JP7058470B2 - 医薬品の製造工程の工程分析方法 - Google Patents

Description

本発明は、一般的には工程分析方法に関し、特定的には医薬品の製造工程、特に、錠剤や顆粒剤のような固形製剤の造粒または打錠の工程における工程分析方法に関する。

医薬品は、古くから粉製剤や丸薬、カプセル剤等として患者や医療従事者に提供されてきた。この数十年間は、製剤の５０％以上は錠剤の剤形で提供されている。

錠剤の製造工程のうち、錠剤の品質に大きく影響を及ぼし得る工程は、造粒工程、乾燥工程、混合工程、打錠工程である。これらの工程において、最も重視される品質は、薬物の含有量である。錠剤中の薬物の含有量を知るためには、錠剤を溶液中に分散させて、液体クロマトグラフ、紫外・可視吸収分光法等の測定を行うことができる。

しかし、これらの方法は時間がかかるし、錠剤を破壊（溶解・分散）する必要がある。そこで、非破壊的に薬物の含有量を測定するために、近赤外分光分析（ＮＩＲ）やラマン分光分析、テラヘルツ分光法が用いられている。

例えば、特表２０１２－５１７０１３号公報（特許文献１）には、サーモグラフィ画像を使用して、製造プロセスにおける薬剤の品質パラメータをモニタリングする方法とシステムが記載されている。薬剤の品質パラメータとしては、例えばコーティングの質が挙げられている。この方法は、材料の中波長から非常に長いＩＲ波長の放射線をＩＲ検出器に検知させ、材料のＩＲ画像を生成するステップと、ＩＲ画像を処理しえ材料の品質を示す出力を生成するステップと、出力を表示し、又は出力を使用して製造プロセスを変更し又はそれを組み合わせるステップを含む。

また、特開２０１３－０２９３２３号公報（特許文献２）には、医薬品の品質維持を、高い信頼性で実現することを課題とした医薬品製造制御装置等が記載されている。この医薬品製造制御装置では、医薬品の状態を非破壊かつリアルタイムに測定可能な測定機器、例えばレーザー回折式粒子径測定装置から測定データを取得し、取得されたデータに基づいて医薬品の粒子径等の中間製品重要品質特性を推定する。

また、特表２００５－５２０１５２号公報（特許文献３）には、薬剤試料中にある自由ガス量を分析するための薬剤試料分析方法が記載されている。この方法では、例えば、赤外線、近赤外線、可視光線、紫外放射線のような電磁波を試料に照射して、試料から放射された放射線を検出して、試料中の自由ガス量を分析し、自由ガス量を試料の硬さや密度といった固体状態パラメータと相関させている。

特表２０１２－５１７０１３号公報 特開２０１３－０２９３２３号公報 特表２００５－５２０１５２号公報

しかしながら、特許文献１～３に記載の方法や従来の方法では、錠剤にされる前の微粒子の粒度分布を測定したり、個々の粒子を微視的に観察して微粒子の状態を知ることはできても、微粒子よりも幅も厚みもある錠剤では内部の状態まで知ることはできない。すなわち、可視光線、赤外線、近赤外線は、照射された被検査対象の固形製剤の内部まで浸入できないため、固形製剤の表面近くの情報しか得られない。さらに、特許文献２に記載の方法では、高次微分や多変量解析といった測定結果の解析に時間がかかり、製造工程にフィードバックするのが遅れる。

そこで本発明の目的は、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することである。

本発明に従った医薬品の製造工程の工程分析方法は、固形製剤の蛍光Ｘ線を測定する蛍光Ｘ線測定工程と、蛍光Ｘ線測定工程において測定された蛍光Ｘ線に基づいて固形製剤の薬物および／または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光Ｘ線を発する元素を含有する。

蛍光Ｘ線は、物質にＸ線、電子線あるいはγ線を照射することで、その物質に含有されている元素（原子）の電子を上のレベルに励起させて、その電子が下のレベルへ落ちる時に発生するものである。物質から発せられた蛍光Ｘ線を検出することで、その物質に存在する元素の同定をすることが可能であり、検出された蛍光Ｘ線の強度から元素の定量化が可能である。

