JP7050335B2 - 骨形成不全症の処置における抗スクレロスチン抗体の使用 - Google Patents
骨形成不全症の処置における抗スクレロスチン抗体の使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、抗体および医薬組成物としてのそれらの使用に関し、より詳細には、骨形成不全症の処置における抗スクレロスチン抗体の使用に関する。
［配列表］
本出願は、ＥＦＳ－ＷｅｂによってＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月２１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰ０６９４９２ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ.ｔｘｔと名付けられ、サイズは１５３キロバイトである。
本出願は、ＥＦＳ－ＷｅｂによってＡＳＣＩＩフォーマットで提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。２０１６年１２月２１日に作成された前記ＡＳＣＩＩコピーはＰ０６９４９２ＵＳ＿ＳｅｑＬｉｓｔｉｎｇ.ｔｘｔと名付けられ、サイズは１５３キロバイトである。
骨形成不全症（ＯＩ）は、骨の脆弱性および骨量の減少によって特徴付けられる結合組織のまれな遺伝性障害である。ＯＩは、いつもではないが主に、Ｉ型コラーゲンをコードする遺伝子における変異から生じる遺伝による障害の群を含む。約８５％のケースが、Ｉ型コラーゲンをコードする２つの遺伝子（ＣＯＬ１Ａ１およびＣＯＬ１Ａ２）のうちの１つにおける変異に関連する。臨床的に、ＯＩは、容易に骨折し、外傷がない脆弱な骨によって特徴付けられる。さらに、ＯＩを有する患者は、筋力低下、聴力喪失、疲労、関節弛緩症、湾曲した骨、脊柱狭窄症、青色強膜、象牙質形成不全症、および低身長になることが多い。
臨床的分類システムは、ＯＩをＩ～Ｖ型に分類する。Ｉ型ＯＩ患者は通常、ＣＯＬ１Ａ１における未成熟終止コドンと関連することが多い軽度の非変形性疾患を患う。この欠損は、Ｉ型コラーゲン産生の割合の減少および骨の定量的に少ないコラーゲンをもたらす。ＩＩ型ＯＩを有する患者は、通常、胸郭を含む複数の重度の骨折による呼吸不全の結果として、周産期中に亡くなる。ＩＩＩ型およびＩＶ型ＯＩは、ＣＯＬ１Ａ１およびＣＯＬ１Ａ２におけるグリシン置換と関連することが多く、Ｉ型コラーゲンの３つのポリペプチド鎖が正確に絡み合い、正常な３重アルファヘリックス構造を形成するのを防ぐ質的な欠損である。ＩＩＩ型ＯＩは、幼児期を生き延びたそれらを患う小児において、ＯＩの最も重症な形態であるが、ＩＶ型を有する患者は軽度から中程度の骨の変形を有する。Ｖ型ＯＩはまれである。
ＯＩの処置のための治療方法および治療剤の必要性が残っている。
本発明者らは、驚くべきことに、骨形成不全症（ＯＩ）を有する患者において抗スクレロスチン抗体が骨形成の増加および骨吸収の減少の両方ができることを確認する実施例によって確立されたように、ＯＩを有するヒト患者が抗スクレロスチン抗体によって成功裏に処置され得ることを見出した。本発明者らは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる本発明者らの米国特許第７，８７９，３２２号、第８，２４６，９５３号、および第８，４８６，６６１号において、高親和性、中和、完全ヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体（総称して、「ヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体」）ならびにそれらの強力なｉｎ ｖｉｔｒｏ活性およびｉｎ ｖｉｖｏ活性を開示した。
一態様では、本発明は、患者に治療有効量の抗スクレロスチン抗体を投与することを含む、骨形成不全症を患っている患者を処置する方法である。一実施形態では、本発明は、患者に治療有効量の抗スクレロスチン抗体を投与することによる、骨形成不全症患者において骨形成を増加するおよび骨吸収を減少する方法である。別の態様では、本発明は、骨形成不全症の処置での使用のための抗スクレロスチン抗体を提供する。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、骨形成を増加するおよび／または骨吸収を減少する。以下の実施形態は前記態様の両方に当てはまる。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ａ）超可変領域順に、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ならびにｂ）超可変領域順に、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３からなる群から選択される少なくとも１つまたは複数の相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む少なくとも重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、前述のＣＤＲ６つ全てを含む。
別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含むか、または（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する抗スクレロスチン抗体を含む。関連する実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列を有する全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１１４に記載のアミノ酸配列を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を有する全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、以下のヒトスクレロスチン配列：ＣＧＰＡＲＬＬＰＮＡＩＧＲＧＫＷＷＲＰＳＧＰＤＦＲＣ（「ループ２エピトープ」；配列番号１７４）および／またはＤＶＳＥＹＣＲＥＬＨＦＴＲ ＳＡＫＰＶＴＥＬＶＣＳＧＱＣＧＰＡＲＷＷＲＰＳＧＰＤＦＲＣＩＰＤＲＹＲ ＬＶＡＳＣＫＣＫＲＬＴＲ（「Ｔ２０．６エピトープ」配列番号１７５）内のエピトープに結合する。したがって、一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、ループ２エピトープに／内に結合する。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、Ｔ２０．６エピトープに／内に結合する。ループ２およびＴ２０．６エピトープ領域に／内に結合する抗スクレロスチン抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第００／３２７７３号、国際公開第２００５／００３１５８号、国際公開第２００５／０１４６５０号、国際公開第２００６／１１９１０７号、国際公開第２００６／１１９０６２号、国際公開第２００９／０３９１７５号および国際公開第２００８／０６１０１３号参照。国際公開第２００６／１１９０６２号に開示の抗体「Ａｂ－Ａ」、「Ａｂ－Ｂ」、「Ａｂ－Ｃ」、「Ａｂ－Ｄ」、およびＡｂ－１は、それへの参照により本開示に明確に組み込まれ、これらの抗体の６ＣＤＲ、重鎖および軽鎖可変配列ならびに全長重鎖および軽鎖配列を明確に含む。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する。別の実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、国際公開第２００６／１１９０６２号に開示のＡｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、またはＡｂ－Ｄと同じエピトープに結合する。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、以下のヒトスクレロスチン配列：ＣＧＰＡＲＬＬＰＮＡＩＧＲＧＫＷＷＲＰＳＧＰＤＦＲＣ（「ループ２エピトープ」；配列番号１７４）および／またはＤＶＳＥＹＣＲＥＬＨＦＴＲ ＳＡＫＰＶＴＥＬＶＣＳＧＱＣＧＰＡＲＷＷＲＰＳＧＰＤＦＲＣＩＰＤＲＹＲ ＬＶＡＳＣＫＣＫＲＬＴＲ（「Ｔ２０．６エピトープ」配列番号１７５）内のエピトープに結合する。したがって、一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、ループ２エピトープに／内に結合する。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、Ｔ２０．６エピトープに／内に結合する。ループ２およびＴ２０．６エピトープ領域に／内に結合する抗スクレロスチン抗体は、当技術分野で公知であり、例えば、国際公開第００／３２７７３号、国際公開第２００５／００３１５８号、国際公開第２００５／０１４６５０号、国際公開第２００６／１１９１０７号、国際公開第２００６／１１９０６２号、国際公開第２００９／０３９１７５号および国際公開第２００８／０６１０１３号参照。国際公開第２００６／１１９０６２号に開示の抗体「Ａｂ－Ａ」、「Ａｂ－Ｂ」、「Ａｂ－Ｃ」、「Ａｂ－Ｄ」、およびＡｂ－１は、それへの参照により本開示に明確に組み込まれ、これらの抗体の６ＣＤＲ、重鎖および軽鎖可変配列ならびに全長重鎖および軽鎖配列を明確に含む。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する。別の実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、国際公開第２００６／１１９０６２号に開示のＡｂ－Ａ、Ａｂ－Ｂ、Ａｂ－Ｃ、またはＡｂ－Ｄと同じエピトープに結合する。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ブロソズマブから選択される。
別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有するＶＨを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有するＶＬを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有するＶＨ、および配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有するＶＬを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１１４もしくは１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有する重鎖、および／または配列番号１２５もしくは１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０（例えば、少なくとも９５、９８、または９９もしくは１００）パーセント同一性を有する軽鎖を含む。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖および配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
一実施形態では、治療有効量の抗スクレロスチン抗体は、ヒト患者の体重１ｋｇあたり約１～５０ｍｇの前記抗体である。
本発明の別の態様は、骨形成不全症患者において骨形成を増加するおよび骨吸収を減少する医薬組成物である。いくつかの実施形態では、組成物は、ａ）超可変領域順に、配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２、および列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）；ならびにｂ）超可変領域順に、配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１、配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２、および配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）を含む抗スクレロスチン抗体を含有する。
別の実施形態では、医薬組成物中の抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＨを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＬを含む。
さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＨ、および配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＬを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨ、および配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＶＬを含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１１４もしくは１７２に記載のアミノ酸配列を有する重鎖、および／または配列番号１２５もしくは１７３に記載のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む。
一態様では、本発明は、本明細書に開示の抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、医薬組成物は、本明細書に記載の方法／使用で使用され得る。
本発明は、骨形成不全症（ＯＩ）を有するヒト患者が、抗スクレロスチン抗体によって成功裏に処置され得る、予期しない驚くべき発見に基づく。ヒトＯＩ患者への抗スクレロスチン抗体の投与は、実施例に示したように、骨形成を増加するおよび骨吸収を減少する。
バックグラウンドにより、スクレロスチンは、ヒトにおいてＳＯＳＴ遺伝子によってコードされる自然発生のタンパク質である。スクレオスチンは、Ｃ末端システインノット様（ＣＴＣＫ）ドメインおよび骨形成タンパク質（ＢＭＰ）アンタゴニストのＤＡＮ（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ－ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｇｅｎｅ ａｂｅｒｒａｔｉｖｅ ｉｎ ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ；ディファレンシャルスクリーニングにより選択された神経芽細胞腫の異常のある遺伝子）ファミリーに配列類似性を有する分泌糖タンパク質である。
本発明者らによって初めて示されたように、抗スクレロスチン抗体によるスクレロスチンの阻害は、骨形成および骨密度をブーストし、ヒトでのＯＩの処置に有益な効果を提供する。骨代謝回転（bone turnover）を増加するＧＨまたはＰＴＨを使用する以前の同化処置とは違い、抗スクレロスチン抗体による処置は、ＯＩ患者において骨形成を刺激するが骨吸収を阻害する利点を提供する。抗スクレロスチン抗体の臨床利用は、したがって、骨形成が骨基質の著しい欠如によって特徴付けられる疾患における治療効果である、ヒトの骨形成不全症の処置を含む。
したがって、本発明は、ＯＩの処置において抗スクレロスチン抗体を使用する方法ならびにＯＩの処置での使用のための抗スクレロスチン抗体を含む組成物を対象にする。一態様では、本発明は、Ｉ型、ＩＩＩ型、またはＩＶ型骨形成不全症の処置に関する。したがって、本発明は、ＯＩ、好ましくはＩ型、ＩＩＩ型、またはＩＶ型ＯＩの処置での使用のための抗スクレロスチン抗体および前記抗体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体はモノクローナル抗スクレロスチン抗体である。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、ヒトまたはヒト化モノクローナル抗スクレロスチン抗体である。代わりに、抗体は、例えばキメラ抗体であり得る。
本発明での抗スクレロスチン抗体の方法および使用は、ＯＩ患者での抗体処置が骨形成の増加および骨吸収の減少の両方を生じるため、予期しない驚くべきことであった。
本発明がより容易に理解され得るために、特定の用語をまず定義する。さらなる定義は詳細な説明を通して記載する。
用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」ならびに「からなる」を包含し、例えばＸを「含む（comprising）」組成物はＸのみからなる、または追加の何か、例えばＸ＋Ｙを含み得る。
数値ｘに関連する用語「約」は、例えば、ｘ±１０％を意味する。
