JP7057585B2

JP7057585B2 - 薬液注入装置

Info

Publication number: JP7057585B2
Application number: JP2018521152A
Authority: JP
Inventors: 悌二冨永; 竜太齋藤; 綾耶佐藤; 彰吉川; 圭鎌田; 雄二大橋; 憲司井上; 有為横田; 洋一芳賀; 忠雄松永; 典子鶴岡
Original assignee: Tohoku University NUC
Current assignee: Tohoku University NUC
Priority date: 2016-06-03
Filing date: 2017-06-05
Publication date: 2022-04-20
Anticipated expiration: 2037-06-05
Also published as: WO2017209311A1; JPWO2017209311A1

Description

本発明は、所望とする領域に薬液を注入する薬液注入装置に関する。

中枢神経系疾患に対する薬剤治療では、血液脳関門により薬剤到達が制限されるという大きな問題がある。また、脳内の局所への薬剤の投与では、有効な薬剤の拡散が得られない。脳実質内局所の広範囲に高濃度の薬剤注入を実現することが可能となれば、脳腫瘍をはじめとする中枢神経系疾患への新たな治療法となる。

薬剤を脳内の局所に投与する方法として、ＣＥＤ（Convection-enhanced delivery)がある。この技術では、脳内に留置した注入用針から、脳細胞間隙に薬剤を持続して少しずつ注入することにより、脳局所へ高濃度かつ広範囲に薬剤を投与する。ＣＥＤでは、血液脳関門をバイパスして薬剤を注入することが可能なため、効率的に薬剤注入を行うことが可能となる。

カテーテルを用いた従来のＣＥＤでは、必要量を投与する際、薬液を収容する容器内を陽圧として薬液を持続的に少しずつ、例えば１～５μＬ／分程度で注入する。この方法では、通常、必要量の薬液投与に２～３日程度要する。

また、超音波を併用した薬剤注入システムによるＣＥＤがある（特許文献１参照）。このシステムでは、超音波振動子を貫通するよう注入用針（カニューレ）を配置し、この注入用針に超音波振動を与えることで、従来のＣＥＤと比較して薬剤の拡散範囲をより増大させるようにしている。

米国特許出願公開第２０１３／００４６２３０号明細書

ところで、上述した従来の技術では、注入用針をいわゆるステンレススチールなどの金属材料から構成している。このため、核磁気共鳴画像法（magnetic resonance imaging，ＭＲＩ）による観察を併用することができないという問題がある。例えば、投与した薬液の拡散度合いをＭＲＩにより観察して確認する場合、金属材料から構成された注入用針が存在すると、磁場の乱れを発生させてアーチファクトの原因となる。このため、上述したような測定では、一度、注入用針を抜いて観察を実施することになり、即時的な観察が不可能である。また、このような状態では、例えば、薬液の拡散が不十分な場合、同じ箇所に再度注入用針を挿入することになり、組織へのダメージが増大する原因となる。このような局所の組織ダメージは、よく知られているように、注入時の針を伝った逆流の原因となり、有効な薬剤の拡散が得られなくなる。このため、再度、注入用針を挿入することは、実質的に薬剤が拡散したことの確認を不可能にする。

上述した金属材料による磁場の乱れを回避するためには、例えば、注入用針をプラスチックから構成することが考えられるが、この場合、超音波振動の伝搬損失があるため、注入用針先端に、薬剤が拡散する範囲を増大させるのに十分な超音波振動を伝えることが容易ではない。また、十分な超音波振動を伝えるためには、振動子に過大な入力電圧を印加することになり、振動子の発熱による薬液の劣化などが問題となる。このように、従来の技術では、注入用針により投与している薬液の拡散度合いを、ＭＲＩにより観察することが容易ではないという問題があった。

本発明は、以上のような問題点を解消するためになされたものであり、注入用針により投与している薬液の拡散度合いが、ＭＲＩにより容易に観察できるようにすることを目的とする。

本発明に係る薬液注入装置は、非磁性材料から構成された、薬液を送液するための注入用針と、この注入用針に超音波振動を与える超音波振動子とを備える。非磁性材料は、例えば、磁場に不感な無機単結晶材料である。

