JP7049007B2 - あるメマンチンパロキセチン共晶塩およびその調製方法、薬物構成、応用 - Google Patents
あるメマンチンパロキセチン共晶塩およびその調製方法、薬物構成、応用 Download PDFInfo
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Description
ステップ1、メマンチンとパロキセチンを順番に-10~25℃溶媒に溶解させる。この溶媒とパロキセチンの体積質量比は(1~20mL):1g。そして10%~80%濃度ある硫酸を垂らして、24時間撹拌して結晶化する。この中のメマンチン、パロキセチン、硫酸のモル比は(0.8~1.2):(0.8~1.2):(0.8~1.2)。
ステップ2、固体を抽出して濾過する。40~80℃下で2~12H乾燥させ、共晶塩を得る。
それで、そのステップ1の溶媒温度は0~10℃。
それで、その溶媒が以下の一つである:テトラヒドロフラン、アセトン、 ジクロロメタン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、1-ブタノール、アセトニトリル、エーテル、酢酸エチル。
本発明もある薬物組成物も保護してる。この薬物組成物がその共晶塩と、少なくとも一つの薬学で受け入れ可能な添加剤を含む。その薬学で受け入れ可能な添加剤とは、希釈剤、、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、接着剤、酸素抵抗剤、緩衝剤、または着色剤である。
それで、その病気或は病気症状がアルツハイマー病、強迫性障害、うつ病、パーキンソン病である
そこで、本発明の共融塩は、マルチターゲットメカニズムを通じて相応な治療効果を生み出す。同時に、共晶塩が形成された後にメマンチンの薬効利用率を大幅に向上させ、薬用量の減少や不良反応の減少へ基礎を提供し、潜在的な臨床応用価値がある。
1、X線粉末回折計。日本理学会社Rigaku TTR III型の大出力X線回折計、実験条件:Cuターゲット、40 kv、40 mA、3°-50°、ターゲット/フィルタ-銅/Niフィルタ、電流/電圧-40.0 mA/40.0 KV、2θ角度範囲:3°-50°。
2、フーリエ変換赤外線分光計。アメリカ熱電機器会社(Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A)、Nicolet 8700フーリエ変換赤外線分光計。
3、Bruker Avance III 400超伝導核磁気共鳴器。測定溶媒:DMSO-d、内部標準:TMS。
4、熱電会社TQ/Orbitrap XLフーリエ変換静電場軌道トラップ質量分析計。
120g(0.282mol)メタンスルホン酸パロキセチンを反応フラスコに入れて、1200mLの1mol / L水酸化ナトリウム溶液を加えて、1200mLの酢酸エチルを加えて、30℃以下の温度で保ち、透明で固体がなくなるまで攪拌する。それから静置して層状にして、有機層に3回水洗いして、無水硫酸ナトリウムを加えて4時間乾燥させて、濾過して洗浄して、減圧下で濃縮する。それで得たパロキセチンを取っておく。
1、X線粉末回折特性
サンプルは日本理学会社Rigaku TTR III型の大出力X線回折計でX線回折を分析した。実験条件:Cuターゲット、40 kv、40 mA、3°-50°、ターゲット/フィルタ-銅/Niフィルタ、電流/電圧-40.0 mA/40.0 KV、2θ角度範囲:3°-50°。取得したX線粉末回折d(Å)値:19.0629、7.4792、7.1407、 5.9035、4.9778、4.4550、4.1107、3.8866、3.7882。X線回折パターンを図1に示した。図1の通り、本実施例の調製した共晶塩の2θ値は4.6180、11.8380、12.3792、14.9811、17.7805、19.8995、21.6020、 22.80、23.381。
この共晶塩は、フーリエ変換赤外分光法(FT-IR)分光計によって赤外吸収スペクトルを定性される。次のような重要バンド(波長データの逆数(cm-1)で表す)によって定性される:アメリカ熱電機器会社(Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A)Nicolet 8700フーリエ変換赤外分光計、KBr圧子で作られたサンプル、主な吸収ピーク位置(cm-1):3433(s)、2920(s)、1633(m)、1606(m)、1511(m)、1489(m)、1471(m)、1226(m)、1186(m)、1125(m)、1038(m)、933(m)、835(m)、620(m)。赤外線スペクトルを図2に示した。