用語スクレロスチンは、配列番号１５５に定義したようにヒトスクレロスチンを指す。組換えヒトスクレロスチンは、Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから得ることができる（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎ．、ＵＳＡ；２００６ カタログ番号１４０６－ＳＴ－０２５）。さらに、組換えマウススクレロスチン／ＳＯＳＴはＲ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓから市販されている（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、Ｍｉｎｎ．、ＵＳＡ；２００６ カタログ番号１５８９－ＳＴ－０２５）。米国特許第６，３９５，５１１号および第６，８０３，４５３号、ならびに米国特許出願公開第２００４０００９５３５号および第２００５０１０６６８３号は、一般に抗スクレロスチン抗体を記載する。
本明細書に記載の用語「抗体」は、抗体全体およびその任意の抗原結合断片（すなわち、「抗原結合部分」）または一本鎖を含む。自然発生「抗体」は、ジスルフィド結合によって相互接続した少なくとも２つの重（Ｈ）鎖および２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書ではＶＨと省略される）および重鎖定常領域から構成される。重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２、およびＣＨ３から構成される。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書ではＶＬと省略される）および軽鎖定常領域から構成される。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬから構成される。ＶＨおよびＶＬ領域は、相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれる、超可変性の領域にさらに細分することができ、より保存され、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれる領域が散在する。各ＶＨおよびＶＬは、３つのＣＤＲおよび４つのＦＲから構成され、アミノ末端からカルボキシ末端まで以下の順序で配列される：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重鎖および軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含有する。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）および古典的補体系の第１の成分（Ｃ１ｑ）を含む、宿主組織または因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。一実施形態では、本明細書における抗体への言及は、単離した、モノクローナル、ヒトおよびヒト化モノクローナル抗体を包含する。
抗体の用語「抗原結合部分」（または簡単に「抗原部分」）は、本明細書で使用する場合、抗原（例えば、スクレロスチン）に特異的に結合する能力を保持する抗体の全長または１つもしくは複数の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片によって実施され得ることが示された。抗体の用語「抗原結合部分」内に包含される結合断片の例は、Ｆａｂ断片、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬおよびＣＨ１ドメインからなる一価の断片；Ｆ（ａｂ）２断片、ヒンジ領域でジスルフィド架橋によって連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価の断片；ＶＨおよびＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片；抗体の単一のアームのＶＬおよびＶＨドメインからなるＦｖ断片；ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Ward et al., 1989 Nature 341:544-546）；ならびに単離した相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。
さらに、Ｆｖ断片の２つのドメイン、ＶＬおよびＶＨは別々の遺伝子によってコードされるが、それらは、ＶＬおよびＶＨ領域が対で一価の分子を形成する単一タンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって、組換え方法を使用して、接合され得る（一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知；例えばBird et al., 1988 Science 242:423-426；およびHuston et al., 1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85:5879-5883参照）。そのような一本鎖抗体は、抗体の用語「抗原結合領域」内に包含されることも意図される。これらの抗体断片は、当業者に公知の従来の技術を使用して得られ、断片は、無傷の抗体と同じ方法での利用に関してスクリーニングする。
本明細書で使用する場合、「単離した抗体」は、異なる抗原特異性を有する他の抗体が実質的にない抗体を指す（例えば、スクレロスチンに特異的に結合する単離した抗体は、スクレロスチン以外の抗原に特異的に結合する抗体が実質的にない）。しかしながら、スクレロスチンに特異的に結合する単離した抗体は、他の種からのスクレロスチン分子など、他の抗原に相互反応性を有し得る。さらに、単離した抗体は他の細胞性物質および／または化学物質が実質的になくてよい。一実施形態では、本明細書での抗体への言及は単離した抗体を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「モノクローナル抗体」または「モノクローナル抗体組成物」は、単一分子組成物の抗体分子の調製物を指す。モノクローナル抗体組成物は、特定のエピトープへの単一の結合特異性および親和性を示す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、フレームワークとＣＤＲ領域の両方がヒト起源の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むことを意図する。さらに、抗体が定常領域を含有する場合、定常領域はまた、そのようなヒト配列、例えばヒト生殖系列配列またはヒト生殖系列配列の変異形態またはKnappik, et al. (2000. J Mol Biol 296, 57-86)に記載されるようにヒトフレームワーク配列分析に由来する抗体含有コンセンサスフレームワーク配列に由来する。
ヒト抗体は、ヒト配列によってコードされないアミノ酸残基を含み得る（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダムもしくは部位特異的変異誘発またはｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞変異により導入される変異）。しかしながら、本明細書で使用する場合、用語「ヒト抗体」は、別の哺乳動物種、例えばマウスの生殖系列由来のＣＤＲ配列がヒトフレームワーク配列上にグラフトされている抗体を含むことを意図しない。
用語「ヒトモノクローナル抗体」は、フレームワークおよびＣＤＲ領域の両方がヒト配列に由来する可変領域を有する単一の結合特異性を示す抗体を指す。一実施形態では、ヒトモノクローナル抗体は、不死化細胞に融合されたヒト重鎖導入遺伝子および軽鎖導入遺伝子を含むゲノムを有するトランスジェニック非ヒト動物、例えばトランスジェニックマウスから得たＢ細胞を含むハイブリドーマによって産生される。
本明細書で使用する場合、用語「組換えヒト抗体」は、組換え手段によって、調製、発現、作製または単離された全てのヒト抗体、例えば、ヒト免疫グロブリン遺伝子のトランスジェニックもしくはトランスクロモソーマルである動物（例えばマウス）またはそれから調製されたハイブリドーマから単離された抗体、ヒト抗体を発現するように形質転換された宿主細胞、例えばトランスフェクトーマから単離された抗体、組換え、コンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、およびヒト免疫グロブリン遺伝子配列の全てまたは部分の他のＤＮＡ配列へのスプライシングを含む任意の他の手段によって調製、発現、作製または単離された抗体を含む。このような組換えヒト抗体は、フレームワークおよびＣＤＲ領域がヒト生殖系列免疫グロブリン配列に由来する可変領域を有する。特定の実施形態では、しかしながら、このような組換えヒト抗体は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで変異誘発（または、ヒトＩｇ配列のトランスジェニックである動物を使用する場合、ｉｎ ｖｉｖｏ体細胞変異誘発）に供することができ、したがって、組換え抗体のＶＨおよびＶＬ領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列ＶＨおよびＶＬ配列に由来および関連するが、ｉｎ ｖｉｖｏでヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然に存在し得ない配列である。
一実施形態では、および本明細書で使用する場合、スクレロスチンに結合する抗体（例えば抗スクレロスチン抗体）は、スクレロスチンポリペプチドに特異的に結合すること体を意味する。「スクレロスチンポリペプチドに特異的に結合する」は、１×１０－８Ｍ以下、１×１０－９Ｍ以下、または１×１０－１０Ｍ以下のＫＤでスクレロスチンポリペプチドに結合する抗体を指すことを意図する。本明細書で使用する場合、用語「ＫＤ」は、解離定数を指すことを意図し、Ｋｄ対Ｋａの比（すなわちＫｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される。抗体に対するＫＤ値は、当技術分野で確立された方法を使用して決定され得る。抗体のＫＤを決定する方法は、表面プラズモン共鳴を使用する、またはＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを使用することによる。
様々な種のスクレロスチンに対する抗体の結合能力を評価する標準的なアッセイは当技術分野で公知であり、例えば、ＥＬＩＳＡ、ウェスタンブロットおよびＲＩＡを含む。好適なアッセイは、国際公開第２００９／０４７３５６号に詳細に記載される。抗体の結合キネティクス（例えば、結合親和性）もまた、例えばＢｉａｃｏｒｅ分析によるなど、当技術分野で公知の標準的なアッセイによって評価され得る。スクレロスチンの機能特性への抗体の効果を評価するアッセイ（例えば、受容体結合、骨溶解予防または改善）は国際公開第２００９／０４７３５６号にさらに詳細に記載される。
本明細書で使用する場合、２つの配列間のパーセント同一性は、２つの配列の最適なアライメントのために導入される必要があるギャップの数、およびそれぞれのギャップの長さを考慮して、配列で共有される同一の位置の数の関数（すなわち、％同一性＝同一の位置の＃／位置の全＃×１００）である。配列の比較および２つの配列間のパーセント同一性の決定は、以下の非限定的な例に記載した、数学アルゴリズムを使用して達成され得る。
２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＡＬＩＧＮプログラム（バージョン２．０）に組み込まれているＥ．ＭｅｙｅｒｓおよびＷ．Ｍｉｌｌｅｒ（Comput. Appl. Biosci., 4:11-17, 1988）のアルゴリズムを使用して、ＰＡＭ１２０ウェイト残基テーブル（weight residue table）、ギャップ長ペナルティ１２およびギャップペナルティ４を使用して決定され得る。さらに、２つのアミノ酸配列間のパーセント同一性は、ＧＣＧソフトウェアパッケージ（http://www.gcg.comで利用できる）のＧＡＰプログラムに組み込まれているニードルマンおよびブンシュ（J. Mol, Biol. 48:444-453, 1970）アルゴリズムを使用して、Ｂｌｏｓｓｏｍ６２マトリックスまたはＰＡＭ２５０マトリックスのいずれか、ならびにギャップウェイト１６、１４、１２、１０、８、６または４および長ウェイト１、２、３、４、５または６を使用して決定され得る。
さらにまたは代わりに、本発明のタンパク質配列はさらに、例えば関連する配列を同定する公共のデータベースに対して検索を実施するための「問い合わせ配列」として使用され得る。そのような検索は、Altschul, et al., 1990 J.Mol. Biol. 215:403-10のＸＢＬＡＳＴプログラム（バージョン２．０）を使用して実施され得る。ＢＬＡＳＴタンパク質検索は、ＸＢＬＡＳＴプログラム、スコア＝５０、ワード長＝３によって実施され、本発明の抗体分子に相同なアミノ酸配列を得ることができる。比較目的のギャップアライメントを得るため、Altschul et al., 1997 Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402に記載のように、Ｇａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴが利用され得る。ＢＬＡＳＴおよびＧａｐｐｅｄ ＢＬＡＳＴプログラムを利用する場合、それぞれのプログラム（例えば、ＸＢＬＡＳＴおよびＮＢＬＡＳＴ）のデフォルトのパラメーターが使用され得る。http:www.ncbi.nhn.nih.gov参照。
本発明の様々な態様を以下の小節にさらに詳細に記載する。
ＯＩ処置における抗スクレロスチン抗体による処置の方法および使用
ＯＩ処置における抗スクレロスチン抗体による処置の方法および使用
一態様では、本発明は、抗スクレロスチン抗体によってＯＩ患者を処置する方法またはＯＩ処置における抗スクレロスチン抗体の使用を対象にする。抗スクレロスチン抗体による処置は、ＯＩ患者において骨形成の増加および骨吸収の減少の両方ができる。一態様では、本発明は、ＯＩの処置での使用のための抗スクレロスチン抗体を提供する。ＯＩの処置での使用のための好適な抗スクレロスチン抗体が本明細書で開示される。
いくつかの実施形態では、本発明は、ＯＩ患者において骨形成を増加するおよび骨吸収を減少する方法であり、方法は患者に治療有効量の抗スクレロスチン抗体を投与することを含む。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体によるＯＩ患者の処置は、前記ＯＩ患者において骨形成を増加するおよび／または骨吸収を減少する。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体のＶＨアミノ酸配列を配列番号６９～７７に示す。抗スクレロスチン抗体のＶＬアミノ酸配列をそれぞれ配列番号８０～８８に示す。抗スクレロスチン抗体の相当する全長重鎖アミノ酸配列を配列番号１１３～１２１に示す。抗スクレロスチン抗体の相当する全長軽鎖アミノ酸配列をそれぞれ配列番号１２４～１３２に示す。別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ＣＤＲ領域において、変異したが依然として上記の配列中に示したＣＤＲ領域と少なくとも６０、７０、８０、９０もしくは９５パーセントまたはそれを超える同一性を有するアミノ酸を含む。さらに別の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、上記の配列中に示したＣＤＲ領域と比較した場合、ＣＤＲ領域においてわずか１、２、３、４または５アミノ酸が変異した変異アミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体の可変重鎖親ヌクレオチド配列を配列番号８９～９０に示す。抗スクレロスチン抗体の可変重鎖親ヌクレオチド配列を配列番号１００～１０１に示す。哺乳動物細胞での発現に最適化した全長軽鎖ヌクレオチド配列を配列番号１４６～１５４に示す。哺乳動物細胞での発現に最適化した全長重鎖ヌクレオチド配列を配列番号１３５～１４３に示す。最適化した軽鎖ヌクレオチド配列によってコードされる全長軽鎖アミノ酸配列を配列番号１２４～１３２に示す。最適化した重鎖ヌクレオチド配列によってコードされる全長重鎖アミノ酸配列を配列番号１１３～１２１に示す。他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、変異したが、依然として上記の配列と少なくとも６０、７０、８０、９０もしくは９５パーセントまたはそれを超える同一性を有するアミノ酸または核酸を含む。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、上記の配列中に示した可変領域と比較した場合、可変領域においてわずか１、２、３、４または５アミノ酸が変異したが、実質的に同じ治療活性を保持する変異アミノ酸配列を含む。