蛍光Ｘ線分析装置としては、照射するＸ線、電子線あるいはγ線および発生する蛍光Ｘ線の検出方法等の違いで、波長分散形蛍光Ｘ線分析装置およびエネルギー分散形蛍光Ｘ線分析装置がある。従来、それぞれの装置や検出方法の特徴に応じて、無機材料の分析、ガソリン等のオイル中の微量元素（硫黄等）の分析、金属、非鉄金属等の同定および定量分析、考古物に含有される微量物質の同定などに使われてきている。

通常、蛍光Ｘ線によって試料を分析する場合には、試料はできる限り均一でなければ、再現性のある結果は得られないと考えられている。そのため、バルクの試料を解砕してできる限り均一にしたものや、均一なメッキ層が蛍光Ｘ線による分析の対象とされている。本発明では、錠剤や顆粒剤のような固形製剤を蛍光Ｘ線による分析の対象としている。錠剤や顆粒剤のような固形製剤は、ある程度均一にされたものの集合であるので、固形製剤を構成する成分の均一性や不均一性を反映した蛍光Ｘ線が得られる。

ところで、固形製剤への電磁波の侵入深さは通常、固形製剤の組成と、照射される電磁波の強度とに依存する。電磁波として例えばＸ線の侵入深さは一般的には、プラスチックのような有機物質で数ｍｍ、金属で数μｍであると考えられる。

医薬品製剤は有機物質等から構成されることが多い。そのため、医薬品製剤の使用原料あるいは薬物に特別な元素が多く含有されていない限り、Ｘ線は、検査対象の固形製剤の大きさ（１００～５００μｍ）を十分に通り抜けると考えられる。

また、得られる蛍光Ｘ線のプロファイルから、固形製剤の構造を推定することも可能である。例えば、検査対象の固形製剤の構造が不均一であれば不均一性を反映した蛍光Ｘ線が得られる。

このように、本発明に従った工程分析方法によって、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

本発明に従った工程分析方法においては、蛍光Ｘ線測定工程は、造粒工程、または、打錠工程の後に行われることが好ましい。

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価は蛍光Ｘ線を発する元素の含有量の評価であることが好ましい。

本発明に従った工程分析方法においては、蛍光Ｘ線を発する元素は原子番号が１１以上の元素であることが好ましい。

以上のように、本発明によれば、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

硫黄Ｓを含有する錠剤の蛍光Ｘ線の測定時間と強度の関係を示す図（Ｒ：繰り返し、ＤＰ：部位変更）である。 硫黄を含有する標準製剤の蛍光Ｘ線の検量線を示す図である。 酸化鉄を含有する標準製剤と酸化鉄を含有する標準顆粒の蛍光Ｘ線の検量線を示す図である。 酸化鉄－乳糖系の錠剤の蛍光Ｘ線の測定時間と強度の関係を示す図である。 酸化鉄－乳糖系の混合顆粒の蛍光Ｘ線の検量線を示す図である。

本発明に従った工程分析方法は、固形製剤の蛍光Ｘ線を測定する蛍光Ｘ線測定工程と、蛍光Ｘ線測定工程において測定された蛍光Ｘ線に基づいて固形製剤の薬物および／または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光Ｘ線を発する元素を含有する。

本発明の工程分析方法で用いられる蛍光Ｘ線を発する元素は、蛍光Ｘ線の原理および装置から考えると、ベリリウムＢｅよりも大きな原子量の元素であればよい。特に、薬物あるいは製剤製造に汎用される原料に含有されるナトリウムＮａ、マグネシウムＭｇ、アルミニウムＡｌ、ケイ素Ｓｉ、リンＰ、硫黄Ｓ、塩素Ｃｌ、カリウムＫ、カルシウムＣａ、チタンＴｉ、バナジウムＶマンガンＭｎ、鉄Ｆｅ、コバルトＣｏ、銅Ｃｕ，亜鉛Ｚｎ、ガリウムＧａ、ゲルマニウムＧｅ、ヒ素Ａｓ、セレンＳｅ、臭素Ｂｒ、テクネチウムＴｅ、銀Ａｇ、アンチモンＳｂ、ヨウ素Ｉ、バリウムＢａ、ランタンＬａ、白金Ｐｔ、金ＡｕおよびビスマスＢｉが好ましい。蛍光Ｘ線を発する元素は他の元素であってもよい。一方、有機元素である炭素Ｃ、酸素Ｏおよび窒素Ｎの蛍光Ｘ線は弱く、空気等の影響を強く受けるので、蛍光Ｘ線が弱い元素である。

