捉するであろう。これはまた、図１３（Ａ）および（Ｂ）に図式的に示されるが、そこでは、同一の数の粒子が、同一のサイズの個々の粒子（Ａ）ではなく回転鎖（Ｂ）として作用するとき、より大きい面積を被覆する。

遷移時間が、ｔ＜１／（２ω）であるように標的成分の速度が増加される場合、磁性鎖は、フル回転をし終えず、回転鎖によって掃引される面積は、より少なくなる。回転鎖によって被覆される面積は、以下である。
（２ρＲ／ｌ）（ｌ／２）^２（２ωｔ）＝ρＲπｌωｔ

この面積は、単分散粒子の面積よりも大きい。
ρＲπｌωｔ＞ρπＲ２
以下の場合に限り、
ｌωｔ＞Ｒ

以下に留意されたい。
ｌ＝（μ_０／３２π^３）（Ｍ^２／ηωＲ^５）
（μ_０／３２π^３）（Ｍ^２／ηＲ^５）ｔ＞Ｒ
（μ_０３２π^３）（Ｍ^２／ηＲ^６）＞１／ｔ

またさらに、以下に留意されたい。
ｔ＝（Ｄ＋２Ｒ）／ν

さらに、以下に留意されたい。
（μ_０／３２π^３）（Ｍ^２／ηＲ^６）＞ν／（２Ｒ＋Ｄ）

結果として、標的成分の速度（ν）が、以下である場合のみ、鎖は、より良好となる。
ν＜（２Ｒ＋Ｄ）（μ_０／３２π^３）（Ｍ^２／ηＲ^６）

すなわち、流量は、鎖が、フル回転し終えるために十分に低くあるべきである。

特定の粒子のための場の回転周波数の限界は、以下のように計算され得る。
ｔ＝１／２ω
ω＝１／２ｔ
ω＝ν／（２Ｄ＋４Ｒ）

以下に留意されたい。
ｌ＞２Ｒ
ｌ＝（μ_０／３２π^３）（χＨＶ）^２／（ηωＲ^５）
（μ_０／３２π^３）（χＨＶ）^２／（ηωＲ^５）＞２Ｒ
ω＜（μ_０６４π^３）（Ｍ）^２／（ηＲ^６）

この最後の等式は、それを超えると鎖がもはや形成しない、最大の回転周波数を与える。代替として、磁場強度が、磁性粒子が飽和されないように制御される場合、関係は、以下になる。
ω／Ｈ^２＜（μ_０／６４π^３）（χＶ）^２／（ηＲ^６）

回転周波数（ω）の増加によってもたらされる実際の差異は、標的成分と磁性粒子との間の衝突数が、面積が２倍になるにつれて、衝突もまた２倍になるように、粒子によって被覆される面積に直接的に関連すると仮定して、計算され得る。単分散粒子の総面積は、以下である。
ρπＲ^２
フル回転における回転磁性粒子鎖の総面積は、以下である。
ρＲπｌ／２

改善率は、以下である。
（ρＲπｌ／２）／（ρπＲ^２）＝ｌ／（２Ｒ）
＝（μ_０／３２π^３）（Ｍ^２／ηωＲ^５）（１／（２Ｒ））
＝（μ_０／６４π^３）（Ｍ^２／ηωＲ^６）

オメガが、最小値を超えてより増加されると、鎖の形成に起因する改良が、より小さくなる。

別様に示されない限り、本明細書および請求項で使用される、長さ、幅、深度、または他の寸法等を表現する全ての数値は、全ての事例において、示されるような厳密な値および用語「約」によって修正されているものの両方として理解されたい。故に、逆に示されない限り、本明細書および添付の請求項に記載される数値パラメータは、所望される物性に応じて変動し得る、近似値である。最低限でも、均等物の教義の、請求項の範囲への適用を限定する試みとしてではなく、各数値パラメータは、少なくとも、報告された有効桁数に照らして、かつ通常の丸め技術を適用することによって解釈されるべきである。いかなる具体的な値も、２０％変動し得る。

本発明の説明の文脈（特に、以下の請求項の文脈）内で使用される用語「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、および同様の指示物は、本明細書で別様に示される、または文脈によって明確に矛盾されない限り、単一および複数の両方を網羅すると解釈されたい。本明細書に説明される全ての方法は、本明細書で別様に示される、または文脈によって別様に明確に矛盾されない限り、任意の好適な順序で実施されることができる。本明細書に提供される、任意および全ての実施例または例示的な言い回し（例えば、「等」）の使用は、単に、本発明をより良好に照明することが意図され、いかなる請求項の範囲にも限定を課すものではない。本明細書には、本発明を実践するために不可欠である、いかなる非請求要素をも示すものとして解釈されるべき言い回しは、存在しない。

本明細書に開示される代替の要素または実施形態の群化は、限定物として解釈されないものとする。各群の部材は、個々に、または群の他の部材もしくは本明細書に見出される他の要素と任意に組み合わせて言及されてもよい。群の１つ以上の部材が、便宜上および／または特許性の理由のために、群の中に含まれる、またはそれから削除されてもよいことが予期される。いかなるそのような包含または削除もが生じるとき、明細書は、修正され、したがって、添付される請求項内で使用される全てのマーカッシュ群の記載説明を達成するような群を含有すると見なされる。