他の実施形態では、上記ＶＨ、ＶＬ、全長軽鎖、および全長重鎖配列（ヌクレオチド配列およびアミノ酸配列）は「混合およびマッチング」することができる。そのような「混合およびマッチング」した抗体のスクレロスチン結合は、上記および実施例に記載されている結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を使用して試験され得る。これらの鎖を混合およびマッチングする場合、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＨ配列は、構造的に類似のＶＨ配列と置き換えられるべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対由来の全長重鎖配列は、構造的に類似の全長重鎖配列と置き換えられるべきである。同様に、特定のＶＨ／ＶＬ対由来のＶＬ配列は、構造的に類似のＶＬ配列と置き換えられるべきである。同様に、特定の全長重鎖／全長軽鎖対由来の全長軽鎖配列は、構造的に類似の全長軽鎖配列と置き換えられるべきである。したがって、一態様では、本発明は、配列番号６９～７７からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域；および配列番号８０～８８からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域を有する、単離されたモノクローナル抗体またはそれらの抗原結合領域を提供し、抗体はスクレロスチンに特異的に結合する。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、（ｉ）配列番号１１３～１２１からなる群から選択される哺乳動物の細胞における発現に最適化されたアミノ酸配列を含む全長重鎖；および配列番号１２４～１３２からなる群から選択される哺乳動物の細胞における発現に最適化されたアミノ酸配列を含む全長軽鎖を有する単離されたモノクローナル抗体；または（ｉｉ）それらの抗原結合部分を含む機能性タンパク質である。
他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、（ｉ）配列番号１３５～１４３からなる群から選択される哺乳動物の細胞における発現に最適化されたヌクレオチド配列を含む全長重鎖；および配列番号１４６～１５４からなる群から選択される哺乳動物の細胞における発現に最適化されたヌクレオチド配列を含む全長軽鎖を有する単離されたモノクローナル抗体；または（ｉｉ）それらの抗原結合部分を含む機能性タンパク質である。
さらに別の態様では、抗スクレロスチン抗体は、抗体の重鎖および軽鎖ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３、またはそれらの組合せを含む。抗体のＶＨ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号１～１１に示す。抗体のＶＨ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号１２～２２に示す。抗体のＶＨ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号２３～３３に示す。抗体のＶＬ ＣＤＲ１のアミノ酸配列は、配列番号３４～４４に示す。抗体のＶＬ ＣＤＲ２のアミノ酸配列は、配列番号４５～５５に示す。抗体のＶＬ ＣＤＲ３のアミノ酸配列は、配列番号５６～６６に示す。ＣＤＲ領域は、Ｋａｂａｔ系（Kabat, E. A., et al., 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242）を使用して表される。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ＶＨ ＣＤＲ１、２および３配列ならびにＶＬ ＣＤＲ１、２および３配列を「混合およびマッチング」した後に作製される（すなわち、異なる抗体由来のＣＤＲを混合およびマッチングすることができる）。そのような「混合およびマッチング」した抗体のスクレロスチン結合は、上記および実施例に記載されている結合アッセイ（例えば、ＥＬＩＳＡ）を使用して試験され得る。ＶＨ ＣＤＲ配列を混合およびマッチングする場合、特定のＶＨ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に類似のＣＤＲ配列と置き換えられるべきである。同様に、ＶＬ ＣＤＲ配列を混合およびマッチングする場合、特定のＶＬ配列由来のＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に類似のＣＤＲ配列と置き換えられるべきである。新規ＶＨおよびＶＬ配列が１つまたは複数のＶＨおよび／またはＶＬ ＣＤＲ領域配列を本発明のモノクローナル抗体のために本明細書で示されるＣＤＲ配列由来の構造的に類似の配列と置換することによって作製され得ることが、当業者に容易に理解される。
例えば、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１～１１からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１２～２２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２３～３３からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３４～４４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４５～５５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５６～６６からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３を有することができ、抗体はスクレロスチンに特異的に結合する。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号３の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１４の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２５の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３６の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４７の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５８の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５９の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号５の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１６の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２７の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３８の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４９の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６０の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号６の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１７の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２８の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３９の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５０の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６１の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１８の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２９の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４０の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５１の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６２の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号８の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１９の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３０の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４１の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５２の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６３の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号９の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２０の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３１の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４２の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５３の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６４の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１０の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２１の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３２の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４３の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５４の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６５の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１１の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号２２の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号３３の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号４４の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号５５の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号６６の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＨポリペプチドアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＬポリペプチドアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＨポリペプチドアミノ酸配列および配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９５パーセント同一性を有するＶＬポリペプチドアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号７０に記載のＶＨポリペプチドアミノ酸配列および配列番号８１に記載のＶＬポリペプチドアミノ酸配列を含む。
特定の実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、配列番号１１４または１７２に記載の重鎖ポリペプチドアミノ酸配列および配列番号１２５または１７３に記載の軽鎖ポリペプチドアミノ酸配列を含む。
好ましい実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ヒト抗スクレロスチンモノクローナル抗体である抗体ＢＰＳ８０４である。ＢＰＳ８０４は、以下のＣＤＲ：配列番号４の重鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号１５の重鎖可変領域ＣＤＲ２；配列番号２６の重鎖可変領域ＣＤＲ３；配列番号３７の軽鎖可変領域ＣＤＲ１；配列番号４８の軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および配列番号５９の軽鎖可変領域ＣＤＲ３を含む。ＢＰＳ８０４のＶＨおよびＶＬ配列は、配列番号７０に記載のＶＨポリペプチドアミノ酸配列および配列番号８１に記載のＶＬポリペプチドアミノ酸配列を含む。ＢＰＳ８０４の重鎖および軽鎖配列は、配列番号１７２に記載の重鎖ポリペプチドアミノ酸配列および配列番号１７３に記載の軽鎖ポリペプチドアミノ酸配列を含む。
ＢＰＳ８０４など、本発明の抗スクレロスチン抗体のさらなる特徴は、その開示、議論およびデータが参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２００９／０４７３５６号に記載される。例としてのみ、本発明の抗体は以下の機能特性の少なくとも１つを示し得る：抗体が細胞ベースのｗｎｔシグナル伝達アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする、抗体が細胞ベースの石灰化アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする、抗体がＳｍａｄ１リン酸化アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする、抗体がＬＲＰ－６へのスクレロスチンの結合を阻害する、ならびに抗体が骨形成および骨量および骨密度を増加する。上記のように、これらの特性は、国際公開第２００９／０４７３５６号に詳細に記載される。
「細胞ベースのｗｎｔシグナル伝達アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする」抗体に関して、これは、ＩＣ５０が１ｍＭより小さい、１００ｎＭ、２０ｎＭ、１０ｎＭまたはそれより小さい細胞ベースのスーパートップフラッシュ（ｓｕｐｅｒ ｔｏｐ ｆｌａｓｈ；ＳＴＦ）アッセイにおいてスクレロスチンの存在下でｗｎｔ誘導シグナル伝達を回復する抗体を指すことが意図される。国際公開第２００９／０４７３５６号は、前記ｗｎｔ ＳＴＦアッセイを記載する。
「細胞ベースの石灰化アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする」抗体に関して、これは、ＩＣ５０が１ｍＭより小さい、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれより小さい細胞ベースのアッセイにおいてスクレロスチンの存在下でＢＭＰ２誘導石灰化を回復する抗体を指すことが意図される。
「Ｓｍａｄ１リン酸化アッセイにおいてスクレロスチンの阻害効果をブロックする」抗体に関して、これは、ＩＣ５０が１ｍＭより小さい、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、１ｎＭまたはそれより小さい細胞ベースのアッセイにおいてスクレロスチンの存在下でＢＭＰ６誘導Ｓｍａｄ１リン酸化を回復する抗体を指すことが意図される。
「ＬＲＰ－６へのスクレロスチンの結合を阻害する」抗体に関して、これは、ＩＣ５０が１ｍＭ、５００ｎＭ、１００ｎＭ、１０ｎＭ、５ｎＭ、３ｎＭ、１ｎＭまたはそれより小さいＬＲＰ－６へのスクレロスチンの結合を阻害する抗体を指すことが意図される。
