WO2015049886A1 - 薬剤注入装置および薬剤注入方法 - Google Patents

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drug
insert
tip
drug injection
injection device
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竜太 齋藤
芳賀　洋一
悌二 冨永
忠雄 松永
順彦 園田
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国立大学法人東北大学
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    • A61M37/0092—Other apparatus for introducing media into the body; Percutany, i.e. introducing medicines into the body by diffusion through the skin using ultrasonic, sonic or infrasonic vibrations, e.g. phonophoresis
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    • A61M25/01—Introducing, guiding, advancing, emplacing or holding catheters

Definitions

  • the present invention relates to a drug injection device and a drug injection method.
  • CED Convection-enhanced delivery
  • CED is a method of administering a drug at a high concentration and in a wide range to the brain region by continuously injecting a drug into a brain cell gap from a needle for injection placed in the brain.
  • a drug can be injected by bypassing the blood brain barrier, a drug can be efficiently delivered into the brain.
  • the method of applying ultrasonic vibration to the brain surface described in Non-Patent Document 2 is effective for lesions in the vicinity of the brain surface, but a brain such as a malignant brain tumor or a neurodegenerative disease such as Parkinson's disease.
  • a brain such as a malignant brain tumor or a neurodegenerative disease such as Parkinson's disease.
  • the improvement of the drug injection efficiency by the ultrasonic vibration can hardly be expected for the lesion that requires the drug injection into the deep part.
  • the device that transmits ultrasonic vibration to the needle for injecting a medicine described in Non-Patent Document 3 and Patent Document 1 when transmitting through a hollow needle, ultrasonic vibration such as a decrease in sound pressure or a frequency change is generated. Since the characteristics change, it is considered that improvement in drug injection efficiency by needle vibration is hardly obtained.
  • Non-Patent Document 2 the improvement of drug injection efficiency by ultrasonic vibration is almost impossible for lesions that require drug injection into the deep part of the brain. There was a problem that could not be expected. In addition to the drug injection into the brain, it is considered that the same problem exists in the drug injection into other parenchymal organs.
  • the present invention has been made paying attention to such a problem, and can improve the drug injection efficiency in the deep part of the real organ such as the brain, and the lesion that requires the drug injection into the deep part of the real organ such as the brain. It is an object of the present invention to provide a drug injection device and a drug injection method capable of enhancing the therapeutic effect on the drug.
  • a drug injection device is a drug injection device for injecting a drug into a patient's parenchymal organ, and is provided with an inner end provided to be inserted into the parenchymal organ.
  • the drug injection method according to the present invention is a drug injection method for injecting a drug into a substantial organ of a patient, and the distal end portion of a long and narrow insert inserted into the substantial organ while the drug is injected into the substantial organ. It is characterized by being inserted into and ultrasonically vibrated.
  • the drug injection method according to the present invention can be suitably implemented by the drug injection device according to the present invention.
  • the drug injection device and the drug injection method according to the present invention can spread the drug injected into the parenchymal organ by ultrasonically oscillating the insert with the tip inserted into the parenchymal organ. .
  • the insertion body is not hollow like an injection needle, and the inside of the insertion body is clogged and filled, so that the sound pressure does not decrease and the frequency does not change, and it is an effective characteristic for drug transmission
  • the ultrasonic vibration can be transmitted to the tip of the insert as it is. For this reason, the medicine can be effectively spread over a wide range, and the medicine injection efficiency can be increased.
  • the drug can be more effectively spread over a wide range, and the drug injection efficiency can be further increased.
  • the drug injection efficiency can be increased by inserting the tip of the insert into the site and injecting the drug while vibrating ultrasonically. For this reason, the therapeutic effect with respect to the lesion
  • the parenchymal organs include, for example, the central nervous system such as the cerebrum, cerebellum, and brain stem, the endocrine glands such as the pituitary gland, the thyroid gland, the adrenal gland, the salivary glands such as the parotid gland and the hypothalamus, the digestive organs such as the pancreas, the liver, and the kidneys.
  • Urogenital organs such as gonads such as ovaries and testes, immune organs such as thymus, spleen, and lymph nodes, skeletal and motor organs such as bones and muscles, and sensory organs such as eyeballs.
  • the ultrasonic vibration may be generated in any configuration, but it is preferable that the frequency and amplitude can be controlled by using a piezoelectric element or the like.
  • the insert need only have a solid interior rather than being hollow, and may have any cross-sectional shape such as a circle, an ellipse, or a polygon. Moreover, you may comprise the shape which has an unevenness
  • the insert may have a sharp tip or may be rounded so that it can be easily inserted into a substantial organ.
  • the outer diameter of the insert is preferably 200 ⁇ m to 1 mm so as to be approximately the same thickness as a general injection needle.
  • the insert preferably has a length of about several centimeters to 20 centimeters so that the distal end can be inserted at any depth in the target parenchymal organ. Further, a plurality of inserts having different lengths may be prepared and used depending on the insertion depth.
  • the distal end portion of the insert body is vibrated ultrasonically at 200 to 700 kHz.
  • the ultrasonic wave generation unit connects the vibrator and the insert so that the vibrator vibrates ultrasonically and the ultrasonic vibration of the vibrator is transmitted to the insert.
  • a vibration transmitting member formed so that the outer diameter gradually decreases from one end portion in contact with the vibrator toward the other end portion in contact with the insert.
  • the vibration transmission member can efficiently transmit the ultrasonic vibration of the vibrator to the insertion body, and the energy efficiency is good.
  • the vibration transmitting member is preferably made of a cone whose bottom surface is in contact with the vibrator and whose tip is connected to the insertion body, for example. Note that the vibration transmitting member may have other shapes and configurations as long as ultrasonic vibrations can be efficiently transmitted and input to the insert.
  • the insert may have a groove along the length direction at least on a side surface of the distal end portion, and the distal end portion of the tube may be inserted into the groove.
  • the distal end portion of the insertion body and the distal end portion of the tube can be integrated, and the tube can be inserted into the substantial organ simultaneously with the insertion body.
  • the tip of the insert can be ultrasonically vibrated in the vicinity of the injection position of the drug, and the drug injection efficiency can be improved. Can be increased.