上記薬液注入装置において、注入用針は、サファイア、石英、ＹＡＧ、ＳＴＯ、希土類アルミネート、ランガサイトのいずれかから構成されていればよい。

上記薬液注入装置において、超音波振動子は、分極方向が互いに反対向きに積層された複数の圧電体から構成するとよい。

上記薬液注入装置において、超音波振動子に固定された非磁性金属からなる固定板を備え、注入用針は固定板に固定されているようにしてもよい。

上記薬液注入装置において、超音波振動子は、注入用針の長さ方向に直交する変位を主成分とする振動を注入用針に与えるようにするとよい。

以上説明したように、本発明によれば、注入用針を非磁性材料、例えば、サファイアなどの磁場に不感な無機単結晶材料から構成したので、注入用針により投与している薬液の拡散度合いが、ＭＲＩにより容易に観察できるという優れた効果が得られる。

図１は、本発明の実施の形態における薬液注入装置の構成を示す構成図である。図２は、本発明の実施の形態における薬液注入装置の構成を示す斜視図である。図３は、本発明の実施の形態における薬液注入装置の超音波振動子１０２における周波数インピーダンス特性を示す特性図である。図４は、注入用針１０１の振動の状態を説明するための説明図である。図５は、本発明の実施の形態における薬液注入装置における注入用針１０１の先端部における音圧測定結果について示す特性図である。図６は、従来の薬液注入装置の構成を示す構成図である。図７は、薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した体積の測定結果を示す特性図である。図８Ａは、従来の薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図８Ｂは、本発明の薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図９は、薬液注入装置における超音波振動子１０２の共振周波数を変化させたときの薬液が拡散した体積の測定結果を示す特性図である。図１０Ａは、超音波振動子１０２の共振周波数を２５０ＭＨｚとした薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図１０Ｂは、超音波振動子１０２の共振周波数を３００ＭＨｚとした薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図１０Ｃは、超音波振動子１０２の共振周波数を５００ＭＨｚとした薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。

以下、本発明の実施の形態について図１，２を参照して説明する。図１は、本発明の実施の形態における薬液注入装置の構成を示す構成図である。また、図２は、本発明の実施の形態における薬液注入装置の構成を示す斜視図である。

この薬液注入装置は、非磁性材料から構成された、薬液を送液するための注入用針１０１と、注入用針１０１に超音波振動を与える超音波振動子１０２とを備える。非磁性材料は、例えば、磁場に不感な（非磁性の）無機単結晶材料であり、注入用針１０１は、例えばサファイアから構成されている。サファイアは、酸化アルミニウム（α－Ａｌ₂Ｏ₃）の単結晶体（コランダム）である。この薬液注入装置は、脳や体内の所望の臓器などに所望の薬液を注入するための装置である。従って、注入用針１０１は、所望の箇所に差し込むことが可能な程度の強い曲げ強度を備え、かつ超音波の伝播損失が少ない材料から構成されていればよい。この材料は、サファイアに限らず、例えば、石英、ＹＡＧ（イットリウム・ガリウム・ガーネット）、ＳＴＯ（チタン酸ストロンチウム）、希土類アルミネート、ランガサイトなどの非磁性の無機単結晶材料でもよい。

実施の形態においては、まず、超音波振動子１０２に固定された非磁性金属からなる固定板１０３を備える。注入用針１０１は、固定板１０３に固定されている。注入用針１０１は、固定板１０３よりはみ出す注入用針１０１の一方の側を、他方の側より長くして固定板１０３に固定されている。その一方の側が注入先となる。また、他方の側に、薬液注入機構（不図示）を接続する。また、超音波振動子１０２は、非磁性金属からなる基台１０４の上に固定されている。非磁性金属は、例えば、真鍮から構成すればよい。

ここで、超音波振動子１０２は、分極方向が互いに反対向きに積層された複数の圧電体１２１，圧電体１２２から構成するとよい。この構成によって、より小さな駆動電圧でより強い振動を注入用針１０１に与えることができる。なお、図示していないが、超音波振動子１０２には、よく知られた構成による電極配線が設けられており、配線を介して超音波振動子１０２を駆動するための電圧が印加可能とされている。電極としては、例えば、２層積層した圧電体１２１，圧電体１２２の貼り合わせ面に電圧印加電極が設けられ、上下の最表面に接地電極が設けられている。

注入用針１０１は、例えば、長さ１５０ｍｍ程度とされ、外径０．８ｍｍ、内径０．５ｍｍとされている。また、圧電体１２１，圧電体１２２は、チタン酸ジルコン酸鉛（Ｐｂ（Ｚｒ，Ｔｉ）Ｏ₃；ＰＺＴ）から構成され、また、各々、縦１５ｍｍ、横１５ｍｍ、厚さ２ｍｍとされている。また、固定板１０３は、縦１５ｍｍ、横１５ｍｍ、厚さ２ｍｍとされている。また、基台１０４は、縦１５ｍｍ、横１５ｍｍ、厚さ１０ｍｍとされている。