「骨形成および骨量および骨密度を増加する」抗体に関して、これは、骨形成、骨量および骨密度が、１００μｇ／ｋｇのｈＰＴＨによる毎日の間欠的処置など、高い同化用量のＰＴＨによる毎日の間欠的処置のレベルに達することができる抗体を指すことが意図される。
一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、骨形成を増加するおよび／または骨吸収を減少する。
投薬レジメン
投薬レジメン
投薬レジメンは、最適な所望の応答（例えば治療応答）を提供するために調整される。例えば、単回ボーラスを投与してもよく、経時的に数回の分割用量を投与してもよく、または治療状況の緊急性により指示されるとき、比例的に用量を減少または増加してもよい。とりわけ、投与の容易性および投薬量の均一性のため、非経口組成物を投薬単位剤形に製剤化することが有利である。本明細書において使用される投薬単位剤形は、処置される対象に対する単位投薬として適した物理的に分離した単位を指し；それぞれの単位は、必要な医薬担体と一緒に所望の治療効果を引き起こすように計算されたあらかじめ決められた量の活性化合物を含有する。本発明の投薬単位剤形の仕様は、活性化合物の独自の特徴および達成すべき特定の治療効果、ならびに個体における治療感受性に関して、このような活性化合物を調合する技術に固有の限界により規定され、直接的に依存する。一実施形態では、本発明の投薬単位剤形は、１０～５０００ｍｇの抗スクレロスチン抗体、または１０～４０００ｍｇ、１０～３０００ｍｇ、１０～２０００ｍｇ、１０～１０００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、１０～３００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、１０～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、もしくは１０～１５ｍｇを含む。一実施形態では、投薬単位剤形は１５０ｍｇの抗スクレロスチン抗体を含む。別の実施形態では、投薬単位剤形は２１０ｍｇの抗スクレロスチン抗体を含む。
一実施形態では、投薬単位剤形の抗スクレロスチン抗体は凍結乾燥状態であり、粉末形態であってよい。別の実施形態では、投薬単位剤形の抗スクレロスチン抗体は溶液である。一実施形態では、本発明の投薬単位剤形は、バイアルなどの容器内に含有される。別の実施形態では、容器はシリンジである。
活性物質（すなわち、抗スクレロスチン抗体）に加えて、投薬単位剤形は、１つまたは複数のさらなる物質および／または賦形剤を含み得る。一実施形態では、投薬単位剤形は、以下：スクロース、アルギニン塩酸塩、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート８０、塩酸および注射用水（ｗｆｉ）の１つまたは複数を含む。
一態様では、本発明は、本発明の抗スクレロスチン抗体もしくは本発明の医薬組成物、または本発明の凍結乾燥物、または本発明の投薬単位剤形を含むキットを提供する。任意選択により、キットは、例えば患者情報リーフレット、凍結乾燥物の復元のための説明書、および／または投与説明書の形態の説明書をさらに含み得る。一実施形態では、キットは、１つまたは複数の治療有効用量の抗スクレロスチン抗体を含むシリンジを含む。シリンジ中の抗スクレロスチン抗体は、液体または凍結乾燥形態で存在し得る。キットは、凍結乾燥物の復元のための溶液、および／または輸液（例えば、滅菌水中の５％デキストロース）をさらに含み得る。
抗スクレロスチン抗体の投与に関して、投薬量は、患者の体重１キログラムあたり前記抗体約１ミリグラム（ここで本出願を通して「ｍｇ／ｋｇ」と呼ばれる）から５０ｍｇ／ｋｇ、より一般的には約１から３０ｍｇ／ｋｇ、およびさらにより一般的には約１から２０ｍｇ／ｋｇの範囲である。例えば、投薬量は、約５ｍｇ／ｋｇ体重、約１０ｍｇ／ｋｇ体重、約２０ｍｇ／ｋｇ体重、または約５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲内であり得る。
本発明の別の態様では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇの用量、例えば２～５０、３～５０、５～５０、８～５０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇの用量、例えば２～４５、２～４０、２～３５、２～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり３～５０ｍｇの用量、例えば３～４５、３～４０、３～３５、３～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり５～５０ｍｇの用量、例えば５～４５、５～４０、５～３５、５～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり８～５０ｍｇの用量、例えば８～４５、８～４０、８～３５、８～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１０～５０ｍｇの用量、例えば１０～４５、１０～４０、１０～３５、１０～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１１～５０ｍｇの用量、例えば１１～４５、１１～４０、１１～３５、１１～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１２～５０ｍｇの用量、例えば１２～４５、１２～４０、１２～３５、１２～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１５～５０ｍｇの用量、例えば１５～４５、１５～４０、１５～３５、１５～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１８～５０ｍｇの用量、例えば１８～４５、１８～４０、１８～３５、１８～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり２０～５０ｍｇの用量、例えば２０～４５、２０～４０、２０～３５、２０～３０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり５～２０ｍｇの用量、例えば８～２０、１０～２０、１２～２０、１５～２０ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１０ｍｇの用量、または１、２、３、４、５、６、７、８、９ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇの用量、または１１、１２、１３、１４、１５、１７、１８、１９ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり３０ｍｇの用量、または２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり１０ｍｇの用量で投与される。関連する実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、８～１２ｍｇ／ｋｇの用量、または８～１５ｍｇ／ｋｇで投与される。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇの用量で投与される。関連する実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１８～２２ｍｇ／ｋｇの用量、または１５～２５ｍｇ／ｋｇで投与される。
本発明の別の態様では、抗スクレロスチン抗体は、１０～５０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～４０００ｍｇ、１０～３０００ｍｇ、１０～２０００ｍｇ、１０～１０００ｍｇ、１０～５００ｍｇ、１０～４００ｍｇ、１０～３００ｍｇ、１０～２００ｍｇ、１０～１５０ｍｇ、１０～１００ｍｇ、１０～８０ｍｇ、１０～６０ｍｇ、１０～５０ｍｇ、１０～４０ｍｇ、１０～３５ｍｇ、１０～３０ｍｇ、１０～２５ｍｇ、１０～２０ｍｇ、または１０～１５ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～３５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～３０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～２０００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～１５００ｍｇの用量で投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、１０～１０００ｍｇの用量で投与される。
例示的な処置レジメンは、１週間あたり１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１カ月に１回もしくは毎月、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２カ月毎に１回（すなわち、隔月）、３カ月毎に１回（すなわち、年４回）、３から６カ月毎に１回、半年毎、または毎年の投与スケジュール下で、例えば、約５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の同じ投薬量または異なる投薬量であり得る、複数回用量の投与を必要とする。いくつかの実施形態では、複数回用量は、１週間あたり１回、２週間毎に１回、３週間毎に１回、４週間毎に１回、１カ月に１回もしくは毎月、５週間毎に１回、６週間毎に１回、７週間毎に１回、８週間毎に１回、２カ月毎に１回（すなわち、隔月）、３カ月毎に１回、３から６カ月毎に１回、半年毎、または毎年の投与スケジュール下で、２～２０回用量、より一般的には２～１０回用量、さらにより一般的には３～５回用量、およびよりさらにより一般的には３回用量であってよい。
本発明の別の態様では、抗スクレロスチン抗体は、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、年４回または年１回患者に投与され得る。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、毎週患者に投与される。別の実施形態では、投与は、２、３、４、５、６、または７週間毎に行う。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、毎月患者に投与される。別の実施形態では、投与は、２、３、４、５、または６カ月毎に行う。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、３カ月毎に（すなわち、年４回）患者に投与される。例えば毎週または毎日投与など、より頻繁な投与レジメンのイベントでは、患者が自己投与可能な投与経路が好ましい。例として、皮下、局所、または経口投与経路が抗スクレロスチン抗体の自己投与を容易にし、処置を受けるために医師／病院を訪れる必要がなくなる場合がある。
別の例示的な処置レジメンは、処置標的が患者において達成または到達されるまで、例えば、約５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の同じ投薬量または異なる投薬量であり得る、複数回用量の投与を必要とする。処置標的は、特定の数の用量が投与された後に達成または到達される。処置標的は、骨塩量の完全な正常化、骨塩量の部分的な正常化、または骨折発生の頻度の減少、骨形成マーカーのレベルの増加、または骨吸収マーカーのレベルの減少であり得る。したがって、一実施形態では、本発明は、抗スクレロスチン抗体が、対照患者／患者集団と比較して患者／患者集団において骨折率を低下する、ＯＩの処置での使用のための抗スクレロスチン抗体を提供する。好ましくは、抗スクレロスチン抗体は、少なくとも１０、２０、３０、３５、４０、５０、６０、７０、８０、または９０パーセント骨折率を低下する。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、少なくとも３０パーセント骨折率を低下する。一実施形態では、骨折は、末梢または脊椎骨折として定義され（重症、軽症、および脊椎臨床骨折全てを含み；臨床症状がなく、調査の手段によってのみ検出される骨折は含まれない）、放射線学的な調査によって確かめられる。一実施形態では、骨折率は患者の集団に関係がある。患者集団および対照患者集団は、好ましくは、統計的に有意な比較を行うことが可能なサイズである。
本発明の一態様では、処置レジメンは、第１の投与レジメン、任意選択でそれに続く第２の投与レジメンを必要とする。投与レジメンは、投与される用量および投与の頻度を含む。これらは、任意の前述の用量および投与頻度から選択することができ、患者の臨床的な必要性によって変更し得る。上記に開示した用量および投与頻度は、本発明のこの態様において本明細書に明確に包含される。
例として、一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇ当たり１～５０ｍｇ、または２～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～５０ｍｇ／ｋｇ、または５～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、または８～３０ｍｇ／ｋｇ、または１０～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～３０ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～２５ｍｇ／ｋｇ、または１５～２５ｍｇ／ｋｇを毎月投与することである。別の例示的な実施形態では、第１の投与レジメンは、１０～５０００ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～２５ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１２～２５ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することである。
別の例示的な実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇ、または２～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～５０ｍｇ／ｋｇ、または５～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～３０ｍｇ／ｋｇ、または１０～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～３０ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～２５ｍｇ／ｋｇ、または１５～２５ｍｇ／ｋｇを年４回投与することである。別の例示的な実施形態では、第１の投与レジメンは、１０～５０００ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～２５ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１２～２５ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、および例としてのみ、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇ、または２～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～５０ｍｇ／ｋｇ、または５～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、または８～３０ｍｇ／ｋｇ、または１０～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～２５ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇ、または１５～２５ｍｇ／ｋｇを毎月投与することである。別の例示的な実施形態では、第２の投与レジメンは、１０～５０００ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～５０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～３０ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～２５ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１２～２５ｍｇを毎月投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することである。