蛍光Ｘ線を発する元素としては原子番号が１１以上の元素を用いることが好ましい。蛍光Ｘ線を発するがその強度が弱い軽元素としては原子番号が１０以下の元素を用いることが好ましい。

また、蛍光Ｘ線を発する元素は複数種類含まれていてもよい。蛍光Ｘ線を発する元素が複数種類含まれている場合には、複数の蛍光Ｘ線のシグナルを同時に測定することによって、１種類のみの蛍光Ｘ線を測定する場合よりも多くの情報が得られ、固形製剤の状態を定性的、定量的に、より短時間でより正確に分析できる場合がある。さらに、薬物と添加物に含まれる蛍光Ｘ線を発する元素は、同一種類の元素でもよく、異なる種類の元素でもよい。

薬物および／または添加物は、他の元素を含んでいても構わない。

蛍光Ｘ線測定工程では、例えば造粒工程または打錠工程の間に、あるいは、造粒工程または打錠工程の所定の段階で当該工程を一時停止して、あるいは、造粒工程または打錠工程の終了後に、検査対象の固形製剤に電磁波が照射されて蛍光Ｘ線が測定されることが好ましい。電磁波としてはＸ線、電子線、γ線が好ましい。電磁波は用途に応じて適宜選択される。

検査対象の固形製剤に電磁波としてＸ線を照射する場合には、Ｘ線は、例えば１５ｋＶで励起されたＸ線管から放射されるＸ線であることができる。また、さらに強力な照射Ｘ線を用いることも可能である。周辺環境へのＸ線の影響を考慮すれば、Ｘ線は弱いことが好ましく、固形製剤の状態の分析の精度を高める場合には、エネルギーの高いＸ線を用いることが好ましい。

蛍光Ｘ線の測定装置としては、目的や用途に応じて公知のものを適宜用いることができる。近年は、屋外で測定できるようなハンディなエネルギー分散型蛍光Ｘ線測定装置がいくつか販売されている。このような装置には、蛍光Ｘ線の検出器を液体窒素で冷却する必要がないものもある。また、定性分析では特に測定精度のよいものもある。このような装置は、近赤外線分光法やラマン分光法が採用されている工程分析方法と同じように、他の機器に取り付けてインラインあるいはオンラインで使うことも可能である。

固形製剤の状態の評価は次のようにして行われる。例えば、固形製剤中の蛍光Ｘ線を発する元素の含有量を評価する場合には、蛍光Ｘ線の強度をモニターすることで、蛍光Ｘ線を発する元素の含有量を評価することができる。蛍光Ｘ線を発する元素の含有量が少ない場合には、蛍光Ｘ線強度は低くなる。また例えば、粒子の構造を評価する場合は、蛍光Ｘ線強度のばらつきが大きいかどうか等をモニターする。例えば固形製剤の表面の凹凸が大きい場合、蛍光Ｘ線の強度のばらつきが大きくなる傾向があったり、再現性が劣ったりする。

本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

固形製剤の製造工程において、固形製剤の蛍光Ｘ線を試料の特別な処理なしで測定することで、固形製剤の状態が短時間でわかることから、製造工程の進捗がわかり、条件の調整することにより所定の品質の固形製剤が得られる。本発明の蛍光Ｘ線を工程分析方法として用いることで品質の一定した固形製剤を提供することができる。

以上のように、本発明によれば、錠剤や顆粒剤のような固形製剤に含まれる元素を、非破壊的に、短時間で定性および定量分析して、その結果を、造粒や打錠のような工程にフィードバックすることが可能な医薬品の製造工程の工程分析方法を提供することができる。

以下、実施例等により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

＜実施例１＞
基準製剤として、表１の処方で硫黄を含有する錠剤を調製し、蛍光Ｘ線を測定した。

表１の原料を乳鉢で混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合した顆粒を、１０～１５ｍｍΦの平錠用の杵を用いて、ＶＩＲＧＯ（菊水製作所）またはＨＡＮＤ－ＴＡＢ（市橋精機製）で打錠して錠剤（１０ｍｍ径、３５０ｍｇ錠）に調製した。錠剤の打錠圧による影響は、検討される処方系で異なるが、同一系統の処方（例えば硫黄－乳糖系など）であれば、打錠圧をある程度そろえた。実施例１では、１０ｍｍ径の円形錠であるので、１２００ｋｇの打錠圧で調製した。