  • the drug injection device is a drug injection device for injecting a drug into a patient's real organ, and is a long and thin elongated insert provided to be inserted into the real organ. And an ultrasonic generator that generates ultrasonic vibrations and applies the ultrasonic vibrations to the insert, and the insert is provided on a side surface so as to extend to the tip along the length direction. And a covering material covering the upper part of the groove so that the groove opens at the tip, and the medicine is passed through the groove, and the drug can be discharged from the opening at the tip of the groove to the parenchymal organ. May be. Also in this case, the site for injecting the drug can be inserted into the parenchymal organ simultaneously with the insert.
  • the tip of the insert can be ultrasonically vibrated in the immediate vicinity of the drug injection position, and the drug injection efficiency can be further increased.
  • the thickness of the tube can be omitted, and the cross-sectional area of the flow path through which the drug flows can be increased. For this reason, it is advantageous when reducing the diameter of the insert.
  • the covering material is preferably made of a thin film, may have a sheet shape, may be attached so as to cover only the upper part of the groove, has a cylindrical shape, and an insert is inserted therein. May be attached.
  • medical agent injection apparatus which can improve the chemical
  • drug injection methods can be provided.
  • a drug injection device 10 is a drug injection device 10 for injecting a drug into a substantial organ of a patient, and includes an insert 11, an ultrasonic generator 12, and a tube. 13.
  • the insert 11 has an elongated rod shape so that the distal end portion 11a can be inserted into a substantial organ.
  • the insert 11 has a substantially circular cross-sectional shape, and the inside is not hollow like an injection needle but is solid.
  • the insert 11 has a groove 11b on the side surface that extends along the length direction from the tip 11a to the other end.
  • the ultrasonic wave generation unit 12 includes a vibrator 21 made of a piezoelectric element and a vibration transmission member 22 having a conical shape.
  • the vibrator 21 is configured to vibrate ultrasonically so that the frequency and amplitude can be controlled.
  • the vibration transmitting member 22 has the vibrator 21 attached to the bottom surface 22a and the other end of the insert 11 attached to the tip 22b to connect the vibrator 21 and the insert 11.
  • the vibration transmission member 22 has an outer diameter that gradually decreases from the bottom surface 22 a toward the tip 22 b, so that the ultrasonic vibration of the vibrator 21 can be efficiently transmitted to the insert 11.
  • the vibration transmitting member 22 may have other shapes and configurations as long as the ultrasonic vibration can be efficiently transmitted and input to the insert.
  • the tube 13 is configured to be able to discharge a medicine from the opening at the tip, and the tip is inserted into the groove 11 b of the insert 11.
  • the tube 13 is attached with the opening at the tip aligned with the position of the tip 11 a of the insert 11.
  • the insert 11 has an outer diameter of 600 to 650 ⁇ m and the depth of the groove 11b is 200 ⁇ m. Moreover, there are two types of inserts 11 having a length of 4 cm and 15 cm, and the inserts 11 can be used in accordance with the insertion depth.
  • the drug injection method according to the embodiment of the present invention can be preferably implemented by the drug injection device 10.
  • the distal end portion 11a of the insert 11 is inserted into a desired site of a patient's parenchymal organ.
  • the tube 13 is inserted into the groove 11b of the insert 11, the tube 13 can be inserted into the substantial organ simultaneously with the insert 11.
  • the tip 11 a of the insert 11 is vibrated ultrasonically by the ultrasonic generator 12 while injecting a drug from the opening at the tip of the tube 13.
  • medical agent can be inject
  • the insert 11 is not hollow like an injection needle, and the inside of the insert 11 is clogged and enriched, which is effective for drug transmission.
  • the ultrasonic vibration can be transmitted to the distal end portion 11a of the insert 11 while maintaining the characteristics. For this reason, the medicine can be effectively spread over a wide range, and the medicine injection efficiency can be increased.
  • the distal end portion 11a of the insert 11 is ultrasonically vibrated near the injection position of the drug, the drug can be more effectively spread over a wide range, and the drug injection efficiency can be further increased.
  • the drug is injected while inserting the distal end portion 11a of the insertion body 11 into the site and oscillating ultrasonically even in the deep part of the substantial organ.
  • the drug injection efficiency can be increased.
  • pouring to the deep part of a parenchymal organ can be heightened.
  • the insert 11 having a different length according to the depth of the site where the drug is injected efficient drug injection can be performed.
  • medical agent injection apparatus 10 has the coating
  • the medicine may be ejected from the opening at the tip of the groove 11b to the substantial organ.
  • the covering material 31 is made of a thin film, has a cylindrical shape, and is attached with the insert 11 inserted therein. In this case, at the same time as the insertion body 11, the part into which the medicine is injected can be inserted into the substantial organ.
  • the distal end portion 11a of the insert 11 can be ultrasonically vibrated in the immediate vicinity of the drug injection position, and the drug injection efficiency can be further increased.
  • the thickness of the tube 13 can be omitted, and the cross-sectional area of the flow path for the drug can be increased. For this reason, it is advantageous when the diameter of the insert 11 is reduced.
  • FIG. 2A shows the relationship between the vibration frequency and the sound pressure at the tip of the insert 11 obtained by the measurement. As shown in FIG. 2 (a), it was confirmed that the resonance frequency at the tip of the insert 11 was 250 to 300 kHz and 520 to 540 kHz.
  • FIGS. c the relationship between the voltage applied to the vibrator 21 and the sound pressure at the tip of the insert 11 at resonance frequencies of 250 to 300 kHz and 520 to 540 kHz was examined, and the results are shown in FIGS. c). As shown in FIGS. 2B and 2C, it was confirmed that the sound pressure increased in proportion to the applied voltage. It was also confirmed that the sound pressure at an applied voltage of 60 V from 250 to 300 kHz was substantially equal to the sound pressure at an applied voltage of 30 V from 520 to 540 kHz.
  • a drug injection test into the rat brain was performed using an insert 11 having a length of 15 cm.
  • 4% Evans blue dye 4% Evans blue dye
  • the tip of the insert 11 is ultrasonically vibrated while injecting 10 ⁇ L of the drug into the brain of the rat.
  • the spread of was measured visually.
  • five kinds of vibrations of applied voltage 13V, 30V, and 60V were applied at a frequency of 252 kHz, a frequency of applied voltage 30 V and 60 V, and a frequency of 524 kHz.