別の実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇ、または２～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～５０ｍｇ／ｋｇ、または５～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～５０ｍｇ／ｋｇ、または３～３０ｍｇ／ｋｇ、５～３０ｍｇ／ｋｇ、または８～３０ｍｇ／ｋｇ、または１０～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～２５ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇ、または１５～２５ｍｇ／ｋｇを隔月で投与することである。別の例示的な実施形態では、第２の投与レジメンは、１０～５０００ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～３０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～５０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～３０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～３０ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～２５ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１２～２５ｍｇを隔月で投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月で投与することである。
別の例示的な実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇ、または２～５０ｍｇ／ｋｇ、３～５０ｍｇ／ｋｇ、または５～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～５０ｍｇ／ｋｇ、または８～３０ｍｇ／ｋｇ、または１０～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～３０ｍｇ／ｋｇ、または１２～２５ｍｇ／ｋｇ、または１５～３０ｍｇ／ｋｇ、または１５～２５ｍｇ／ｋｇを年４回投与することである。別の例示的な実施形態では、第２の投与レジメンは、１０～５０００ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり３～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～３０ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり５～２５ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり１２～２５ｍｇを年４回投与することである。
一実施形態では、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを年４回投与することである。
関連する実施形態では、第１の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することであり、第２の投与レジメンは、患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである。
第１および第２の投与レジメンの投与の期間は、患者の臨床的な必要性によって変化し得る。したがって、第１の投与レジメンは第１の期間投与され、第２の投与レジメンは第２の期間投与される。
したがって、および例として、第１および第２の期間は、１カ月、６カ月、１２カ月、または任意の他の期間であってよい。
一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、初めは１年間毎月患者に投与され、続いて少なくとも１年間（例えば２年またはそれ超）隔月または年４回投与されてよい。
したがって、一実施形態では、第１の投与レジメンは、ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを１年間毎月投与することであってよく、第２の投与レジメンは、ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを少なくとも１年間（例えば２年またはそれ超）隔月または年４回投与することであってよい。
薬物中止期間、すなわち、抗スクレロスチン抗体が投与されない期間も、患者の臨床的な必要性に応じて、本発明によって考慮する。したがって、一実施形態では、抗スクレロスチン抗体による処置は、１カ月もしくはそれ超（例えば、２、３、４、５、６、８、１０、１２またはそれ超）またはさらには１年もしくはそれ超の間、中断される。
標的の測定は当技術分野で公知である。例えば、骨塩量は、二重エネルギーＸ線吸収測定法（ＤＸＡ）、単一エネルギーＸ線吸収測定法（ＳＸＡ）、定量的コンピューター断層撮影法（ＣＴ）、および超音波によって測定され得る。ＤＸＡは、当技術分野において骨密度測定の標準となっているＸ線技術である。それは任意の骨格部位の測定に使用され得るが、臨床的判断は通常腰椎および腰で行われる。かかと（踵骨）、前腕（橈骨および尺骨）、または指（指骨）を測定する携帯ＤＸＡ機が開発され、ＤＸＡはまた、体組成の測定にも使用され得る。結果として、Ｔスコアを使用して、結果を「正常」値に関連付ける標準的な実行になり、個々の結果を人種および性別をマッチングされる若い集団のものと比較する。代わりに、Ｚスコアは、個々の結果を、人種および性別もマッチングされる年齢マッチング集団のものと比較する。したがって、例えば、－１のＺスコア（年齢の平均より１ＳＤ低い）を有する６０歳の女性は、－２．５のＴスコア（若い対照群の平均より２．５ＳＤ低い）を有し得る。
さらに別の例示的な処置レジメンは、同じ投薬量または異なる投薬量、例えば、約５～２０ｍｇ／ｋｇの範囲で、投与を中止する特別なタイムラインのない長期間の使用であってよい、複数回用量の投与を必要とする。これは、用量が継続ベースで改善した症状を維持するために必要とされる場合に続く処置レジメンであり得る。
他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体の投薬レジメンは、２回の連続する用量間が１～３週間、好ましくは２週間の間隔で逐次的な静脈内投与による、同じ投薬量、例えば５ｍｇ／ｋｇ体重、１０ｍｇ／ｋｇ体重、または２０ｍｇ／ｋｇ体重での３回の用量を含む。他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体の投薬レジメンは、２回の連続する用量間が１～３週間、好ましくは２週間の間隔で逐次的な静脈内投与による、３つの異なる投薬量、例えば、まず５ｍｇ／ｋｇ体重、次いで１０ｍｇ／ｋｇ体重、および最後に２０ｍｇ／ｋｇ体重での３回の用量を含む。さらに他の実施形態では、抗スクレロスチン抗体の投薬レジメンは、２回の連続する用量間が１～３週間、好ましくは２週間の間隔で逐次的な静脈内投与による、３つの異なる投与量、例えば、まず２０ｍｇ／ｋｇ体重、次いで１０ｍｇ／ｋｇ体重、および最後に５ｍｇ／ｋｇ体重での３回の用量を含む。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体および異なる結合特異性を有する１つまたは複数のモノクローナル抗体は、同時にまたは順に投与され、この場合、投与される各抗体の投薬量は示した範囲内である。一実施形態では、１つまたは複数のさらなるモノクローナル抗体も、抗スクレロスチン抗体である。抗体は通常、複数回投与される。単一投薬量の間の間隔は、例えば毎週、毎月、２カ月毎（すなわち隔月）、３カ月毎または毎年であり得る。間隔もまた、患者において標的抗原に対する抗体の血液レベルを測定することによって示されるように、不規則であり得る。いくつかの方法では、投薬量は、血漿抗体濃度約１～１０００μｇ／ｍｌ、およびいくつかの方法では約２５～３００μｇ／ｍｌを達成するように調整される。一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体の投薬量は、約１～１０００μｇ／ｍｌまたは約２５～３００μｇ／ｍｌの血漿抗体濃度を達成するように調整される。
代わりに、いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、持続放出製剤としてＯＩ患者に投与することができ、この場合、投与頻度は少なくてよい。投薬量および頻度は、患者における抗体の半減期に依存して変化する。一般的に、ヒト抗体が最も長い半減期を示し、続いてヒト化抗体、キメラ抗体、および非ヒト抗体である。投与の投薬量および頻度は、処置が予防的または治療的であるかどうかに依存して変化し得る。予防的適用では、比較的低い投薬量を比較的低い頻度間隔で長期間投与する。ある患者は、人生の残りの間も処置を受け続ける。治療的適用では、比較的高い投薬量を比較的短い間隔で、疾患の進行を遅らせるかもしくは停止させるまで、または患者が疾患の症状の部分的なもしくは完全な改善を示すまで必要とされることがある。その後、患者は、予防レジメンを投与され得る。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体の実際の投薬量レベルは、特定のＯＩ患者、組成物、および投与の様式に所望の治療応答を達成するために有効な、患者に毒性のない、抗スクレロスチン抗体の量を得るために変更し得る。選択された投薬量レベルは、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与の経路、投与の時間、用いられる特定の抗スクレロスチン抗体の排泄速度、処置の期間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性、体重、状態、通常の健康および病歴、ならびに当医薬分野で周知の類似の因子を含む様々な薬物動態因子に依存する。
抗スクレロスチン抗体の「治療有効量」は、疾患症状の重症度の減少、疾患無症状の頻度および期間の増加、または疾患の苦痛による機能障害または不都合な点の予防をもたらすことができる。
抗スクレロスチン抗体の組成物は、１つまたは複数の当技術分野で公知の様々な方法を使用する、１つまたは複数の投与経路によって投与することができる。当業者に理解されるように、投与経路および／または投与様式は、所望の結果に依存して変化する。本発明の抗体の投与経路は、例えば、注射または注入による、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、皮下、脊髄、または他の非経口の投与経路を含む。一実施形態では、投与は静脈内経路を介して行われる。一実施形態では、投与は、注入により静脈内で行われる。一実施形態では、投与は皮下で行われる。本明細書で使用する場合、句「非経口投与」は、通常、注射による、経腸および局所投与以外の投与様式を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、被膜内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管的、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内、硬膜外および胸骨内注射および注入を含むが、これらに限定されない。
代わりに、抗スクレロスチン抗体は、非経口以外の経路、例えば局所、上皮または粘膜の投与経路、例えば、鼻腔内、経口的、経膣的、経直腸的、舌下的、または局所的により投与することができる。
抗スクレロスチン抗体は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、化合物を迅速な放出に対して保護する担体とともに調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製のための多数の方法は、特許されているか、一般的に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
患者群
抗スクレロスチン抗体は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤のように、化合物を迅速な放出に対して保護する担体とともに調製することができる。生分解性、生体適合性ポリマー、例えば、エチレンビニルアセテート、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸を使用することができる。このような製剤の調製のための多数の方法は、特許されているか、一般的に当業者に公知である。例えば、Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978参照。
患者群
一実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、本明細書に記載の抗スクレロスチン抗体を使用する骨形成不全症の処置用である。ＯＩは、疾患の遺伝学および重症度によって分類され、Ｖａｎ ＤｉｊｋおよびＳｉｌｌｅｎｃｅ（参照によりその全体が本明細書に組み込まれる2014, Am J Med Genet Part A 164A:1470-1481およびVan Dijk and Sillence, 2014, Am J Med Genet Part A 167A:1178）の分類にしたがって、Ｉ型ＯＩ、ＩＩ型ＯＩ、ＩＩＩ型ＯＩ、ＩＶ型ＯＩまたはＶ型ＯＩとして分類され得る。分類は、臨床評価／診断、生化学分析、ならびに分子遺伝学試験の組合せにより、当業者には慣例的である。本明細書で使用する場合、ＯＩの命名法／分類は、上記の文献で参照されるように、Ｖａｎ ＤｉｊｋおよびＳｉｌｌｅｎｃｅによって提案される通りである。
ＯＩを有する人々の８０％～９０％では、ＯＩは、Ｉ型コラーゲンのアルファ１およびアルファ２鎖をコードするＣＯＬ１Ａ１およびＣＯＬ１Ａ２遺伝子（それぞれ１７ｑ２１．３３および７ｑ．２２．３）における変異によって引き起こされる。１０００を超える公知の変異の包括データベースは、遺伝型－表現型相関と一緒に公表されている（https://oi.gene.le.ac.uk/home.php；２０１６年１２月１２日にアクセス）。他の遺伝子、例えばＣＲＴＡＰ、ＬＥＰＲＥ１またはＰＰＩＢにおける変異も公知である。特にＣＯＬ１Ａ１およびＣＯＬ１Ａ２遺伝子における変異の分子遺伝学試験が、当業者には公知であり、慣例的である。例として、Korkko et al. (1998)は、ＣＯＬ１Ａ１遺伝子およびＣＯＬ１Ａ２遺伝子のＰＣＲ増幅に続く、コンフォーメーション高感度ゲル電気泳動（ＣＳＧＥ）による変異スキャンを記載する（Am. J. Hum. Genet. 62:98-110, 1998）。van Dijk et al. (2010)は、マルチプレックスライゲーション依存性プローブ増幅（ＭＬＰＡ）技術によるＣＯＬ１Ａ１変異検出を記載している（Genet Med 12(11):736-741）。より最近では、Arvai, K. et al. (2016)は、次世代シーケンス方法を記載している（Sci. Rep. 6, 28417）。これら参照は、参照により本明細書に組み込まれる。
一実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、Ｉ型コラーゲンの欠乏、例えばＩ～ＩＶ型ＯＩを示す患者の処置用である。結果として、コラーゲン細線維およびヒドロキシアパタイト結晶からなる、正常な骨の構造は変更され、脆性を引き起こす。一実施形態では、本明細書での方法および使用は、ＣＯＬ１Ａ１および／またはＣＯＬ１Ａ２における１つまたは複数の変異によって特徴付けられるヒトＯＩ患者の処置用である。
一実施形態では、本明細書に記載の方法および使用は、Ｉ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ型ＯＩの処置用である。一実施形態では、Ｉ、ＩＩＩおよびＩＶ型ＯＩは、ＤＮＡ試験、すなわちＣＯＬ１Ａ１／ＣＯＬ１Ａ２変異の検出によって確認される。したがって、一実施形態では、本明細書の方法および使用は、ＣＯＬ１Ａ１および／またはＣＯＬ１Ａ２における１つまたは複数の変異によって特徴付けられるＩ、ＩＩＩおよび／またはＩＶ型ＯＩの処置用である。
いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体の方法および使用は、ＯＩの軽度から中程度の形態の処置用である。抗スクレロスチン抗体の方法および使用の他の実施形態では、処置下の患者はＩ型ＯＩ、ＩＩ型ＯＩ、ＩＩＩ型ＯＩ、またはＩＶ型ＯＩを有する。抗スクレロスチン抗体の方法および使用のさらに他の実施形態では、ＯＩ患者は１８歳以上の成人患者である。抗スクレロスチン抗体の方法および使用のさらに他の実施形態では、ＯＩ患者は小児科患者である。本明細書で定義の小児科患者は、例えば２～１７、３～１７、４～１７、または５～１７歳など、０～１７歳の小児を包含する。本明細書で使用する場合、用語、患者は、ヒト患者を意味する。