得られた錠剤（Ｓ５，Ｓ１０，Ｓ２０，Ｓ１００）の蛍光Ｘ線を、堀場製作所のＭＥＳＡ－５００あるいはＭＥＳＡ－５００Ｗを用いて測定した。４５°の入射角度で入ったＸ線に対して＋９０°で検出した蛍光Ｘ線を測定した。線量は１５ｋＶ、測定時間は１００秒～３００秒で、結果は１秒間当たりのカウント数であった。１つの錠剤の５つの位置について、それぞれ１０回、測定した。表２～表８に測定結果を示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表２には、Ｓ５の錠剤について、１つの位置で１０回測定した結果を示す。

表２に示すように、１～１０回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差ＲＳＤ（％）は２％以下と良好であった。

表３には、Ｓ５の錠剤について、測定位置（測定部位）を変えて測定した結果を示す。

表３に示すように、１～５のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し（Ｎ＝１０）で６．０９０ｃｐｓ／μＡであり、測定位置違いのデータ（Ｎ＝５）では６．０６５ｃｐｓ／μＡとほぼ同じ値であった。

表４には、Ｓ１０の錠剤について、１つの位置で１０回測定した結果を示す。

表４に示すように、Ｓ１０の錠剤でも、１～１０回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差ＲＳＤ（％）は３％以下と良好であった。

表５には、Ｓ１０の錠剤について、測定位置（測定部位）を変えて測定した結果を示す。

表５に示すように、１～５のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し（Ｎ＝１０）で１０．８５３ｃｐｓ／μＡであり、測定位置違いのデータ（Ｎ＝５）では１０．７４５ｃｐｓ／μＡであり、大きく異ならなかった。

表６には、Ｓ２０の錠剤について、１つの位置で１０回測定した結果を示す。

表６に示すように、１～１０回の測定において、測定時間の長さによるバラツキは小さく、再現性のよい結果が得られた。測定時間が短い場合には、測定回によってバラツキがあるが、相対標準偏差ＲＳＤ（％）は１％以下と良好であった。

表７には、Ｓ２０の錠剤について、測定位置（測定部位）を変えて測定した結果を示す。

表７に示すように、１～５のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、繰り返し（Ｎ＝１０）で１６．６２４ｃｐｓ／μＡであり、測定位置違いのデータ（Ｎ＝５）では１６．６４５ｃｐｓ／μＡであり、大きく異ならなかった。

表８には、Ｓ２０の錠剤について、測定位置（測定部位）を、表６，７の測定を行った面の裏面において、測定位置を変えて測定した結果を示す。

表８に示すように、錠剤の裏面でも、１～５のどの位置においても、再現性の良好なデータが得られた。全体の平均値の比較では、表面の繰り返し（Ｎ＝１０）で１６．６２４ｃｐｓ／μＡであり、表面の測定位置違いのデータ（Ｎ＝５）では１６．６４５ｃｐｓ／μＡであり、裏面の測定位置違いのデータ（Ｎ＝５）では１６．６２５ｃｐｓ／μＡであり、いずれも大きく異ならなかった。

Ｓ１００の錠剤についても、同様に蛍光Ｘ線を測定した。Ｓ１００の錠剤では、繰り返し回数を５回（Ｎ＝５）で測定したところ、平均４６．７ｃｐｓ／μＡであった。また、ＲＳＤは１．２８％であった。

Ｓ５，Ｓ１０，Ｓ２０の測定結果を図１に示した。図１に示すように、Ｓ５～Ｓ２０のいずれの錠剤でも、測定時間、測定回数、測定部位によらず、全体的にバラツキの少ない再現性の良いデータが得られることがわかった。従って、製剤の性質（例えば均一性）を評価することができる。

また、図２に示すように、Ｓ５，Ｓ１０，Ｓ２０の蛍光Ｘ線の強度について、その平均値を２種類の方法（繰り返しおよび位置変え）で測定しプロットしたところ、直線性があった。繰り返しは、１つの測定位置で固定したサンプルを３００秒間（５０秒毎に６点）測定した蛍光Ｘ線強度の平均の繰り返し１０回の平均値であり、位置変えの場合は、錠剤の測定位置を変えて同様の測定（測定時間３００秒間で６点）を行い、その５回（５場所）の平均値である。従って、製剤中の蛍光Ｘ線を発する元素（ここでは硫黄）の含有量または濃度を評価することが可能であることがわかった。なお、Ｓ１００の蛍光Ｘ線強度は直線にのらず、頭打ちの形になった。これは濃度が高いときに生じるマトリックス効果で蛍光Ｘ線強度が減じられると考えられる。