  • FIG. 3 An example of the observation results of drug spread in the rat brain is shown in FIG. 3, and the results of six tests for each of the different ultrasonic vibrations are shown in Table 1. The average value (Mean) and standard of the test are shown in Table 1. A graph showing the deviation (SD) is shown in FIG. For comparison, a test was also conducted on the spread of the drug when no ultrasonic vibration was applied, and the results are also shown ("Control" in FIG. 3, Table 1, and FIG. 4). 4A and 4B, Tukey's multiple comparison test is performed on each data by one-way analysis of variance (One-way ANOVA). In FIG. 4C, Student's t test (Unpaired student's t-test) of two samples is performed.
  • Student's t test Unpaired student's t-test
  • a drug injection test into the brain of a cynomolgus monkey was performed using an insert 11 having a length of 15 cm.
  • 4% Evans blue dye 4% Evans blue dye
  • the injection pattern was the same as in Non-Patent Document 1 and injected at four locations shown in FIG. Went.
  • Specific injection patterns include 0.2 ⁇ L / min for 10 minutes, 0.5 ⁇ L / min for 10 minutes, 0.8 ⁇ L / min for 10 minutes, 1.0 ⁇ L / min for 10 minutes, 1.5 ⁇ L / min.
  • the injection position in FIG. 6 is a position shifted by 1 cm forward, backward, left and right from the center position of the head (the position of the star in the figure).
  • the ultrasonic vibration two kinds of vibrations having a frequency of 263 kHz, an applied voltage of 60 V, a frequency of 551 kHz, and an applied voltage of 60 V were given.
  • Table 2 shows the measurement results for the case where the spread of the drug is measured visually from the MRI image and the case where the range where the MRI signal intensity is 10% or more is automatically measured. The measurement is performed three to four times for each vibration, and the average value (Mean) and standard deviation (SD) are obtained.
  • Non-Patent Document 1 As a result of performing a similar test without applying ultrasonic vibrations, it has been confirmed that the drug has spread to an area of 300 to 700 mm 3 in the brain. On the other hand, as shown in Table 2, it was confirmed that by applying ultrasonic vibration, the drug spread to an area of 800 to 1400 mm 3 in the brain. From this, it can be said that the medicine can be spread over a wide range by ultrasonic vibration, and the medicine injection efficiency can be increased. In addition, from Table 2, it was confirmed that the spread of the drug can be increased when the frequency of the ultrasonic vibration is small with the same applied voltage.
  • an insert 11 having a length of 15 cm is used, and the tube 13 is not inserted into the groove 11 b of the insert 11, but is inserted in close proximity to the brain of the rat, and a drug injection test is performed. It was.
  • 4% Evans blue dye 4% Evans blue dye
  • the tip of the insert 11 is ultrasonically vibrated while injecting 10 ⁇ L of the drug into the brain of the rat. The spread of was measured visually.
  • ultrasonic vibration vibration with a frequency of 532 kHz and an applied voltage of 30 V was applied.
  • the distal end portion 11a of the insert 11 is ultrasonically vibrated in the vicinity of the injection position of the drug, thereby effectively It was confirmed that it can be spread over a wide range and drug injection efficiency can be increased.
  • Ultrasonic vibration was applied to the 15 cm long and 4 cm inserts 11 of the drug injection device 10 and the 15 cm long hollow needle similar to that used in Non-Patent Document 3 and Patent Document 1.
  • the vibration at the tip was measured.
  • the applied voltage was 30 V
  • the frequency of ultrasonic vibration was changed in the range of about 100 kHz to 800 kHz.
  • the measurement results are shown in FIG.
  • the inserted body 11 and the hollow needle used have an outer diameter of 600 to 650 ⁇ m and have substantially the same outer diameter.
  • the 15 cm insert 11 has a high sound pressure at 200 kHz to 700 kHz
  • the 4 cm insert 11 has a sound pressure of 200 kHz to 800 kHz, particularly 500 kHz to 700 kHz. It was confirmed that it would be higher.
  • FIG. 8 (c) it was confirmed that with a hollow needle, the sound pressure does not increase below 700 kHz, and the sound pressure increases when the frequency is higher than 700 kHz.
  • the insert 11 which is filled and filled is easier to transmit ultrasonic vibrations having a lower frequency than the hollow needle. For this reason, from the results of Example 2 and Example 3, it can be said that the insert 11 can spread the medicine over a wide range compared to the hollow needle, and the medicine injection efficiency is high.
  • the insert 11 having a length of 15 cm and the hollow having a length of 15 cm of the drug injection device 10 are placed in an agarose gel having substantially the same density as the tissue in the brain.
  • a needle was inserted and the same measurement was performed.
  • the measurement results are shown in FIG.
  • FIG. 9 (a) it was confirmed that the sound pressure increased at 200 kHz to 800 kHz in the 15 cm insert 11.
  • FIG. 9B in the hollow needle, although the sound pressure is slightly high in the vicinity of 300 kHz and in the vicinity of 800 kHz, it was confirmed that the sound pressure is generally low.
  • the insert 11 that is filled and filled is easier to transmit ultrasonic vibration than the hollow needle, can spread the medicine in a wide range, and has high drug injection efficiency. It can be said. From the results of FIGS. 8 and 9, it is considered that the hollow needle has a decrease in sound pressure and a change in frequency.
  • the drug injection device and the drug injection method according to the present invention can enhance the therapeutic effect on a lesion that requires drug injection into the deep part of a parenchymal organ such as the brain, an effective drug distribution in the brain can be obtained. It is effective when used for the treatment of diseases for which therapeutic effects are expected to be improved, such as brain tumors, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, congenital metabolic disorders such as Gaucher's disease, and epilepsy.
  • diseases for which therapeutic effects are expected to be improved such as brain tumors, neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease, congenital metabolic disorders such as Gaucher's disease, and epilepsy.
  • the drug injection device and drug injection method according to the present invention it can also be expected to become the basis for the development of effective gene therapy.