医薬組成物
医薬組成物
別の態様では、本発明は、骨形成不全症を患っている患者における骨形成を増加するおよび骨吸収を減少する医薬組成物を提供し、その組成物は上記のような抗スクレロスチン抗体を含有する。医薬組成物は、薬学的に許容される担体とともに製剤化され得る。一態様では、本発明は、本明細書に開示のように抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物を提供する。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体を含む医薬組成物は、ＯＩの処置における使用のためである。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」は、生理学的に適合するあらゆる全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。担体は、（例えば、注射または注入による）静脈内、筋肉内、皮下、非経口、脊髄または上皮投与に好適であるべきである。投与経路に依存して、抗スクレロスチン抗体を、化合物を不活性にし得る酸および他の天然条件の作用から化合物を保護するために物質でコーティングし得る。
これらの組成物はまた、アジュバント、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含有し得る。微生物の存在の防止は、殺菌手順ならびに種々の抗菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などの包含の両方により確保され得る。また、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に包含させることが望ましいこともある。加えて、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの包含により実現され得る。
薬学的に許容される担体は、無菌注射可能溶液または分散液の即時製造調製のための無菌水溶液または分散液および無菌粉末を含む。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当技術分野で公知である。従来の媒体または薬剤が活性化合物と適合しない場合を除いて、本発明の医薬組成物におけるそれらの使用が考慮される。補助的な活性化合物も組成物中に配合することができる。
治療組成物は、典型的には、製造および保存の条件下で無菌および安定でなければならない。
無菌注射可能溶液は、適当な溶媒中で必要な量の活性化合物を上記に挙げられた成分の１つまたは組合せと配合し、必要なとき、次に無菌的精密濾過により調製することができる。通常、分散液は、基本的分散媒および上記に挙げられたものから必要な他の成分を含有する無菌ビヒクル中に活性化合物を配合することにより調製される。無菌注射可能溶液の調製のための無菌粉末の場合、調製方法は、事前に無菌濾過したその溶液から活性成分＋何らかのさらなる所望の成分の粉末が得られる、真空乾燥およびフリーズドライ（凍結乾燥）である。したがって、一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体／本発明の医薬組成物は、凍結乾燥粉末として製剤化される。関連する実施形態では、凍結乾燥物は投与前に復元される。復元に好適な液体は注射用水（ｗｆｉ）を含む。
単一投薬剤形を生産するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、処置される対象および投与の特定の様式に依存して変化する。担体物質と組み合わされ、単一投薬剤形を生産することができる活性成分の量は、通常、治療効果を引き起こす組成物の量である。通常、１００パーセントのうち、この量は、薬学的に許容される担体との組合せで活性成分が約０．０１パーセントから約９９パーセント、活性成分が約０．１パーセントから約７０パーセント、または約１パーセントから約３０パーセントの範囲である。
本発明の医薬組成物および本発明の抗体はまた、併用療法、すなわち他の活性剤と組み合わせて投与することができる。例えば、併用療法は、少なくとも１つの他の抗炎症剤または抗骨粗鬆症剤と組み合わせた本発明の抗スクレロスチン抗体を含み得る。併用療法において使用され得る治療剤の例は、ビスホスホネート（例えば、アレンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、ネリドロン酸、スケリッド、ボネフォス）、副甲状腺ホルモン（例えば、テリパラチド（ｒｄｎａ ｏｒｉｇｉｎ）注射）、カルシウム受容体拮抗薬（calcilytics）、カルシウム受容体作動薬（calcimimetics）（例えば、シナカルセト）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびにフッ化ナトリウムを含む。したがって、一実施形態では、本発明の抗スクレロスチン抗体は、カルシトニンまたはその類似体もしくは誘導体、例えばサケ、ウナギ、またはヒトカルシトニン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（例えば、シナカルセト）、ステロイドホルモン、例えば、エストロゲン、部分エストロゲンアゴニストまたはエストロゲンとゲスターゲンの組合せ、ＳＥＲＭ（選択的エストロゲン受容体モジュレーター）、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ＦＣ１２７１、チボロン（Ｌｉｖｉａｌ（登録商標））、ＳＡＲＭ（選択的アンドロゲン受容体モジュレーター）、ＲＡＮＫＬ抗体（例えばデノスマブ）、カテプシンＫ阻害剤、ビタミンＤもしくはそれらの類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨ断片もしくはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ（１～８４）（例えばＰｒｅｏｓ（商標）（副甲状腺ホルモン１～８４））、ＰＴＨ（１～３４）（例えばＦｏｒｔｅｏ（商標）（テリパラチド（ｒｄｎａ ｏｒｉｇｉｎ）注射））、ＰＴＨ（１～３６）、ＰＴＨ（１～３８）、ＰＴＨ（１～３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３から選択される１つまたは複数の薬剤と組み合わせて投与され得る。別の実施形態により、本発明の抗体は、ビスホスホネート（例えば、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）（アレンドロン酸）、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）（リセドロン酸ナトリウム）、Ｂｏｎｖｉｖａ（商標）（イバンドロン酸）、Ｚｏｍｅｔａ（商標）（ゾレドロン酸）、Ａｃｌａｓｔａ（商標）／Ｒｅｃｌａｓｔ（商標）（ゾレドロン酸）、オルパドロン酸、ネリドロン酸、スケリッド、ボネフォス）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびにフッ化ナトリウムを含む、他の現在の骨粗鬆症治療手法と組み合わせて用いられ得る。
一実施形態では、本発明の抗体は、ＬＲＰ４調節剤、すなわちＬＲＰ４の発現または活性を調節する薬剤、例えばＬＲＰ４中和抗体と組み合わせて投与され得る。
一実施形態では、本発明の抗体は、ＬＲＰ５調節剤、すなわちＬＲＰ５の発現または活性を調節する薬剤、例えばＬＲＰ５中和抗体と組み合わせて投与され得る。
別の実施形態では、本発明の抗体は、ＤＫＫ１調節剤、すなわちＷｎｔシグナル伝達のＤｋｋ－１媒介性アンタゴニズムを干渉または中和する薬剤、例えばＤＫＫ１中和抗体と組み合わせて投与され得る。
一実施形態では、本発明の抗体は、ビスホスホネート、例えばアレンドロン酸、リセドロン酸ナトリウム、イバンドロン酸、ゾレドロン酸、ゾレドロン酸、オルパドロン酸、ネリドロン酸、スケリッド、ボネフォスと組み合わせて投与され得る。
一実施形態では、本発明の抗体は、（ｉ）ゾレドロン酸、（ｉｉ）抗ＤＫＫ１抗体、（ｉｉｉ）アレンドロン酸、（ｉｖ）抗ＬＲＰ４抗体、（ｖ）ｈＰＴＨおよび／または（ｖｉ）副甲状腺ホルモン放出剤（カルシウム受容体拮抗薬）と組み合わせて投与され得る。
本発明の抗スクレロスチン抗体と組み合わせて投与され得る他の薬剤は、ビタミンＤおよび／またはカルシウムを含む。一実施形態では、ビタミンＤおよび／またはカルシウムは、患者がビタミンＤおよび／またはカルシウム欠乏である場合に投与される。
一実施形態では、本発明の抗体は、別の薬剤（例えば上記の薬剤）と一緒に、順に（すなわち次々に）または同時に投与される。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、上記の用量および投与頻度によって投与される。併用療法剤の好適な用量は、患者の臨床的な必要性によって変更し得る。
組成物は、好ましくは生理学的ｐＨで製剤化される。
治療組成物は、当技術分野で公知の医療デバイスによって投与され得る。例えば、一実施形態では、本発明の治療組成物は、針無皮下注射デバイス、例えば米国特許第５，３９９，１６３号；第５，３８３，８５１号；第５，３１２，３３５号；第５，０６４，４１３号；第４，９４１，８８０号；第４，７９０，８２４号または第４，５９６，５５６号に示すデバイスによって投与され得る。本発明に有用な周知のインプラントおよびモジュールの例は、制御された速度で薬物を分配するためのインプラント可能な微小注入ポンプを示す米国特許第４，４８７，６０３号；皮膚を介する薬品を投与するための治療デバイスを示す米国特許第４，４８６，１９４号；正確な注入速度で薬物を送達するための薬物注入ポンプを示す米国特許第４，４４７，２３３号；連続的薬物送達のための流量可変のインプラント可能な注入装置を示す米国特許第４，４４７，２２４号；複数チャンバーコンパートメントを有する浸透圧薬物送達系を示す米国特許第４，４３９，１９６号；および浸透圧薬物送達系を示す米国特許第４，４７５，１９６号を含む。これらの特許は、参照により本明細書に組み込まれる。多くの他のこのようなインプラント、送達系およびモジュールは当業者に公知である。一実施形態では、本発明の治療組成物は、シリンジによって投与され得る。
特定の実施形態では、本発明の抗体は、ｉｎ ｖｉｖｏで適切な分布を確実にするために製剤化され得る。
一態様では、本発明は、骨形成不全症の処置のための薬品の製造のための抗スクレロスチン抗体の使用を提供する。本明細書に記載の他の態様／実施形態の全てを、本発明のこの特定の態様に等しく適用する。
別の態様では、本発明は、骨形成不全症の処置での使用のための抗スクレロスチン抗体を提供する。本明細書に記載の他の態様／実施形態の全てを、本発明のこの特定の態様に等しく適用する。
一態様では、本発明は、臨床試験期間中の合間の時点での臨床試験集団で生じる骨折の数を、前記臨床試験集団の前記合間の時点で予測される骨折の数と比較することを含む、骨形成不全症の臨床試験での使用のための抗スクレロスチン抗体を提供する。
関連する態様では、本発明は、臨床試験期間中の合間の時点での臨床試験集団で生じる骨折の数を、前記臨床試験集団の前記合間の時点で予測される骨折の数と比較することを含む、抗スクレロスチン抗体による骨形成不全症の臨床試験を実施する方法を提供する。前述の態様の一実施形態では、態様は、合間の時点での臨床試験集団における骨折の数が、前記臨床試験集団の骨折の予測される数より少ない場合、臨床試験集団にさらなる患者を動員することをさらに含み得る。一実施形態では、合間の時点での臨床試験集団における骨折の数が、前記臨床試験集団の骨折の予測される数より少ない場合、臨床試験期間が延長される。別の実施形態では、合間の時点での臨床試験集団における骨折の数が、前記臨床試験集団の骨折の予測される数より多い場合、臨床試験期間が短縮される。臨床試験集団は、抗スクレロスチン抗体を受ける患者およびプラセボを受ける患者の対照群から構成される。これらの態様／実施形態の利点は、臨床における発生に応じて臨床試験期間が変更され、最終的に、患者にも有益である、より効果的で費用効果がある臨床試験をもたらすことである。骨折の予測される数は、履歴データおよび／または臨床試験期間の開始前の臨床試験集団からのデータに由来し得るベースラインの骨折率から算出され得る。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は本明細書で定義した抗スクレロスチン抗体である。合間の時点は、統計的に有意な比較がなされる場合にしたがって、変更および選択され得る。臨床試験期間は、抗スクレロスチン抗体またはプラセボの投与によって始まり、抗スクレロスチン抗体／プラセボの最終用量が投与され、関連データが回収されると終了する。
ＢＰＳ８０４ Ｈ鎖の配列（配列番号１７２）：
ＢＰＳ８０４ Ｌ鎖の配列（配列番号１７３）：
本発明を実施するための様式
[実施例１]
本実施例は、ＯＩを有する成人患者の処置における抗スクレロスチン抗体の使用を評価するための臨床試験を記載する。患者は、各用量から２週間離して静脈内注入として行われる、３回の逐次的な患者内の漸増用量の抗スクレロスチン抗体ＢＰＳ８０４によって処置された。未処置の参照群も、骨のバイオマーカープロファイルにおける変化に関して天然のＯＩ疾患進行のモニタリングおよび観察のために登録した。この試験は、中程度のＯＩを有する１４人の成人患者における未処置の参照群による、無作為化、非盲検の患者内の用量漸増試験であった。患者は、２：１の比で処置群または参照群に無作為化した。
本実施例は、ＯＩを有する成人患者の処置における抗スクレロスチン抗体の使用を評価するための臨床試験を記載する。患者は、各用量から２週間離して静脈内注入として行われる、３回の逐次的な患者内の漸増用量の抗スクレロスチン抗体ＢＰＳ８０４によって処置された。未処置の参照群も、骨のバイオマーカープロファイルにおける変化に関して天然のＯＩ疾患進行のモニタリングおよび観察のために登録した。この試験は、中程度のＯＩを有する１４人の成人患者における未処置の参照群による、無作為化、非盲検の患者内の用量漸増試験であった。患者は、２：１の比で処置群または参照群に無作為化した。
患者に、漸増用量の抗スクレロスチン抗体を２週間毎に投与した：第１週：５ｍｇ／ｋｇ、第３週：１０ｍｇ／ｋｇおよび第５週：２０ｍｇ／ｋｇ。処置期間は、約３．６カ月のフォローアップ期間へと続いた。スクリーニング時に、未処置参照群に無作為化された患者は、第７週の試験４３日目および試験の終了時にのみ研究施設に入れられた。
試験薬ＢＰＳ８０４の説明は表１に提示する。注入のためのＢＰＳ８０４溶液は、所望の用量が送達されるまで約２ｍＬ／分の流速での注入として投与された。
Ｉ型プロコラーゲンＮ末端プロペプチド（ＰＩＮＰ）、Ｉ型プロコラーゲンＣ末端プロペプチド（ＰＩＣＰ）、骨特異的アルカリフォスファターゼ（ＢＳＡＰ）、オステオカルシン（ＯＣ）、および骨塩量（ＢＭＤ）（ＤＸＡによって測定）を含む骨代謝のバイオマーカーは、ベースライン、４３日目および１４１日目にアッセイした。
試験に登録された１４人の患者のうち、９人の患者を抗スクレロスチン抗体処置した。患者の全体平均年齢は、参照群（２７．４歳）と比較した場合、抗スクレロスチン抗体群（３０．７歳）でほんのわずかに高かった。２つの群間の全体平均体重および身長は非常に類似していた。患者の人数構成の概要を表２に提示する。腰椎ｚスコアの全体中央値スコアは、抗スクレロスチン抗体群で比較的低かった。ビスホスホネートによる全年数は、各群の患者の数の相対サイズを考慮して、群間で比較できない。表３参照。
試験のための骨代謝バイオマーカーのアッセイ結果を図１に提示する。４３日目のＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰ、およびＯＣの幾何平均の比は、ＢＰＳ８０４群において、Ｐ値が＜０．００１、０．００３、＜０．００１、および０．０１２で、１．８４、１．５３、１．５９および１．４４であった。１４１日目のＢＭＤの幾何平均の比は、Ｐ値が０．０３８で１．０４であった。
ＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、およびＢＳＡＰのベースラインからの変化のベイズ分析は、少なくとも７０％（ＰＩＮＰ）または３０％（ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰ）の増加に関しておよそ９０％またはそれより高い事後確率を示した。ＢＭＤのベイズ分析は、ＢＭＤの増加に関して９８％、および少なくとも２％の増加に関して８７％の事後確率を示した。それぞれＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰ、ＯＣ、およびＢＭＤの結果の詳細に関して、図３、図４、図５、図６および図７参照。