＜実施例２＞
基準製剤として、表９の処方で酸化鉄（ベンガラ）を含有する錠剤を調製し、蛍光Ｘ線を測定した。

表９の原料を、実施例１と同様に、乳鉢で混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合して打錠用顆粒とした。この打錠用顆粒を、１０～１５ｍｍΦの平錠用の杵を用いて、ＶＩＲＧＯ（菊水製作所）またはＨＡＮＤ－ＴＡＢ（市橋精機製）で打錠して錠剤（１０ｍｍ径、３５０ｍｇ錠）に調製した。

得られた打錠用顆粒と錠剤の蛍光Ｘ線を、堀場製作所のＭＥＳＡ－５００あるいはＭＥＳＡ－５００Ｗを用いて測定した。４５°の入射角度で入ったＸ線に対して＋９０°で検出した蛍光Ｘ線を測定した。線量は１５ｋＶ、測定時間は１００秒～３００秒の累積カウント数であった。１つの錠剤の５つの位置について、それぞれ１０回、測定した。表１０に測定結果を示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１０には、２Ａ，２Ｂ，２Ｃ，２Ｄの錠剤について、異なる１０錠で測定した平均値を示す。また、２Ａ，２Ｂ，２Ｃ，２Ｄの打錠用顆粒について、１０回繰り返して測定した平均値を示す。

鉄の蛍光Ｘ線強度は強く、０．１％製剤（２Ａ）でも５～６ｃｐｓ／μＡであり、そのバラツキも大きなものではなかった。実施例２では、異なる１０錠について測定したが、ＲＳＤが１．６～３％であり、実施例１で同じ錠剤について繰り返し測定した結果に比べても良好であった。１０回繰り返して測定した打錠用顆粒も、良好な再現性を示した。

図３に示すように、実施例２の錠剤の検量線の直線性は良好（Ｒ^２値は０．９９５７）であった。打錠用顆粒（粉）の検量線は直線性が弱く、頭打ちになった。

以上のように、酸化鉄（ベンガラ）を含有した基準製剤についても、蛍光Ｘ線で製剤中の蛍光Ｘ線を発する元素（ここでは鉄）の含量を評価できることがわかった。

図４に示すように、実施例２の錠剤（２Ａ，２Ｄ）について、蛍光Ｘ線強度は測定時間の長短によってあまり影響されなかった。

＜実施例３＞
基準製剤として、表１１の処方で酸化鉄（ベンガラ）を含有する顆粒を調製し、蛍光Ｘ線を測定した。

表１１の原料を、実施例１と同様に、乳鉢で混合粉砕し、滑沢剤を加えて混合して顆粒に調製した。

得られた打錠用顆粒と錠剤の蛍光Ｘ線を、堀場製作所のＭＥＳＡ－５００あるいはＭＥＳＡ－５００Ｗを用いて測定した。４５°の入射角度で入ったＸ線に対して＋９０°で検出した蛍光Ｘ線を測定した。線量は１５ｋＶ、測定時間１００秒～３００秒とし、結果は１秒当たりのカウント数として測定される。

表１２には、３Ａ，３Ｂ，３Ｃ，３Ｄ，３Ｅの顆粒について、蛍光Ｘ線をそれぞれ同じ特定の位置で１０回繰り返して測定した平均値を示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１３には、３Ａ，３Ｂ，３Ｃの顆粒について、測定位置（部位）を５回変えて合計５か所で測定した平均値を示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１２と表１３に示すように、１つの顆粒試料について１つの測定位置で繰り返し測定した場合にも、１つの顆粒試料について異なる位置で測定した場合にも、同程度の蛍光Ｘ線強度とバラツキであった。

このように、錠剤（実施例１，２）の方が顆粒や粉末（実施例３）よりもよい再現性が得られることがわかった。

図５に示すように、実施例３の顆粒の検量線の直線性は、蛍光Ｘ線を発する元素（ここでは鉄）の濃度が比較的低い範囲では良好であり、濃度が比較的高い範囲では直線性が弱く、頭打ちになった。