サファイアから構成した注入用針１０１は、マイクロ引き下げ法やＥＦＧ法などの形状制御結晶成長法により作製すればよい。例えば、坩堝に酸化アルミニウム等の原料を入れ、誘導加熱により融点以上まで温度を上昇させる。次に、坩堝の底面に設けられたチューブ形状に対応した射出孔から、所定の速度により、結晶を引き下げて結晶育成を行う。

上述した構成とした実施の形態における薬液注入装置の超音波振動子１０２における周波数インピーダンス特性を図３に示す。図３に示すように、１２６ｋＨｚ付近に広がり振動によると思われる共振があり、これより高い周波数に細かな共振が生じている。この細かな振動は、圧電体の積層方向に振幅を持つ振動である。この振動が注入用針１０１に伝わることで、注入用針１０１の長さ方向に直交する（垂直な）変位を主成分とする振動を注入用針１０１に生じさせる。後述するように、この振動が薬液の拡散に効果的に作用しているものと考えられる。

以下、注入用針１０１の振動状態について、図４を用いて説明する。図４は、注入用針１０１の振動の状態を説明するための説明図である。なお図４では、紙面上下方向の振動のみを表現しているが、実際はこれ以外の振動も結合した振動となっている。図４において左側が注入用針１０１の先端側であり、右側が超音波振動子１０２の側である。

図４において、（ａ）は、ある時刻における注入用針１０１の変位の様子を示す。（ａ）において、振動の節（あるいは腹）であった箇所がその後の（ｂ）の時刻では、矢印のように注入用針１０１の先端側に移動し、時間経過と共に（ｃ），（ｄ）のように変位が大きくなる。この後、（ｅ），（ｆ）に示すように変位が小さくなり、（ｇ）において振動の節（あるいは腹）が矢印のように注入用針１０１の先端側に移動する。このような変位を繰り返すことで、注入用針１０１の先端側に進行するような超音波が生じ、この超音波により薬液の拡散が促進される。

次に、実施の形態における薬液注入装置における注入用針１０１の先端部における音圧測定結果について図５に示す。注入用針１０１の一方の側の先端を水中に浸け、水中に設置したハイドロフォンにより音圧を測定した。音圧は電圧として評価した。図５に示されているように、２５３ｋＨｚ付近をはじめ、いくつかの箇所で強い共振を確認できる。以下に示す、薬液拡散効果の実験では、主に２５３ｋＨｚの共振を用いた。

以下、薬液拡散効果の実験について説明する。この実験では、上述した実施の形態における薬液注入装置に対する比較として、図６に示す従来の薬液注入装置を用いた。比較として用いた薬液注入装置は、針状のガイド部２０１と、ガイド部２０１に超音波振動を与える振動部２０２とを備える。振動部２０２は、振動子２２１とホーン２２２とから構成されている。ガイド部２０１は、ホーン２２２の先端に固定されている。なお、振動子２２１の側には、把持部２０４が固定されている。

ガイド部２０１は、図６（ｂ）の断面図に示すように、ガイド部２０１の延在方向に断面コの字型の溝が形成されている。この溝に、薬液チューブ２０３がはめ込まれる。ガイド部２０１は、タングステンカーバイト（ＷＣ）をコバルト（Ｃｏ）で焼結したＷＣ－Ｃｏから構成されている。また、薬液チューブ２０３は、ＰＴＦＥ（polytetrafluoroethylene）から構成されている。

ガイド部２０１の外径は、０．６５ｍｍとされ、溝底部の幅は０．２ｍｍとされ、溝の深さは０．１９ｍｍとされている。また、ガイド部２０１は、長さ４０ｍｍとされている。また、薬液チューブ２０３は、外径０．１５３ｍｍ、内径０．０５１ｍｍとされ、長さ１５０ｍｍとされている。また、薬液チューブ２０３の先端側の約４０ｍｍがガイド部２０１の溝にはめ込まれている。

次に、実験における脳標本作製の手順について説明する。実験動物としてラットを用い、麻酔下で以下の手技を行う。

１．脳定位固定装置にてラットの頭部を固定する。使用するラットは、F344雄６－８週齢である。
２．頭部の毛を刈り、皮膚をカットし、頭骨のブレグマを確認してブレグマから右へ３ｍｍ、前方へ０．５ｍｍの位置にドリルで１．５－２．５ｍｍ程度の穴を頭骨に開ける。
３．穴を開けた箇所に注入用針１０１またはガイド部２０１をセットして脳表から深さ４．５ｍｍに穿刺する。
４．薬液を局所投与する。０．２μＬ／ｍｉｎで１５分間投与後、流速を０．５μＬ／ｍｉｎに変えて１０分投与してその後、０．８μＬ／ｍｉｎで１５分投与し５分静置し終了とする。最大注入量を２０μＬとする。
５．断頭して抜脳した後、ＯＣＴ（Optimal Cutting Temperature）コンパウンドにて包埋、凍結させる。クライオスタットを用いて包埋凍結した脳組織を任意の厚みにてスライスして切片を作製してスライドグラスにのせて封入し、標本とする。必要に応じて染色等を行い封入する。