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Abstract

【課題】脳などの実質臓器の深部での薬剤注入効率を高めることができ、脳などの実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができる薬剤注入装置および薬剤注入方法を提供する。 【解決手段】細長く、内部が充実した挿入体１１が、先端部１１ａを患者の実質臓器に挿入可能に設けられている。挿入体１１は、側面に、長さ方向に沿った溝１１ｂを有している。超音波発生部１２が、超音波振動する振動子２１と、振動子２１の超音波振動を挿入体１１に伝えるよう、振動子２１と挿入体１１とを連結し、振動子２１に接する一端部から挿入体１１に接する他端部に向かって、外径が徐々に小さくなるよう形成された振動伝達部材２２とを有している。チューブ１３が、先端から患者の実質臓器に薬剤を吐出可能に設けられている。チューブ１３は、先端部が挿入体１１の溝１１ｂに挿入されている。

Description

薬剤注入装置および薬剤注入方法
　本発明は、薬剤注入装置および薬剤注入方法に関する。
　従来、患者の脳の局所への薬剤注入方法として、ＣＥＤ（Ｃｏｎｖｅｃｔｉｏｎ－ｅｎｈａｎｃｅｄ　ｄｅｌｉｖｅｒｙ）が開発されている。ＣＥＤは、脳内に留置した注入用の針から、薬剤を脳細胞間隙に持続して微量注入することにより、脳局所へ高濃度かつ広範囲に薬剤を投与する方法である。ＣＥＤによれば、血液脳関門をバイパスして薬剤を注入することができるため、効率的に脳内に薬物を送達することができる。
　この従来のＣＥＤを用いて、本発明者等により薬剤注入の実験が行われている。この実験では、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ　ｆｕｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の脳内に、薬剤として４％のエバンスブルー色素（４％　Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　ｄｙｅ）３００μＬを、所定の注入パターンで１４０分かけて注入したとき、脳内の３００～７００ｍｍ３の領域に薬剤が広がったことが確認されている（例えば、非特許文献１参照）。
　しかし、従来のＣＥＤでは、薬剤を約１～５μＬ／分の注入速度で微量注入していくため、必要量を投与するためには通常、数日かかってしまう。そこで、ＣＥＤで薬剤を注入する際に、脳表に超音波振動を与えることにより、薬剤注入効率を向上させる方法が開発されている（例えば、非特許文献２参照）。また、ＣＥＤで薬剤を注入する針の根元に超音波振動子を取り付け、脳表で超音波振動子を振動させるとともに、脳内に配置した針にも超音波振動を伝えることにより、薬剤注入効率を向上させる装置も開発されている（例えば、非特許文献３または特許文献１参照）。
　なお、脳内での薬剤送達には、８０～１８０ｋＨｚの超音波振動を与えるのが効果的であるとの報告があるが、実際には１．３４ＭＨｚの超音波振動でしか実験が行われておらず、真偽は不明である（例えば、非特許文献４参照）。
Sugiyama S.,et al., "Safety and feasibility of convection-enhanced delivery of nimustine hydrochloride co-infused with free gadolinium for real-time monitoring in the primate brain", Neurological Research, 2012, 34(6), 581-7 Liu Y., et al., "Ultrasound-Enhanced Drug Transport and Distribution in the Brain", AAPS PharmSciTech, September 2010, Vol.11, No.3, p.1005-1017 Lewis G.K.Jr., et al., "Ultrasound-assisted convection-enhanced delivery to the brain in vivo with a novel transducer cannula assembly", J Neurosurg, December 2012, Volume 117, p.1128-1140 Mitragotri S., et al., "Healing sound: the use of ultrasound in drug delivery and other therapeutic applications", Nature Reviews, March 2005, Volume 4, p.255-260
国際公開ＷＯ２０１１／１０９７３５号
　非特許文献２に記載の、脳表に超音波振動を与える方法では、脳表付近にある病変には有効であるが、悪性脳腫瘍などの腫瘍や、パーキンソン病などの神経変性疾患のような脳の深部への薬剤注入が必要な病変には、超音波振動による薬剤注入効率の向上はほとんど期待できないという課題があった。また、非特許文献３や特許文献１に記載の、薬剤を注入する針にも超音波振動を伝える装置では、中空の針を伝わる際に、音圧の低下や周波数変化など、超音波振動の特性が変化してしまうため、針の振動による薬剤注入効率の向上はほとんど得られないと考えられる。このため、脳表での超音波振動の効果しか得られず、非特許文献２と同様に、脳の深部への薬剤注入が必要な病変には、超音波振動による薬剤注入効率の向上はほとんど期待できないという課題があった。なお、脳内への薬剤注入だけでなく、他の実質臓器への薬剤注入においても、同様の課題が存在すると考えられる。
　本発明は、このような課題に着目してなされたもので、脳などの実質臓器の深部での薬剤注入効率を高めることができ、脳などの実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができる薬剤注入装置および薬剤注入方法を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために、本発明に係る薬剤注入装置は、患者の実質臓器に薬剤を注入するための薬剤注入装置であって、先端部を前記実質臓器に挿入可能に設けられた、内部が充実した細長い挿入体と、超音波振動を発生し、前記挿入体に前記超音波振動を加える超音波発生部と、先端から前記実質臓器に前記薬剤を吐出可能なチューブとを、有することを特徴とする。