８日目から４３日目までのＣＴＸ－１における幾何平均の結果は、ＣＴＸ－１濃度レベルの減少を示し、骨形成バイオマーカーの結果と一緒に骨の同化作用を支持する。図８は、ベースラインからの値の詳細を提示する。４３日目に、ＢＰＳ８０４群におけるベースラインからの比は、ベースラインの５６％であり、したがって、４４％減少した。５０日目から８５日目まで濃度レベルは徐々に増加し、１１３日目および１４１日目にわずかに減少した。
参照群におけるマッチング比による比の比較が計画的２サンプルのｔ検定（片側）によって実施され、この比較において０．１より小さいＰ値は効率の裏付けとなる証拠と考えられた。２サンプルのｔ検定分析に基づき、それぞれＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰ、およびＯＣに関して、Ｐ値は＜０．００１、０．０１４、０．００６、および０．０１５であり、効率の証拠を裏付けた。ＢＭＤの処置群比較のp値は０．１であり、参照群においてよりも抗スクレロスチン抗体下で増加が大きかったという証拠も裏付ける。図２参照。これらの分析は、３つ全てのバイオマーカーデータおよびＢＭＤデータに関して、参照群においてよりも抗スクレロスチン抗体群におけるより大きな増加の証拠を確認した。
抗スクレロスチン抗体の投与後、中央値ＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰ活性、およびＯＣレベルは、４３日目にそれぞれ８４％、５３％、５９％、および４４％増加したが、未処置参照群では、相当するバイオマーカーは変化しないまま、または適度に減少した。さらに、抗スクレロスチン抗体の投与後、ＣＴＸ－１レベルは、４３日目にベースラインから４４％減少した。骨形成バイオマーカー（ＰＩＮＰ、ＰＩＣＰ、ＢＳＡＰおよびＯＣ）レベルの増加および骨吸収バイオマーカー（ＣＴＸ－１）レベルの減少は、抗スクレロスチン抗体処置群における１４１日目の腰椎ＢＭＤの約４％の観察された増加に則しており、したがって、骨形成不全症を有する患者における抗スクレロスチン抗体の骨同化作用の最初の臨床的な証拠を確認する。
さらに、試験は、ＯＩを有する成人患者において、抗スクレロスチン抗体が安全で十分に許容的であったことを示した。最も一般的に報告されるＡＥは、頭痛、インフルエンザ、関節痛、および疲労であった。試験薬と関連すると考えられる報告されたＡＥはなかった。参照群の１人の患者で報告された軽度のＳＡＥ１つ（甲状腺腫）があった。このＡＥは入院のために深刻であると考えられた。ＳＡＥは試験終了前に回復した。ＡＥは、標的臓器毒性の兆候を示さなかった。試験中３つの骨折が報告された（対象５１０３－４７日目、対象５１０９－４日目、対象５１１３－４日目）。患者の安全性を損なう血液学、臨床化学、尿分析、ＥＣＧまたはバイタルサインデータの臨床的に著しい異常もなかった。
ＢＰＳ８０４のような骨同化処置による、臨床試験結果により、骨形成および骨同化活性はＯＩを有する患者において刺激され得る。ＢＭＤにおける増加は、骨質の改善をもたらし、それにより骨折率およびリスクの減少をもたらす。遺伝型決定は、そのような処置戦略から最も有益を受けるであろうＯＩ患者の同定または予測を保証し得る。
[実施例２]
他の抗スクレロスチン抗体についての臨床試験データと一般に入手可能なデータの組合せに基づく、ＢＰＳ８０４投与後の循環するスクレロスチン効果の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）（ＰＫ－ＰＤ）モデルに加えて、ＢＰＳ８０４の薬物動態（ＰＫ）モデルが開発された。ＰＫ－ＰＤモデルは、ＢＰＳ８０４の提示した投与レジメンを評価する既存のシステム薬理学モデルと関連していた。モデルシミュレーションを使用して、典型的なＯＩ患者の処置の１～２年にわたって、用量選択および投与間隔のガイダンスを提供する。これらは、最初の年（例えば、投薬量およびＱＭ（すなわち毎月）対Ｑ３Ｍ（すなわち年４回）投与の比較）の異なる投与条件ならびに次の年（例えばＱＭからＱ３Ｍ投与へのスイッチ）の条件のシナリオを含んでいた。
他の抗スクレロスチン抗体についての臨床試験データと一般に入手可能なデータの組合せに基づく、ＢＰＳ８０４投与後の循環するスクレロスチン効果の薬物動態（ＰＫ）および薬力学（ＰＤ）（ＰＫ－ＰＤ）モデルに加えて、ＢＰＳ８０４の薬物動態（ＰＫ）モデルが開発された。ＰＫ－ＰＤモデルは、ＢＰＳ８０４の提示した投与レジメンを評価する既存のシステム薬理学モデルと関連していた。モデルシミュレーションを使用して、典型的なＯＩ患者の処置の１～２年にわたって、用量選択および投与間隔のガイダンスを提供する。これらは、最初の年（例えば、投薬量およびＱＭ（すなわち毎月）対Ｑ３Ｍ（すなわち年４回）投与の比較）の異なる投与条件ならびに次の年（例えばＱＭからＱ３Ｍ投与へのスイッチ）の条件のシナリオを含んでいた。
結果：
データは、スクレロスチンのほぼ最大（＞７５％）阻害のＢＰＳ８０４投与レジメンは、循環するスクレロスチン、骨代謝回転マーカー（ＢＴＭ）、および腰椎骨塩量（ＢＭＤ）のほぼ最大の応答を提供することを実証した。これを実証するため、０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量の範囲は、２年のタイムコースの間ＱＭ（すなわち毎月）およびＱ３Ｍ（すなわち年４回）間隔を使用してシミュレートした。結果は、全ＢＰＳ８０４暴露がスクレロスチンに作用すると仮定して、および最大阻害に対して評価した。全体的に、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＭ用量が最大スクレロスチン応答に近づいた。阻害の最大レベルは、毎月および年４回の投与レジメン両方によって到達され、同様に、およびＱＭとＱ３Ｍ ２０ｍｇ／ｋｇ投与レジメンの両方が最大阻害レベルに到達した。
データは、スクレロスチンのほぼ最大（＞７５％）阻害のＢＰＳ８０４投与レジメンは、循環するスクレロスチン、骨代謝回転マーカー（ＢＴＭ）、および腰椎骨塩量（ＢＭＤ）のほぼ最大の応答を提供することを実証した。これを実証するため、０．１ｍｇ／ｋｇから２０ｍｇ／ｋｇの用量の範囲は、２年のタイムコースの間ＱＭ（すなわち毎月）およびＱ３Ｍ（すなわち年４回）間隔を使用してシミュレートした。結果は、全ＢＰＳ８０４暴露がスクレロスチンに作用すると仮定して、および最大阻害に対して評価した。全体的に、２０ｍｇ／ｋｇ ＱＭ用量が最大スクレロスチン応答に近づいた。阻害の最大レベルは、毎月および年４回の投与レジメン両方によって到達され、同様に、およびＱＭとＱ３Ｍ ２０ｍｇ／ｋｇ投与レジメンの両方が最大阻害レベルに到達した。
モデリングの結果は、ＢＰＳ８０４によるスクレロスチンのより長く持続する阻害のために、Ｑ３Ｍ投与と比較してＢＰＳ８０４ ２０ｍｇ／ｋｇ ＱＭ用量が同様のまたはわずかに高い１２カ月ＢＭＤ増加を提供することをさらに示した。
ＢＰＳ８０４ ２０ｍｇ／ｋｇ ＱＭによる1年間の処置後、ほぼ同じピークの最大スクレロスチン応答も年４回投与される２０ｍｇ／ｋｇ用量によって達成され得る。１年間の投与後の投与レジメンにおけるこの潜在的変化は、１年間のスクレロスチン阻害療法後の骨リモデリングシステムにおいて明らかな新しい定常状態の到達を反映し得る。したがって、投与の最初の年の後の低頻度の投与は、投与の最初の年からのＢＭＤ増加の維持を可能にし得る。
要約すると、モデリングデータは、ＢＰＳ８０４ ２０ｍｇ／ｋｇ ＱＭ投与が、最大ＢＭＤ応答に変えられるスクレロスチンのほぼ最大阻害を提供すると予測されることを示す。さらに、長期投与の延長した投与間隔（例えば、１年間のＱＭ投与後、２カ月毎の投与（Ｑ２Ｍ）またはＱ３Ｍにスイッチする）は、処置の最初の年の後に骨代謝回転マーカーにおいて観察された変化を与えられ有利であり得る。
本明細書に列挙した特許および出版物は、当技術分野の通常の技術を記載する。引用した参照およびこの明細書の間の任意の対立の場合、本明細書が制御すべきである。本出願の実施形態の記載では、明確にするため特定の用語法が用いられる。しかしながら、本発明は、そのように選択された特定の用語法に限定されることを意図しない。本明細書において、本発明の範囲を制限すると考えられるべきではない。提示した全ての実施例は例示的であり非限定的である。上記の実施形態は、上記の教示に照らして当業者に認識されるように、本発明を逸脱することなく、修飾または変更され得る。したがって、請求項およびそれらの等価物の範囲内で、本発明は特別に記載された以外の方法で実施され得ることが理解される。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
ヒト患者に治療有効量の抗スクレロスチン抗体を投与することを含む、ヒト患者において骨形成不全症（ＯＩ）を処置する方法。
［２］
前記ＯＩが、Ｉ型ＯＩ、ＩＩＩ型ＯＩ、またはＩＶ型ＯＩである、［１］に記載の方法。
［３］
前記ヒト患者が、ＣＯＬ１Ａ１および／またはＣＯＬ１Ａ２遺伝子において１つまたは複数の変異を有する、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含むか；または
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する抗スクレロスチン抗体
を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［４］に記載の方法。
［６］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を有する全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［５］に記載の方法。
［７］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記抗スクレロスチン抗体が、少なくとも、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む前記重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、［７］に記載の方法。
［９］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］
前記抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列；および／または
ｂ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列
を含む、［７］～［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨポリペプチド配列を含む、［１０］に記載の方法。
［１２］
抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長重鎖アミノ酸配列；および／または
ｂ）配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長軽鎖アミノ酸配列
を含む、［７］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む全長重鎖アミノ酸配列を含む、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７４および／または配列番号１７５から選択される配列に結合する、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［１］～［３］または［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記抗スクレロスチン抗体がブロソズマブである、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇの用量で投与される、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記抗スクレロスチン抗体が、１０～５０００ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記抗スクレロスチン抗体が、１００～３０００ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６、または１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記抗スクレロスチン抗体が、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、または年４回前記ヒト患者に投与される、［１］～［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記抗スクレロスチン抗体が、毎月前記ヒト患者に投与される、［１］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
前記抗スクレロスチン抗体が、隔月または年４回前記ヒト患者に投与される、［１］～［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
処置レジメンが、第１の投与レジメン、任意選択でそれに続く第２の投与レジメンを含む、［１］～［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを毎月投与することである、［２４］に記載の方法。
［２６］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することである、［２５］に記載の方法。
［２７］
前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２８］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを１年間毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを少なくとも１年間隔月または年４回投与することである、［２９］に記載の方法。
［３１］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを毎月投与することである、［２４］に記載の方法。
［３２］
前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］または［３１］に記載の方法。
［３３］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］に記載の方法。
［３４］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを１年間毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを少なくとも１年間隔月または年４回投与することである、［３３］に記載の方法。
［３５］
前記抗スクレロスチン抗体が静脈内投与される、［１］～［３４］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（シナカルセト等）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびに／またはフッ化ナトリウム等のさらなる治療剤を投与することを含む、［１］～［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体を含む凍結乾燥物。
［３８］
スクロース、アルギニン塩酸塩、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート８０、および塩酸をさらに含む、［３７］に記載の凍結乾燥物。
［３９］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、または［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物を含む、投薬単位剤形。
［４０］
１０～５０００ｍｇの前記抗スクレロスチン抗体を含む、［３９］に記載の投薬単位剤形。
［４１］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物、または［３９］もしくは［４０］に記載の投薬単位剤形を含む、キット。
［４２］
ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（シナカルセト等）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびに／またはフッ化ナトリウムといった併用療法剤等のさらなる治療剤を含む、［４１］に記載のキット。
［４３］
［１］～［３６］のいずれか一項に記載の方法での使用のための、［１］～［１６のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物、［３９］４０］に記載の投薬単位剤形、または［４１］もしくは［４２］に記載のキット。