本明細に説明されるある実施形態は、本開示の精神を実行するために本発明者に既知である最良形態を含む。当然ながら、これらの説明される実施形態上の変形例は、前述の説明を読むことによって、当業者に明白となるであろう。本発明者は、当業者がそのような変形例を適切に採用することを予期し、また、本発明が、本明細書に具体的に説明されるものとは別様に実施されることを意図する。故に、請求項は、適用法令によって可能にされるように、請求項に列挙される主題の全ての修正および均等物を含む。そのうえ、本明細書に別様に示される、または文脈によって明確に別様に矛盾されない限り、その全ての可能な変形例内の、上記に説明される要素のいかなる組み合わせもが、考えられる。

締めくくりに、本明細書に開示される実施形態が、請求項の原理の例証であることを理解されたい。採用され得る他の修正もまた、請求項の範囲内である。したがって、限定ではなく実施例として、代替の実施形態が、本明細書の教示に従って利用されてもよい。故に、請求項は、示されかつ説明されるように厳密に実施形態に限定されるわけではない。

Claims (16)

1. 液体から標的成分を捕捉するためのシステムであって、
   電動式ターンテーブルと、
   前記電動式ターンテーブルの回転速度を制御するための速度コントローラと、
   第１のハルバッハアレイ内に配列された複数の磁石であって、前記第１のハルバッハアレイは、前記電動式ターンテーブル上に位置し、かつ前記電動式ターンテーブルの軸と同心であり、サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転するようになっている、複数の磁石と、
   前記サンプル導管であって、前記サンプル導管は、入力ポートと、出力ポートとを有し、かつ管腔を画定する外壁を有し、前記サンプル導管は、開口部の中かつ前記第１のハルバッハアレイの軸と同心に位置付けられている、前記サンプル導管と、
   前記サンプル導管を通して前記入力ポートから前記出力ポートに流動する液体であって、前記液体は、磁性粒子の鎖と、前記液体から前記標的成分を捕捉するための前記鎖に付着される１つ以上の化学的薬品とを含有する、液体と
   を備える、システム。
2. 前記流体は、複数の磁性ナノ粒子をさらに備える、請求項１に記載のシステム。
3. 前記１つ以上の化学的薬品は、前記磁性粒子に付着されるリガンドを備える、請求項１に記載のシステム。
4. 前記１つ以上の化学的薬品は、前記磁性粒子および前記磁性ナノ粒子のうちの少なくとも１つに付着されるリガンドを備える、請求項２に記載のシステム。
5. 前記サンプル導管は、サンプル容器を備える、請求項１に記載のシステム。
6. 前記サンプル容器は、前記外壁と同心である内壁を備え、前記内壁と外壁との間の管腔を画定し、前記管腔は、前記入力および出力ポートと流体連通している、請求項５に記載のシステム。
7. 前記システムは、前記サンプル容器の前記内壁内に磁石の第２のハルバッハアレイを備える、請求項６に記載のシステム。
8. 前記第１のハルバッハアレイは、Ｋ＝２を有する、請求項１に記載のシステム。
9. 前記第２のハルバッハアレイは、Ｋ＝１を有する、請求項７に記載のシステム。
10. 前記サンプル容器は、前記入力ポートに円錐体の最も大きい部分を、かつ前記出力ポートに前記円錐体の最も狭い部分を伴う、切頂円錐体の形状を有する、請求項５に記載のシステム。
11. 前記ハルバッハアレイは、相互に隣接して軸方向に重ねられ、かつ空間によって分離されている、複数のハルバッハアレイを備える、請求項１に記載のシステム。
12. 前記複数のハルバッハアレイは、種々の高さを有し、入力ポートから出力ポートに、最も高い高さから最も低い高さに積み重ねられている、請求項１１に記載のシステム。
13. 液体から標的成分を捕捉するためのシステムであって、
    入力ポートと、出力ポートとを有し、かつ管腔を画定する外壁を有するサンプル導管と、
    電動式担体と、
    前記電動式担体の回転速度を制御するための速度コントローラと、
    前記電動式担体に取り付けられ、かつ前記サンプル導管の両側に位置付けられていて、前記サンプル導管の外周を中心として円周方向に回転するようになっている電磁石の対と、
    前記サンプル導管を通して前記入力ポートから前記出力ポートに流動する液体であって、前記液体は、磁性粒子の鎖と、前記液体から前記標的成分を捕捉するための前記鎖に付着される１つ以上の化学的薬品とを含有する、液体と
    を備える、システム。
14. 前記電磁石の対は、前記対の各電磁石の極が逆の極性を有するように配向される、請求項１３に記載のシステム。
15. 前記液体は、複数の磁性ナノ粒子をさらに備え、前記１つ以上の化学的薬品は、前記磁性粒子および前記磁性ナノ粒子のうちの少なくとも１つに付着されるリガンドを備える、請求項１３に記載のシステム。
16. 前記電磁石の対の回転は、角速度を用いて、前記サンプル導管の縦軸に同軸である軸を中心として、磁場を回転させ、前記磁場の強度および回転の前記角速度は、前記磁性粒子が磁性粒子の前記鎖を形成するように調整され、前記１つ以上の化学的薬品が前記鎖に付着されており、前記鎖上で前記液体から前記標的成分を捕捉するようになっている、請求項１３に記載のシステム。
    

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