このように、錠剤（実施例１，２）の方が顆粒や粉末（実施例３）よりも、より広い濃度範囲で、固形製剤が含有する蛍光Ｘ線を発する元素の含有量を評価できることがわかった。

＜実施例４＞
いくつかの製造方法で固形製剤として錠剤を調製し、本発明に従った方法で、錠剤中の蛍光Ｘ線を発する元素の含量を評価した。蛍光Ｘ線を発する元素として鉄を含む酸化鉄（ベンガラ）を含有する固形製剤の処方は表１４の通りであった。

表１４に示す原料を、５７５ｇスケールで高速撹拌造粒機（ＶＧ－０１：パウレック社製）を用いて混合した。具体的には、原薬代わりの酸化鉄（ベンガラ）に乳糖水和物、結合剤（７０％）および崩壊剤（５０％）の一部を混合し、結合剤の残り３０％で作製した９％濃度の結合剤水溶液を加えて練合した。これを流動層乾燥機（ＭＰ－０１：パウレック社製）で乾燥後、コーミル（ＱＣ－１９７Ｓ：パウレック社製）で整粒後、後添加として崩壊剤の残り（５０％）および結晶セルロース（１００％）を加え混合後、滑沢剤を加えて混合したものを打錠用の顆粒とした。混合は、Ｖ型混合機（徳寿工作所製）を用いた。打錠は、ＶＩＲＧＯ（菊水製作所）あるいはＨＡＮＤ－ＴＡＢ（市橋精機製）を用いて１２００ｋｇで打錠し、錠剤（３５０ｍｇ、１０ｍｍ径）を得た。この方法を基本製法とした。なお、このような製造方法は通常の医薬品製造方法である。

上述の基本製法を含め、表１５に示す６種類の製造条件で錠剤を製造した。

表１５に示す各サンプルの蛍光Ｘ線（鉄の蛍光Ｘ線シグナル）を測定した。１つの錠剤について、同じ位置で蛍光Ｘ線を測定した結果を表１６に示す。測定時間はすべて１２０秒とし、１０回繰り返し測定して平均した。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１６に示すように、すべてのサンプルでＲＳＤが約２％以内であり、良好な再現性が得られた。

次に、１つの錠剤について、測定位置（測定部位）を変えて５か所で測定し、その測定結果を平均した。測定時間はすべて１２０秒とした。結果を表１７に示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１７に示すように、測定位置（測定部位）を変えて測定した場合には、表１６に示す結果と比較して、すべてのサンプルでＲＳＤの値が大きく、バラツキが大きくなった。これは錠剤中の酸化鉄の分布が均一ではないことを示している。特に混合や篩過工程を経ない場合には、比較的均一な製剤が得られなかった。

次に、各サンプルそれぞれ、５つの錠剤で蛍光Ｘ線を測定し、その測定結果を平均した。測定時間はすべて１２０秒とした。結果を表１８に示す。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１８に示すように、５つの錠剤の測定結果を平均した場合には、すべてのサンプルでＲＳＤの値が大きく、さらにバラツキが大きくなった。特に、懸濁のような形で酸化鉄を添加した場合（ＦＥ１４）には大きなバラツキとなり、均一性の確保が難しい製造方であることがわかった。

次に、ＦＥ０９～ＦＥ１４の各サンプルについて、造粒上がり顆粒（ＰＰ）および／または打錠用顆粒（ＰＴ）のそれぞれについて蛍光Ｘ線（鉄の蛍光Ｘ線シグナル）を測定した。１つの錠剤について、同じ位置で蛍光Ｘ線を測定した結果を表１９に示す。測定時間はすべて１２０秒とし、１０回繰り返し測定して平均した。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

また、１つの錠剤について、測定位置（測定部位）を変えて５か所で測定し、その測定結果を平均した結果を表２０に示す。測定時間はすべて１２０秒とし、１０回繰り返し測定して平均した。測定値は１秒当たりの蛍光Ｘ線のカウント数（ｃｐｓ／μＡ）である。

表１９と表２０に示す結果から、造粒上がり顆粒（ＰＰ）に後添加を加えて打錠粒にしたものは、均一性の点で劣り、バラツキの大きな結果が得られており、原料のすべてを一度に造粒したものは、均一性の良い結果が得られていることがわかった。一方、酸化鉄を結合剤に懸濁させて添加したもの（ＦＥ１４ ＰＴ）は、バラツキが大きくなっており、さらに繰り返しの蛍光Ｘ線強度と場所を変えて測定したデータとのＲＳＤの差も大きく、均一性が大きく劣っていることが推察される。