［４４］
図面を参照して本明細書に実質的に記載された、方法、抗スクレロスチン抗体、凍結乾燥物、投薬単位剤形、キット、および／または使用。
また、本発明は以下を提供する。
［１］
ヒト患者に治療有効量の抗スクレロスチン抗体を投与することを含む、ヒト患者において骨形成不全症（ＯＩ）を処置する方法。
［２］
前記ＯＩが、Ｉ型ＯＩ、ＩＩＩ型ＯＩ、またはＩＶ型ＯＩである、［１］に記載の方法。
［３］
前記ヒト患者が、ＣＯＬ１Ａ１および／またはＣＯＬ１Ａ２遺伝子において１つまたは複数の変異を有する、［１］または［２］に記載の方法。
［４］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含むか；または
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する抗スクレロスチン抗体
を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［５］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［４］に記載の方法。
［６］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を有する全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を有する全長重鎖アミノ酸配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［５］に記載の方法。
［７］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６］に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９］に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
からなる群から選択される少なくとも１つの相補性決定領域（ＣＤＲ）配列を含む、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［８］
前記抗スクレロスチン抗体が、少なくとも、配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む前記重鎖可変領域ＣＤＲ３を含む、［７］に記載の方法。
［９］
前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、［７］または［８］に記載の方法。
［１０］
前記抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列；および／または
ｂ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列
を含む、［７］～［９］のいずれか一項に記載の方法。
［１１］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨポリペプチド配列を含む、［１０］に記載の方法。
［１２］
抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長重鎖アミノ酸配列；および／または
ｂ）配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長軽鎖アミノ酸配列
を含む、［７］～［１１］のいずれか一項に記載の方法。
［１３］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む全長重鎖アミノ酸配列を含む、［１２］に記載の方法。
［１４］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７４および／または配列番号１７５から選択される配列に結合する、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［１５］
前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７６に記載のアミノ酸配列を有するＶＬポリペプチド配列および配列番号１７７に記載のアミノ酸配列を有するＶＨポリペプチド配列を含む抗スクレロスチン抗体と同じエピトープに結合する、［１］～［３］または［１４］のいずれか一項に記載の方法。
［１６］
前記抗スクレロスチン抗体がブロソズマブである、［１］～［３］のいずれか一項に記載の方法。
［１７］
前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［１８］
前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１０～３０ｍｇの用量で投与される、［１］～［１７］のいずれか一項に記載の方法。
［１９］
前記抗スクレロスチン抗体が、１０～５０００ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６］のいずれか一項に記載の方法。
［２０］
前記抗スクレロスチン抗体が、１００～３０００ｍｇの用量で投与される、［１］～［１６、または１９］のいずれか一項に記載の方法。
［２１］
前記抗スクレロスチン抗体が、毎日、毎週、隔週、毎月、隔月、または年４回前記ヒト患者に投与される、［１］～［２０］のいずれか一項に記載の方法。
［２２］
前記抗スクレロスチン抗体が、毎月前記ヒト患者に投与される、［１］～［２１］のいずれか一項に記載の方法。
［２３］
前記抗スクレロスチン抗体が、隔月または年４回前記ヒト患者に投与される、［１］～［２２］のいずれか一項に記載の方法。
［２４］
処置レジメンが、第１の投与レジメン、任意選択でそれに続く第２の投与レジメンを含む、［１］～［２３］のいずれか一項に記載の方法。
［２５］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを毎月投与することである、［２４］に記載の方法。
［２６］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することである、［２５］に記載の方法。
［２７］
前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１～５０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２６］のいずれか一項に記載の方法。
［２８］
前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２７］のいずれか一項に記載の方法。
［２９］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］～［２８］のいずれか一項に記載の方法。
［３０］
前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを１年間毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを少なくとも１年間隔月または年４回投与することである、［２９］に記載の方法。
［３１］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを毎月投与することである、［２４］に記載の方法。
［３２］
前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］または［３１］に記載の方法。
［３３］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを隔月または年４回投与することである、［２４］に記載の方法。
［３４］
前記第１の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを１年間毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、１０～５０００ｍｇを少なくとも１年間隔月または年４回投与することである、［３３］に記載の方法。
［３５］
前記抗スクレロスチン抗体が静脈内投与される、［１］～［３４］のいずれか一項に記載の方法。
［３６］
ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（シナカルセト等）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびに／またはフッ化ナトリウム等のさらなる治療剤を投与することを含む、［１］～［３５］のいずれか一項に記載の方法。
［３７］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体を含む凍結乾燥物。
［３８］
スクロース、アルギニン塩酸塩、Ｌ－ヒスチジン、ポリソルベート８０、および塩酸をさらに含む、［３７］に記載の凍結乾燥物。
［３９］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、または［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物を含む、投薬単位剤形。
［４０］
１０～５０００ｍｇの前記抗スクレロスチン抗体を含む、［３９］に記載の投薬単位剤形。
［４１］
［１］～［１６］のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物、または［３９］もしくは［４０］に記載の投薬単位剤形を含む、キット。
［４２］
ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（シナカルセト等）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびに／またはフッ化ナトリウムといった併用療法剤等のさらなる治療剤を含む、［４１］に記載のキット。
［４３］
［１］～［３６］のいずれか一項に記載の方法での使用のための、［１］～［１６のいずれか一項で定義された抗スクレロスチン抗体、［３７］もしくは［３８］に記載の凍結乾燥物、［３９］４０］に記載の投薬単位剤形、または［４１］もしくは［４２］に記載のキット。
［４４］
図面を参照して本明細書に実質的に記載された、方法、抗スクレロスチン抗体、凍結乾燥物、投薬単位剤形、キット、および／または使用。
Claims (19)
- 抗スクレロスチン抗体を含む、ヒト患者において骨形成不全症（ＯＩ）を処置するための医薬組成物であって、前記処置が前記ヒト患者に治療有効量の前記抗スクレロスチン抗体を投与することを含み、前記ＯＩが、Ｉ型ＯＩ、ＩＩＩ型ＯＩ、またはＩＶ型ＯＩであり、前記ヒト患者が、ＣＯＬ１Ａ１および／またはＣＯＬ１Ａ２遺伝子において１つまたは複数の変異を有し、前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇの用量で、毎月、隔月または年４回投与され、前記抗スクレロスチン抗体が、
（ａ）配列番号４に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｂ）配列番号１５に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ２；
（ｃ）配列番号２６に記載のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域ＣＤＲ３；
（ｄ）配列番号３７に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ１；
（ｅ）配列番号４８に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ２；および
（ｆ）配列番号５９に記載のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域ＣＤＲ３
を含む、医薬組成物。 - 前記抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号７０に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＨポリペプチド配列；および／または
ｂ）配列番号８１に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有するＶＬポリペプチド配列
を含む、請求項１に記載の医薬組成物。 - 前記抗スクレロスチン抗体が、
ａ）配列番号１７２に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長重鎖アミノ酸配列；および／または
ｂ）配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と少なくとも９０パーセントの配列同一性を有する全長軽鎖アミノ酸配列
を含む、請求項１または２に記載の医薬組成物。 - 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号８１に記載のアミノ酸配列を含むＶＬポリペプチド配列および配列番号７０に記載のアミノ酸配列を含むＶＨポリペプチド配列を含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列を含む全長軽鎖アミノ酸配列および配列番号１７２に記載のアミノ酸配列を含む全長重鎖アミノ酸配列を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２～４５ｍｇの用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり８～４５ｍｇの用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり１０～４０ｍｇの用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり５～２０ｍｇの用量で投与される、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者に毎月投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者に年４回投与される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり８～２５ｍｇの用量で
投与される、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - 処置レジメンが、第１の投与レジメン、任意選択でそれに続く第２の投与レジメンを含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- （ａ）前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇを毎月投与すること、例えば、前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することである、
（ｂ）前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２～５０ｍｇを隔月または年４回投与すること、例えば、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、および／または
（ｃ）前記第１の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを毎月投与することであり、前記第２の投与レジメンが、前記ヒト患者の体重１ｋｇあたり２０ｍｇを隔月または年４回投与することである、請求項１３に記載の医薬組成物。 - 前記抗スクレロスチン抗体が静脈内投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記抗スクレロスチン抗体が皮下投与される、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記処置が、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン、カルシウム受容体拮抗薬、カルシウム受容体作動薬（シナカルセト等）、スタチン、アナボリックステロイド、ランタンおよびストロンチウム塩、ならびに／またはフッ化ナトリウム等のさらなる治療剤を投与することを含む、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が成人患者である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記患者が小児科患者である、請求項１～１７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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