サンプルがBruker Avance III 400超伝導核磁気共鳴器で測定された、測定溶媒が:DMSO-d、内部標準が:TMS。
核磁気共鳴13Cスペクトルデータ(ppm):162.08、159.68、153.79、147.76、141.21、139.48、 129.34、129.26、115.24、115.03、107.82、105.45、100.93、97.68、68.48、51.62、49.58、46.35、45.78、43.83、41.64、41.58、38.79、38.33、31.82、30.48、29.66、29.15。スペクトルを図3に示した。
核磁気共鳴1Hスペクトルデータ:8.32(Brs,1H)、7.34(dd,2H)、7.08(t,2H)、6.67(d,1H)、6.38(d,H)、6.11(dd,1H)、5.89(s,2H)、4.04(Brs,2H)、3.57-3.39(m,3H)、3.32(d,1H) 、2.82 (dt,3H)、2.60(s,1H)、2.25(d,1H)、2.06(s,1H)、1.73(m,3H)、1.50(dd,4H)、1.33-1.16(m, 4H)、1.13-1.00(m,2H)、0.78(s,6H)。スペクトルを図4に示した。
試験条件:単結晶データ単結晶X線回折計、光源:Cu Ka(λ=1.54184Å)、温度:室温、θ角収集範囲:3.60~69.44°。
データとパラメータ:
分子式:各ユニットの分子式:C19H21FNO3,C12H22N,O4S,3(H2O)、総分子式:C31H49FN2O10S。
分子量:660.78
結晶色:無色
結晶形状:ブロック結晶
結晶系:直交結晶系
空間群:P212121
セルパラメータ:a=7.2618(1)
b=11.9317(1)
c=38.3731(4)
alpha=90
beta=90
gamma=90
Z(ユニットセル内の非対称ユニットの数): 4
計算強度: 1.320g/cm3
委託先から提供された結晶成分及び分子式はC31H49FN2O10Sであり、測定された単結晶回折データに基づいて、WinGX(v1.80.05)ソフトウェアで分析して精密的に修正し、得た結晶の可能な空間構造を図5に示した。
サンプルは、日本理学会社Rigaku TTR III型の大出力X線回折計でX線回折を分析した。試験条件:Cuターゲット、40 kv、40 mA、3°-50°、ターゲット/フィルタ-銅/Niフィルタ、電流/電圧-40.0 mA/40.0 KV、2θ角度範囲:3°-50°。測定したX線粉末回折d(Å)値:19.050,7.461,7.147, 5.9091,4.9849,4.4568,4.1587,3.8983,3.8052。
本共晶物は、フーリエ変換赤外分光法(FT-IR)分光計で得た赤外吸収スペクトルによって特性を定められる。具体は次のような重要バンド(波長データの逆数(cm-1)で表す)によって特性を定められる。アメリカ熱電機器会社(Thermo Scientific Instrument Co.U.S.A)、Nicolet 8700のフーリエ変換赤外分光計、KBr圧子で作られたサンプル、主な吸収ピーク位置(cm-1):3432(s)、2920(s) 、1633(m) 、1606(m) 、1510 (m) 、1489(m) 、1471(m) 、1186(m) 、1125(m) 、1038(m) 、933(m) 、620(m)。物理的な混合物の赤外線吸収スペクトルよりはっきりしたスペクトルのピークとシフトがある。
サンプルはBruker Avance III 400超伝導核磁気共鳴器で測定される、測定溶媒:DMSO-d、内部標準:TMS。
核磁気共鳴13Cスペクトルデータ(ppm):160.93、153.79、147.77、141.24、139.38、129.36、 115.26、115.06、107.80、105.44、100.96、97.68、68.41、51.69、49.61、46.05、45.67、43.65、 41.60、41.42、38.50、38.23、31.82、30.06、29.68、29.18。
核磁気共鳴1Hスペクトルデータ:8.35(Brs,1H)、7.35(dd,2H)、7.09(t,2H)、6.68(d,1H)、6.39(d,1H)、6.12(dd,1H)、5.90(s,2H)、4.06(Brs,2H)、3.58-3.40(m,3H)、3.33(d,1H)、 2.83(dt,3H)、2.61(s,1H)、2.26(d,1H)、2.07(s,1H)、1.74(m,3H)、1.51(dd,4H)、1.34-1.17 (m,4H)、1.14-1.01(m,2H)、0.79(s,6H)。