　本発明に係る薬剤注入方法は、患者の実質臓器に薬剤を注入する薬剤注入方法であって、前記実質臓器に前記薬剤を注入しつつ、内部が充実した細長い挿入体の先端部を前記実質臓器に挿入して超音波振動させることを特徴とする。
　本発明に係る薬剤注入方法は、本発明に係る薬剤注入装置により好適に実施することができる。本発明に係る薬剤注入装置および薬剤注入方法は、先端部を実質臓器に挿入した挿入体を超音波振動させることにより、その実質臓器に注入された薬剤を、実質臓器の内部で広げることができる。このとき、挿入体が注射針のように中空ではなく、挿入体の内部が詰まって充実しているため、音圧が低下したり周波数が変化したりすることなく、薬剤伝達に効果的な特性のまま超音波振動を挿入体の先端部に伝えることができる。このため、効果的に薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率を高めることができる。
　特に、薬剤の注入位置の近傍で挿入体の先端部を超音波振動させることにより、より効果的に薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率をより高めることができる。脳などの実質臓器の深部であっても、その部位に挿入体の先端部を挿入して超音波振動させながら薬剤を注入することにより、薬剤注入効率を高めることができる。このため、脳などの実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができる。
　なお、実質臓器は、例えば、大脳、小脳、脳幹部などの中枢神経系や、下垂体、甲状腺、副腎などの内分泌腺、耳下腺や鍔下線といった唾液腺、膵臓、肝臓などの消化器、腎臓、卵巣や睾丸といった性腺などの尿路生殖器、胸腺、脾臓、リンパ節などの免疫器官、骨、筋などの骨格・運動器、眼球などの感覚器などである。超音波振動は、いかなる構成で発生させてもよいが、圧電素子などを使用することにより、振動数や振幅を制御可能であることが好ましい。
　挿入体は、内部が中空ではなく充実していればよく、円形や楕円形、多角形などいかなる断面形状を成していてもよい。また、断面に凹凸を有する形状を成していてもよい。挿入体は、実質臓器に挿入しやすくなるよう、先端が尖っていてもよく、丸みを帯びていてもよい。挿入体は、一般的な注射針とほぼ同じ太さになるよう、外径が２００μｍ～１ｍｍであることが好ましい。挿入体は、対象とする実質臓器のあらゆる深さの位置に先端部を挿入可能に、長さが数ｃｍ～２０ｃｍ程度であることが好ましい。また、挿入体は、長さが異なる複数のものを準備しておき、挿入深さに応じて取り換えて使用するようになっていてもよい。
　本発明に係る薬剤注入装置は、前記挿入体の先端部が２００～７００ｋＨｚで超音波振動することが好ましい。本発明に係る薬剤注入方法は、前記挿入体の先端部を２００～７００ｋＨｚで超音波振動させることが好ましい。この場合、特に薬剤注入効率を高めることができる。
　本発明に係る薬剤注入装置で、前記超音波発生部は、超音波振動する振動子と、前記振動子の超音波振動を前記挿入体に伝えるよう、前記振動子と前記挿入体とを連結し、前記振動子に接する一端部から前記挿入体に接する他端部に向かって、外径が徐々に小さくなるよう形成された振動伝達部材とを有していることが好ましい。この場合、振動伝達部材により、振動子の超音波振動を効率良く挿入体に伝えることができ、エネルギー効率が良い。振動伝達部材は、例えば、底面側が振動子に接し、先端側が挿入体に接続した錐体から成ることが好ましい。なお、振動伝達部材は、超音波振動を効率良く伝達して挿入体に入力可能であれば、他の形状や構成を有していてもよい。
　本発明に係る薬剤注入装置で、前記挿入体は、少なくとも先端部の側面に、長さ方向に沿った溝を有し、前記チューブは、先端部が前記溝に挿入されていてもよい。この場合、挿入体の先端部とチューブの先端部とを一体化することができ、挿入体と同時にチューブを実質臓器に挿入することができる。また、薬剤を吐出するチューブの先端開口を、挿入体の先端部の位置に揃えることにより、薬剤の注入位置の極近傍で挿入体の先端部を超音波振動させることができ、薬剤注入効率をより高めることができる。
　また、本発明に係る薬剤注入装置は、患者の実質臓器に薬剤を注入するための薬剤注入装置であって、先端部を前記実質臓器に挿入可能に設けられた、内部が充実した細長い挿入体と、超音波振動を発生し、前記挿入体に前記超音波振動を加える超音波発生部とを有し、前記挿入体は、側面に長さ方向に沿って先端部まで伸びるよう設けられた溝と、前記溝が先端で開口するよう、前記溝の上方を覆う被覆材とを有し、前記溝に前記薬剤を通し、前記溝の先端の開口から前記実質臓器に前記薬剤を吐出可能に構成されていてもよい。この場合にも、挿入体と同時に、薬剤を注入する部位を実質臓器に挿入することができる。また、薬剤の注入位置の極近傍で挿入体の先端部を超音波振動させることができ、薬剤注入効率をより高めることができる。チューブを溝に挿入する場合と比べて、チューブの肉厚分を省略することができ、薬剤を流す流路の断面積を大きくすることができる。このため、挿入体を細径化するときに有利である。なお、被覆材は、薄い膜状のものから成ることが好ましく、シート形状を成し、溝の上方のみを覆うよう取り付けられていてもよく、筒形状を成し、内部に挿入体を挿入して取り付けられていてもよい。
　本発明によれば、脳などの実質臓器の深部での薬剤注入効率を高めることができ、脳などの実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができる薬剤注入装置および薬剤注入方法を提供することができる。
本発明の実施の形態の薬剤注入装置の（ａ）側面図、（ｂ）挿入体およびチューブの断面図、（ｃ）変形例を示す挿入体の断面図である。 図１に示す薬剤注入装置の（ａ）超音波振動を加えたときの挿入体の先端での周波数特性を示すグラフ、（ｂ）挿入体の共振周波数２５０～３００ｋＨｚでの印加電圧と音圧との関係を示すグラフ、（ｃ）挿入体の共振周波数５２０～５４０ｋＨｚでの印加電圧と音圧との関係を示すグラフである。 図１に示す薬剤注入装置によるラットの脳内への薬剤の注入試験の（Ａ）超音波振動を加えないとき、（Ｂ）周波数２５２ｋＨｚ、印加電圧３０Ｖ、（Ｃ）周波数２５２ｋＨｚ、印加電圧６０Ｖ、（Ｄ）周波数５３２ｋＨｚ、印加電圧３０Ｖ、（Ｅ）周波数５３２ｋＨｚ、印加電圧６０Ｖの超音波振動を加えたときの、ラットの脳内の顕微鏡写真（２０倍）である。 図１に示す薬剤注入装置によるラットの脳内への薬剤の注入試験の、異なる超音波振動に対する薬剤の広がりを示すグラフである。 図１に示す薬剤注入装置によるラットの脳内への薬剤の注入試験の、（Ａ）超音波振動を与えないとき、（Ｂ）周波数２６０ｋＨｚ、印加電圧６０Ｖの超音波振動を加えたときのＭＲＩ画像、（Ｃ）異なる信号強度の範囲の面積を測定した結果を示すグラフである。 図１に示す薬剤注入装置によるカニクイザルの脳内への薬剤の注入試験の、薬剤の注入位置を示す平面図である。 図１に示す薬剤注入装置によるラットの脳内への薬剤の注入試験の、挿入体とチューブとを別々に挿入したときの薬剤の広がりを示すグラフである。 超音波振動を加えたときの（ａ）図１に示す薬剤注入装置の長さ１５ｃｍの挿入体、（ｂ）長さ４ｃｍの挿入体、（ｃ）長さ１５ｃｍの中空の針の、先端での周波数特性を示すグラフである。 （ａ）図１に示す薬剤注入装置の長さ１５ｃｍの挿入体、（ｂ）長さ１５ｃｍの中空の針をアガロースゲルに挿入し、超音波振動を加えたときの、先端での周波数特性を示すグラフである。