次に作製した標本の観察結果について説明する。図７は、薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した体積を示している。また、図８Ａは、従来の薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真、図８Ｂは、本発明の薬液注入装置を用いて投与した薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図８Ａ、図８Ｂにおいて、矢印で薬液の注入方向を示している。

図７に示すように、いずれにおいても超音波を印加することで、より広く薬液が拡散していることが分かる。また、従来の薬液注入装置に比較すると、本発明の薬液注入装置を用いた場合には、薬液の拡散容積はわずかに増大する程度であるが、拡散容積のばらつきは小さくなっており、脳内で常に安定した薬剤拡散が得られていることがわかる。

図９に、薬液注入装置を用いてラット脳内に色素を投与した際の、超音波振動子１０２の主な共振周波数による色素の拡散容積を示す。図９に示すように、２５０ｋＨｚ帯、３００ｋＨｚ帯、５００ｋＨｚ帯の共振周波数において、色素の拡散容積が異なり、３００ｋＨｚ帯の共振周波数を用いた際が最も色素の拡散容積が大きい。これらのことは、薬液注入装置を用いた薬剤局所投与において、超音波振動子１０２の最適周波数は、３００ｋＨｚ帯であることを示している。

図１０Ａは、超音波振動子１０２の共振周波数を２５０ｋＨｚ帯とした薬液注入装置を用いた場合の、ラット脳内の薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図１０Ｂは、超音波振動子１０２の共振周波数を３００ｋＨｚ帯とした薬液注入装置を用いた場合の、ラット脳内の薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図１０Ｃは、超音波振動子１０２の共振周波数を５００ｋＨｚ帯とした薬液注入装置を用いた場合の、ラット脳内の薬液が拡散した状態を撮影した写真である。図１０Ａ、図１０Ｂ、図１０Ｃにおいて、矢印で薬液の注入方向を示している。

従来の薬液注入装置は、ガイド部がＷＣ－Ｃｏから構成されているため、ＭＲＩの観察において磁場の乱れを発生させてアーチファクトを発生させていた。また、従来の薬液注入装置は、ガイド部に薬液チューブをはめて用いているため、使い難いという問題がある。これに対し、本発明では、ＭＲＩの観察において磁場の乱れを発生させることが無い。また、チューブをはめるなどの複雑な操作の必要が無い。

以上に説明したように、本発明によれば、薬液を送液する注入用針をサファイアなどの磁場に不感な無機単結晶材料から構成したので、注入用針により投与している薬液の拡散度合いが、ＭＲＩにより容易に観察できるようになる。

なお、本発明は以上に説明した実施の形態に限定されるものではなく、本発明の技術的思想内で、当分野において通常の知識を有する者により、多くの変形および組み合わせが実施可能であることは明白である。例えば、注入用針は、固定板に形成した貫通穴に挿入して固定するようにしてもよい。

１０１…注入用針、１０２…超音波振動子、１０３…固定板、１０４…基台、１２１，１２２…圧電体。

Claims

非磁性材料から構成された、薬液を送液するための注入用針と、
前記注入用針に超音波振動を与える超音波振動子と
を備え、
前記超音波振動子は、分極方向が互いに反対向きに積層された複数の圧電体から構成され、
前記注入用針は、前記超音波振動子に固定されている箇所よりはみ出す一方の側を、他方の側より長くして一方の側を注入先とし、
前記超音波振動子は、前記注入用針の長さ方向に直交する変位を主成分とする振動を前記注入用針に与える
ことを特徴とする薬液注入装置。
請求項１記載の薬液注入装置において、
前記注入用針は、サファイア、石英、ＹＡＧ、ＳＴＯ、希土類アルミネート、ランガサイトのいずれかから構成されていることを特徴とする薬液注入装置。
請求項１または２記載の薬液注入装置において、
前記超音波振動子に固定された非磁性金属からなる固定板を備え、
前記注入用針は前記固定板に固定されている
ことを特徴とする薬液注入装置。