熱電会社のTQ / Orbitrap XLフーリエ変換静電場軌道トラップ質量分析計をを用いる。試験方法:GB/T 6041-2002質量分析方法通則。 試験結果を表1に示した。
50gメタンスルホン酸パロキセチンと30gメマンチン塩酸塩を取って、実施例1の調製方法のようにパロキセチンとメマンチンを調製する。
15.98g(0.0485mol) パロキセチンをテトラヒドロフランに加えて攪拌してよく溶解させて、8.70g (0.0485mol) メマンチンを加えてよくかき混ぜる。それから溶液を0~10℃温度に保ち、33%硫酸の14.4g (0.0485mol)を滴下しながら攪拌する。 滴下終了後、2時間攪拌して結晶化を貰い、濾過を行い、得た固体を50℃で6時間ブローさせて、白色固体21.2 gを得る。
核磁気データ:1HNMR(400MHZ,DMSO-d):7.37(2H)、7.13(2H)、6.70(1H)、6.42(1H)、 6.14(1H,5.93(2H)、3.54-3.46(3H)、3.33(1H)、2.86(3H)、2.26(1H)、2.10(1H)、1.75(3H)、1.56(4H)、1.28(4H)、1.14-1.07(2H)、0.82(6H)である。調製した白色固体のX線粉末回折特性d(Å)値:19.0648、7.4908、7.1171、5.8144、4.9614、4.4404、4.2498、3.9010、3.7913。
50gメタンスルホン酸パロキセチンと30gメマンチン塩酸塩を取って、実施例1の調製方法のようにパロキセチンとメマンチンを調製する。
12.35g(0.0375mol)パロキセチンを62mLアセトンに加えてよく攪拌して溶解させて、6.72g (0.0375mol)メマンチンを加えてよくかき混ぜる。それから溶液を0~10℃温度に保ち、33%硫酸の11.13g (0.0375mol)を滴下しながら攪拌する。 滴下終了後、2時間攪拌して結晶化を貰い、濾過を行い、得た固体を50℃で6時間ブローさせて、白色固体10.34gを得る。
実施例3で得たメマンチンパロキセチン共晶塩と、実施例1で得た共晶塩の粉末X線回折特性d(Å)値が同じである。
実施例3で得たメマンチンパロキセチン共晶塩と実施例1の共晶塩との水素核磁気共鳴は同じく吸収ピークしてる。
50gメタンスルホン酸パロキセチンと30gメマンチン塩酸塩を取って、実施例1の調製方法のようにパロキセチンとメマンチンを調製する。
9.80g(0.0298mol)パロキセチンを49mLジクロロメタンに加えてよく攪拌して溶解させて、5.34g (0.0298mol)メマンチンを加えてよくかき混ぜる。それから溶液を0~10℃温度に保ちいて、33%硫酸の8.85g (0.0298mol)を滴下しながら攪拌する。 滴下終了後、2時間攪拌して結晶化を貰いて、濾過を行いて、得た固体を50℃下で6時間ブローさせて、白色固体6.38gを得る。
実施例4で得られたメマンチンパロキセチン共晶塩と、実施例1で得た共晶塩の粉末X線回折特性d(Å)値が同じである。
実施例4で得たメマンチンパロキセチン共晶塩と実施例1の共晶塩との水素核磁気共鳴は同じく吸収ピークしてる。
50gメタンスルホン酸パロキセチンと30gメマンチン塩酸塩を取って、実施例1の調製方法のようにパロキセチンとメマンチンを調製する。
11.25g(0.0342mol)パロキセチンを57mLイソプロパノールに加えてよく攪拌して溶解させて、6.13g (0.0342mol)メマンチンを加えてよくかき混ぜる。それから溶液を0~10℃温度に保ち、33%硫酸の10.16g (0.0342mol)を滴下しながら攪拌する。滴下終了後、2時間攪拌して結晶化を貰い、濾過を行い、得た固体を50℃で6時間ブローさせて、白色固体9.74gを得る。
実施例5で得たメマンチンパロキセチン共晶塩と、実施例1で得た共晶塩の粉末X線回折特性d(Å)値が同じである。
実施例5で得たメマンチンパロキセチン共晶塩と実施例1の共晶塩との水素核磁気共鳴は同じく吸収ピークしてる。
1、実験目的
LC-MS / MSによってラット血漿の中のメマンチンパロキセチン共晶塩の薬物動態パラメータを測定する
2.1主な試薬
実施例1の調製したメマンチンパロキセチン共晶塩、塩酸メマンチン、デクサメタゾーン(CIC)、ギ酸アンモニウム、メタノールがすべてクロマトグラフィー純(Merck社)、ギ酸がすべてクロマトグラフィー純(Aladdin社)、アセトニトリルがすべてがクロマトグラフィー純(Merck社)、実験用水が脱イオン純化水。
SDラット、SPFグレード、オス、体重200-250g、浙江省実験動物センターから購入、生産許可証番号:SCXK(浙)2014-0001。