　以下、図面に基づき、本発明の実施の形態について説明する。
　図１乃至図９は、本発明の実施の形態の薬剤注入装置および薬剤注入方法を示している。
　図１（ａ）および（ｂ）に示すように、薬剤注入装置１０は、患者の実質臓器に薬剤を注入するための薬剤注入装置１０であって、挿入体１１と超音波発生部１２とチューブ１３とを有している。
　図１（ａ）に示すように、挿入体１１は、先端部１１ａを実質臓器に挿入可能に、細長い棒状を成している。図１（ｂ）に示すように、挿入体１１は、ほぼ円形の断面形状を成し、内部が注射針のような中空ではなく、充実している。また、挿入体１１は、側面に、先端部１１ａから他端部まで長さ方向に沿って伸びる溝１１ｂを有している。
　図１（ａ）に示すように、超音波発生部１２は、圧電素子から成る振動子２１と、円錐体形状を成す振動伝達部材２２とを有している。振動子２１は、振動数や振幅を制御可能に、超音波振動するよう構成されている。振動伝達部材２２は、底面２２ａに振動子２１が取り付けられ、先端２２ｂに挿入体１１の他端部が取り付けられ、振動子２１と挿入体１１とを連結している。振動伝達部材２２は、底面２２ａから先端２２ｂに向かって外径が徐々に小さくなっており、振動子２１の超音波振動を効率良く挿入体１１に伝達可能になっている。なお、振動伝達部材２２は、超音波振動を効率良く伝達して挿入体に入力可能であれば、他の形状や構成を有していてもよい。
　図１（ａ）および（ｂ）に示すように、チューブ１３は、先端の開口から薬剤を吐出可能に構成され、先端部が挿入体１１の溝１１ｂに挿入されている。チューブ１３は、先端の開口を、挿入体１１の先端部１１ａの位置に揃えて取り付けられている。
　なお、図１（ａ）および（ｂ）に示す具体的な一例では、挿入体１１は、外径が６００～６５０μｍ、溝１１ｂの深さが２００μｍである。また、挿入体１１は、長さが４ｃｍと１５ｃｍの２種類があり、挿入深さに応じて取り換えて使用可能になっている。
　本発明の実施の形態の薬剤注入方法は、薬剤注入装置１０により好適に実施することができる。本発明の実施の形態の薬剤注入方法では、まず、患者の実質臓器の所望の部位に、挿入体１１の先端部１１ａを挿入する。このとき、チューブ１３が挿入体１１の溝１１ｂに挿入されているため、挿入体１１と同時にチューブ１３を実質臓器に挿入することができる。その部位で、チューブ１３の先端の開口から薬剤を注入しつつ、超音波発生部１２により挿入体１１の先端部１１ａを超音波振動させる。これにより、実質臓器の所望の部位に薬剤を注入し、その薬剤を実質臓器の内部で広げることができる。
　本発明の実施の形態の薬剤注入装置１０および薬剤注入方法では、挿入体１１が注射針のように中空ではなく、挿入体１１の内部が詰まって充実しているため、薬剤伝達に効果的な特性のまま超音波振動を挿入体１１の先端部１１ａに伝えることができる。このため、効果的に薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率を高めることができる。また、薬剤の注入位置の近傍で挿入体１１の先端部１１ａが超音波振動するため、より効果的に薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率をより高めることができる。
　本発明の実施の形態の薬剤注入装置１０および薬剤注入方法では、実質臓器の深部であっても、その部位に挿入体１１の先端部１１ａを挿入して超音波振動させながら薬剤を注入することにより、薬剤注入効率を高めることができる。このため、実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができる。また、長さの異なる挿入体１１を、薬剤を注入する部位の深さに応じて取り換えて使用することにより、効率的な薬剤注入を行うことができる。
　なお、図１（ｃ）に示すように、薬剤注入装置１０は、チューブ１３の代わりに、溝１１ｂが先端で開口するよう、溝１１ｂの上方を覆う被覆材３１を有し、溝１１ｂに薬剤を通し、溝１１ｂの先端の開口から実質臓器に薬剤を吐出可能に構成されていてもよい。被覆材３１は、薄い膜状のものから成り、筒形状を成し、内部に挿入体１１を挿入して取り付けられている。この場合、挿入体１１と同時に、薬剤を注入する部位を実質臓器に挿入することができる。また、薬剤の注入位置の極近傍で挿入体１１の先端部１１ａを超音波振動させることができ、薬剤注入効率をより高めることができる。チューブ１３を溝に挿入する場合と比べて、チューブ１３の肉厚分を省略することができ、薬剤を流す流路の断面積を大きくすることができる。このため、挿入体１１を細径化するときに有利である。
　図１（ａ）および（ｂ）に示す薬剤注入装置１０について、長さ４ｃｍの挿入体１１を使用し、振動子２１で発生させる超音波振動の周波数を約１００ｋＨｚ～８００ｋＨｚまで変化させながら、挿入体１１の先端での振動の測定を行った。測定により得られた、挿入体１１の先端での振動の周波数と音圧との関係を、図２（ａ）に示す。図２（ａ）に示すように、挿入体１１の先端の共振周波数が、２５０～３００ｋＨｚ、および、５２０～５４０ｋＨｚであることが確認された。
　次に、共振周波数の２５０～３００ｋＨｚおよび５２０～５４０ｋＨｚでの、振動子２１に加える電圧と、挿入体１１の先端での音圧との関係を調べ、その結果をそれぞれ図２（ｂ）および（ｃ）に示す。図２（ｂ）および（ｃ）に示すように、音圧は印加電圧に比例して大きくなることが確認された。また、２５０～３００ｋＨｚの印加電圧６０Ｖでの音圧が、５２０～５４０ｋＨｚの印加電圧３０Ｖでの音圧とほぼ等しいことも確認された。