このように、本発明に従った工程分析工程によって、製剤に所定量の薬物および／または添加剤が含まれているかどうかということや、製剤が均一に得られているかどうか等を知ることができる。そこで、本発明に従った工程分析方法においては、蛍光Ｘ線測定工程と評価工程を、造粒工程、または、打錠工程の後に行い、評価工程における評価に基づいて、固形製剤の形成を制御することが好ましい。

現在最も頻繁に工程分析方法として使われている近赤外分光（ＮＩＲ）およびラマン分光で同じような錠剤あるいは顆粒の分析を行う場合、標準製剤を調製し、そのサンプルを測定して多変量解析等で分析した後、そのデータに基づいて測定する方法が取られている。近赤外の吸収あるいはラマン散乱光の強度はすべての化合物で一様に得られるものではなく、特に無機化合物では弱い（感度が鈍い）ものが多い。一方、蛍光Ｘ線では、測定された蛍光強度に複雑な多変量解析等をしなくても、検査対象の固形製剤が含有する元素に基づくシグナルが得られる。錠剤あるいは顆粒剤の蛍光Ｘ線を発する元素の含量の測定も、比較的短時間で、かなり再現性良く、精度よく測定することが可能である。

このように蛍光Ｘ線の測定で、錠剤のような製剤や顆粒剤の製造工程において、おおよその定量値や含量均一性等の品質確認を容易にすることができる。

本発明を要約すれば、以下の通りである。

（１）本発明に従った医薬品の製造工程の工程分析方法は、固形製剤の蛍光Ｘ線を測定する蛍光Ｘ線測定工程と、蛍光Ｘ線測定工程において測定された蛍光Ｘ線に基づいて固形製剤の薬物および／または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、少なくとも薬物と添加物のいずれか一方は、蛍光Ｘ線を発する元素を含有する。

（２）本発明に従った工程分析方法においては、蛍光Ｘ線測定工程は、造粒工程、または、打錠工程の後に行われることが好ましい。

（３）本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価に基づいて固形製剤の形成を制御することが好ましい。

（４）本発明に従った工程分析方法においては、評価工程における評価は、蛍光Ｘ線を発する元素の含有量の評価であることが好ましい。

（５）本発明に従った工程分析方法においては、蛍光Ｘ線を発する元素は原子番号が１１以上の元素であることが好ましい。

以上に開示された実施の形態と実施例はすべての点で例示であって制限的なものではないと考慮されるべきである。本発明の範囲は、以上の実施の形態と実施例ではなく、請求の範囲によって示され、請求の範囲と均等の意味および範囲内でのすべての修正や変形を含むものである。

Claims (4)

1. 医薬品として薬物および添加物を含む固形製剤を製造する工程において行われる工程分析方法であって、
   前記固形製剤は錠剤であり、
   エネルギー分散型蛍光Ｘ線測定装置を用いて、１つの前記固形製剤の蛍光Ｘ線を、前記固形製剤の異なる部位について測定する蛍光Ｘ線測定工程と、
   前記蛍光Ｘ線測定工程において測定された蛍光Ｘ線に基づいて１つの前記固形製剤の薬物および／または添加物の含有量を評価する評価工程とを含み、
   前記含有量の評価は、１つの前記固形製剤中の薬物および／または添加物の含有量の均一性の評価を含み、
   少なくとも前記薬物と前記添加物のいずれか一方は、蛍光Ｘ線を発する元素を前記固形製剤の０．１重量％～１００重量％含有し、
   前記評価工程における評価に基づいて前記固形製剤の形成を制御することを含む、医薬品の製造工程の工程分析方法。
2. 前記固形製剤を製造する工程は造粒工程、または、打錠工程を含み、
   前記蛍光Ｘ線測定工程は、前記造粒工程、または、前記打錠工程の後に行われる、請求項１に記載の工程分析方法。
3. 前記評価工程における評価は、蛍光Ｘ線を発する元素の含有量の評価である、請求項１または請求項２に記載の工程分析方法。
4. 前記蛍光Ｘ線を発する元素は原子番号が１１以上の元素である、請求項１から請求項３までのいずれか１項に記載の工程分析方法。

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