液体質量分析計(LC / MS)のThermo Finnigan TSQ Quantumは、Surveyor As、Surveyor MS PumpとTSQ Quantumからなる、サマ・フィットテクノロジー社;Sartorus BP-211D天秤;Thermo STRATOS高速冷凍遠心機;EppendorPCB-11型Milli-Q Grandient純水器。
4.1クロマトグラフィー条件:
クロマトグラフィーカラム:Waters Cortecs C18(2.1mm×50mm、2.7μm);カラム温度:35°C;流動相:アセトニトリル-0.1%ギ酸を含む10mmギ酸アンモニウム(10:90);流速:0.2mL・min-1;サンプル量:5μL。
イオン検出方式:多重反応監視(MRM);イオン極性:プラスイオン(Positive);イオン化方式:エレクトロスプレーイオン化(ESI);イオン化電圧(IS):3000.0V;温度:300°C;シースガス:35;サブガス:30。試験結果を表2に示した。
10匹のラットをランダムに2つのグループに分け、各グループに5匹とする。グループA:塩酸メマンチン5.6mg / kg、グループB:共晶塩17.4mg / kg。
実験前にラットを12時間絶食させて、試験薬を経口投与させる、投与量1ml / 100gする。投与前および投与後の5、10、20、40、60、120、180、240、360、480分間に眼底静脈叢を通じて血0.5 mlを採取して、ヘパリンで抗凝させて、4000rpmで遠心分離を10分間して血漿を分離させて、メマンチン濃度検査に用いる。
同じモル量のメマンチンパロキセチン共晶塩とメマンチン塩酸塩の主な薬物動態パラメータとその比率を通じて、主な薬物動態パラメータ例えばt1/2、Tmax、Cmax、AUC(0-∞)には顕著な差異があることが分かり、そしてその比率を対比してt1/2時間が大幅に延長されて2.79倍になり、Tmax時間が延長されて1.41倍になり、Cmax値が大幅に増加されて1.62倍になり、AUC(0-∞)が大幅に強化されて4.10倍になったことが分かった。
Claims (12)
- メマンチンパロキセチン共晶塩である。特徴は、このメマンチンパロキセチン共晶塩の分子式はC19H20FNO3・C12H21N・H2SO4・XH2O、そして0≦X≦5。このメマンチン分子とパロキセチン分子は非共有結合で結合してる。
- 請求項1によるメマンチンパロキセチン共晶塩、その特徴としてはX=3。
- 請求項1~3のいずれかによるメマンチンパロキセチン共晶塩の調製方法、その特徴としては以下のステップを含めてる:
ステップ1、メマンチンとパロキセチンを順番に-10~25℃溶媒に溶解させる。この溶媒とパロキセチンの体積質量比は(1~20mL):1g。そして10%~80%濃度の硫酸を垂らして、24時間撹拌して結晶化する。この中のメマンチン、パロキセチン、硫酸のモル比は(0.8~1.2):(0.8~1.2):(0.8~1.2)。
ステップ2、固体を抽出して濾過する。そして40~80℃下で2~12H乾燥させて、共晶塩が得られる。 - 請求項4によるメマンチンパロキセチン共晶塩の調製方法、その特徴として溶媒温度は0~10℃。
- 請求項4によるメマンチンパロキセチン共晶塩の調製方法、その特徴としてステップ1の溶媒とパロキセチンの体積質量比は(3~10mL):1g。
- 請求項4~6のいずれかによるメマンチンパロキセチン共晶塩の調製方法、その特徴としては溶媒が以下の一つである:テトラヒドロフラン、アセトン、ジクロロメタン、イソプロパノール、メタノール、エタノール、1-ブタノール、アセトニトリル、エーテル、酢酸エチル。
- 請求項4によるメマンチンパロキセチン共晶塩の調製方法、その特徴としてステップ1の硫酸濃度は30~40%。
- 薬物組成物は、請求項1~3に記載の共晶塩と、少なくとも一つの薬学で受け入れ可能な添加剤を含む。その薬学で受け入れ可能な添加剤とは、希釈剤、充填剤、崩壊剤、流動促進剤、潤滑剤、接着剤、酸素抵抗剤、緩衝剤、或は着色剤である。
- 請求項9による薬物組成物は、調製或は病気予防、或は病気症状用である薬物組成物。その病気或は病気症状がアルツハイマー病、強迫性障害、うつ病、パーキンソン病である。
- 薬物組成物は、請求項1~3に記載の共晶塩と、少なくとも一つの治療薬と、少なくとも一つの薬学で受け入れ可能な添加剤を含む。その治療薬とは、ドネペジル、ガラタンアミン、またはリバスチグミンを含む。
- 請求項11による薬物組成物は、調製或は病気予防、或は病気症状用である薬物組成物。その病気或は病気症状がアルツハイマー病、強迫性障害、うつ病、パーキンソン病である。
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