　図１（ａ）および（ｂ）に示す薬剤注入装置１０について、長さ１５ｃｍの挿入体１１を使用して、ラットの脳内への薬剤の注入試験を行った。試験では、薬剤として４％のエバンスブルー色素（４％　Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　ｄｙｅ）を使用し、ラットの脳内に薬剤１０μＬを注入しつつ挿入体１１の先端を超音波振動させて、脳内での薬剤の広がりを目視で測定した。また、超音波振動として、２５２ｋＨｚの周波数で、印加電圧３０Ｖおよび６０Ｖ、５２４ｋＨｚの周波数で、印加電圧１３Ｖ、３０Ｖ、および６０Ｖの５種類の振動を与えた。
　ラットの脳内での薬剤の広がりの観測結果の一例を図３に、異なる超音波振動に対してそれぞれ６回ずつ試験を行った結果を表１に、その試験の平均値（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）とをグラフに表したものを図４に示す。なお、比較のため、超音波振動を与えないときの薬剤の広がりについても試験を行い、その結果も示している（図３、表１、図４中の「Ｃｏｎｔｒｏｌ」）。また、図４（Ａ）および（Ｂ）では、各データに対して、１元配置分散分析（Ｏｎｅ－ｗａｙ　ＡＮＯＶＡ）で、テューキーの多重比較検定（Ｔｕｋｅｙ’　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｔｅｓｔ）を行っている。また、図４（Ｃ）では、２標本のスチューデントのｔ検定（Ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔ）を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　図３、表１、図４（Ａ）および（Ｂ）に示すように、超音波振動を加えることにより、超音波振動を加えない場合と比べて、薬剤が広がっていることが確認された。また、図４（Ａ）に示すように、超音波振動が２５２ｋＨｚのときは、印加電圧が大きくなるに従って、薬剤の広がりも大きくなっているが、図４（Ｂ）に示すように、超音波振動が５２４ｋＨｚのときは、印加電圧が大きくなっても、薬剤の広がりはほとんど変わらないことが確認された。また、図４（Ｃ）に示すように、音圧がほとんど同じである、周波数が２５２ｋＨｚ、印加電圧が６０Ｖのときと、周波数が５２４ｋＨｚ、印加電圧が１３Ｖのときとでは、前者の方が薬剤の広がりが大きいことが確認された。このことから、同じ音圧では、周波数が小さい超音波振動を加えた方が、薬剤の広がりを大きくすることができるといえる。
　次に、薬剤として、５ｍＭのＧｄ－ＤＴＰＡ造影剤を使用し、超音波振動として、周波数が２６０ｋＨｚ、印加電圧が６０Ｖの振動を加えたときの、ラットの脳内での薬剤の広がりをＭＲＩで観測した。また、比較のため、超音波振動を与えないときの薬剤の広がりについても同様に観測を行った（「Ｃｏｎｔｒｏｌ」）。これらの試験結果の一例を、図５（Ａ）および（Ｂ）に、薬剤の広がりとして、造影剤の信号強度が１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上の範囲を、ＭＲＩ画像から自動で測定した結果を図５（Ｃ）に示す。なお、比較のため、図４に示す４％のエバンスブルー色素（４％　ＥＢＤ）での結果も図５（Ｃ）に示す。また、図５（Ｃ）では、２標本のスチューデントのｔ検定（Ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔ）を行っている。
　図５（Ａ）乃至（Ｃ）に示すように、超音波振動を加えることにより、超音波振動を加えない場合と比べて、薬剤が広がっていることが確認された。また、ＭＲＩ画像からでも薬剤の広がりを測定することができ、臨床での応用が可能であることも確認された。
　図１（ａ）および（ｂ）に示す薬剤注入装置１０について、長さ１５ｃｍの挿入体１１を使用して、カニクイザル（Ｍａｃａｃａ　ｆｕｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）の脳内への薬剤の注入試験を行った。試験では、薬剤として４％のエバンスブルー色素（４％　Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　ｄｙｅ）を使用し、非特許文献１と同様の注入パターンで、図６に示す４箇所（図中の○印の位置）で注入を行った。具体的な注入パターンとしては、０．２μＬ／分で１０分間、０．５μＬ／分で１０分間、０．８μＬ／分で１０分間、１．０μＬ／分で１０分間、１．５μＬ／分で１０分間、２．０μＬ／分で１０分間、３．０μＬ／分で８０分間の順に、１４０分かけて３００μＬを注入した。また、図６の注入位置は、頭部の中心位置（図中の星印の位置）から、それぞれ前後左右に１ｃｍずつ、ずれた位置である。
　また、超音波振動として、周波数２６３ｋＨｚ、印加電圧６０Ｖ、および、周波数５５１ｋＨｚ、印加電圧６０Ｖの２種類の振動を与えた。薬剤の広がりを、ＭＲＩ画像から目視で測定した場合と、ＭＲＩの信号強度が１０％以上の範囲を自動で測定した場合とについて、測定結果をまとめ、表２に示す。なお、測定は、各振動について、３～４回ずつ行い、その平均値（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）とを求めている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　非特許文献１において、超音波振動を加えずに同様の試験を行った結果、脳内の３００～７００ｍｍ３の領域に薬剤が広がったことが確認されている。これに対し、表２に示すように、超音波振動を加えることにより、脳内の８００～１４００ｍｍ３の領域に薬剤が広がったことが確認された。このことから、超音波振動により薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率を高めることができるといえる。また、表２から、同じ印加電圧であれば、超音波振動の周波数が小さい方が、薬剤の広がりを大きくすることができることも確認された。
　薬剤注入装置１０として、長さ１５ｃｍの挿入体１１を使用し、挿入体１１の溝１１ｂにチューブ１３を挿入せず、別々にラットの脳内に近接して挿入し、薬剤の注入試験を行った。試験では、薬剤として４％のエバンスブルー色素（４％　Ｅｖａｎｓ　ｂｌｕｅ　ｄｙｅ）を使用し、ラットの脳内に薬剤１０μＬを注入しつつ挿入体１１の先端を超音波振動させて、脳内での薬剤の広がりを目視で測定した。また、超音波振動として、周波数５３２ｋＨｚ、印加電圧３０Ｖの振動を与えた。
　測定は５回行い、その測定結果を表３に、その平均値（Ｍｅａｎ）と標準偏差（ＳＤ）とをグラフに表したものを図７に示す。なお、比較のため、超音波振動を与えないときの薬剤の広がりについても９回の測定を行い、その結果も示している（表３、図７中の「Ｃｏｎｔｒｏｌ」）。また、図７では、２標本のスチューデントのｔ検定（Ｕｎｐａｉｒｅｄ　ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ　ｔ－ｔｅｓｔ）を行っている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　表３および図７に示すように、挿入体１１とチューブ１３とを一体化しなくとも、薬剤の注入位置の近傍で挿入体１１の先端部１１ａを超音波振動させることにより、効果的に薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率を高めることができることが確認された。
　薬剤注入装置１０の長さ１５ｃｍおよび４ｃｍの挿入体１１、ならびに、非特許文献３や特許文献１で使用されているものと同様の、長さ１５ｃｍの中空の針について、超音波振動を与えたときの先端での振動の測定を行った。測定では、印加電圧を３０Ｖとし、超音波振動の周波数を約１００ｋＨｚ～８００ｋＨｚの範囲で変化させた。測定結果を、図８に示す。なお、使用した挿入体１１および中空の針は、外径が６００～６５０μｍであり、ほぼ同じ外径を有している。
　図８（ａ）および（ｂ）に示すように、１５ｃｍの挿入体１１では、２００ｋＨｚ～７００ｋＨｚで音圧が高くなり、４ｃｍの挿入体１１では、２００ｋＨｚ～８００ｋＨｚ、特に５００ｋＨｚ～７００ｋＨｚで音圧が高くなることが確認された。これに対し、図８（ｃ）に示すように、中空の針では、７００ｋＨｚ以下では、音圧が高くならず、７００ｋＨｚより周波数が高いとき、音圧が高くなることが確認された。このように、内部が詰まって充実している挿入体１１は、中空の針よりも低い周波数の超音波振動を伝えやすいといえる。このため、実施例２や実施例３の結果から、挿入体１１は、中空の針に比べて、薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率が高いといえる。
　次に、脳内での超音波振動に対する周波数特性を調べるために、脳内組織とほぼ同じ密度を有するアガロースゲルに、薬剤注入装置１０の長さ１５ｃｍの挿入体１１および長さ１５ｃｍの中空の針を挿入して、同様の測定を行った。その測定結果を、図９に示す。図９（ａ）に示すように、１５ｃｍの挿入体１１では、２００ｋＨｚ～８００ｋＨｚで音圧が高くなることが確認された。これに対し、図９（ｂ）に示すように、中空の針では、３００ｋＨｚ近傍と８００ｋＨｚ近傍でやや音圧が高くなっているが、全体的に音圧が低いことが確認された。このことから、脳内で使用するとき、内部が詰まって充実している挿入体１１は、中空の針よりも超音波振動を伝えやすく、薬剤を広範囲に広げることができ、薬剤注入効率が高いといえる。なお、図８および図９の結果から、中空の針では、音圧の低下や周波数の変化が発生していると考えられる。
　本発明に係る薬剤注入装置および薬剤注入方法は、脳などの実質臓器の深部への薬剤注入が必要な病変に対する治療効果を高めることができるため、脳内で有効な薬剤分布が得られることにより治療効果が改善されることが期待される疾患、例えば脳腫瘍、パーキンソン病などの神経変性疾患、ゴーシェ病などの先天性代謝異常症、てんかん等に対する治療に使用されると効果的である。また、脳内で有効な薬剤分布が得られることにより治療効果が改善されることが期待される治療法の一つとして、遺伝子治療があり、本発明に係る薬剤注入装置および薬剤注入方法は、有効な遺伝子治療法の開発の基礎となることも期待できる。
　１０　薬剤注入装置
　１１　挿入体
　　１１ａ　先端部
　　１１ｂ　溝
　１２　超音波発生部
　　２１　振動子
　　２２　振動伝達部材
　　　２２ａ　底面
　　　２２ｂ　先端
　１３　チューブ
 

Claims (8)

  1. 　患者の実質臓器に薬剤を注入するための薬剤注入装置であって、
    　先端部を前記実質臓器に挿入可能に設けられた、内部が充実した細長い挿入体と、
    　超音波振動を発生し、前記挿入体に前記超音波振動を加える超音波発生部と、
    　先端から前記実質臓器に前記薬剤を吐出可能なチューブとを、
    　有することを特徴とする薬剤注入装置。
  2. 　前記挿入体は、少なくとも先端部の側面に、長さ方向に沿った溝を有し、
    　前記チューブは、先端部が前記溝に挿入されていることを
    　特徴とする請求項１記載の薬剤注入装置。
  3. 　患者の実質臓器に薬剤を注入するための薬剤注入装置であって、
    　先端部を前記実質臓器に挿入可能に設けられた、内部が充実した細長い挿入体と、
    　超音波振動を発生し、前記挿入体に前記超音波振動を加える超音波発生部とを有し、
    　前記挿入体は、側面に長さ方向に沿って先端部まで伸びるよう設けられた溝と、前記溝が先端で開口するよう、前記溝の上方を覆う被覆材とを有し、
    　前記溝に前記薬剤を通し、前記溝の先端の開口から前記実質臓器に前記薬剤を吐出可能に構成されていることを
    　特徴とする薬剤注入装置。
  4. 　前記超音波発生部は、超音波振動する振動子と、前記振動子の超音波振動を前記挿入体に伝えるよう、前記振動子と前記挿入体とを連結し、前記振動子に接する一端部から前記挿入体に接する他端部に向かって、外径が徐々に小さくなるよう形成された振動伝達部材とを有することを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の薬剤注入装置。
  5. 　前記挿入体の先端部が２００～７００ｋＨｚで超音波振動することを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の薬剤注入装置。
  6. 　患者の実質臓器に薬剤を注入する薬剤注入方法であって、
    　前記実質臓器に前記薬剤を注入しつつ、内部が充実した細長い挿入体の先端部を前記実質臓器に挿入して超音波振動させることを
    　特徴とする薬剤注入方法。
  7. 　前記薬剤の注入位置の近傍で、前記挿入体の先端部を超音波振動させることを特徴とする請求項６記載の薬剤注入方法。
  8. 　前記挿入体の先端部を２００～７００ｋＨｚで超音波振動させることを特徴とする請求項６または７記載の薬剤注入方法。
     
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