JP7022145B2 - 線維芽細胞活性化タンパク質(fap)によって認識される基質とその使用方法 - Google Patents
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Description
この開示は、フルオロフォアFRETドナーと、FAPにより切断可能なリンカーペプチド(「基質ペプチド」)により連結されたアクセプターとを含むコンストラクト(「FRETコンストラクト」)を提供する。FAP酵素活性の存在下で、リンカーペプチドは切断され、それによりエネルギー移動が減少し、ドナーフルオロフォアによる発光が増加するか又はアクセプターによる発光が減少する。このようにして、FAPのタンパク質分解活性を検出し、モニターし、及び定量することができる。
(ここで、
Xaa1は、天然又は非天然のアミノ酸残基又は誘導体であり;
Xaa2は、天然に生じるアミノ酸のD-エナンチオマー、又はアミノ酸アナログから選択される残基であり;
Xaa3は、プロリン(Pro)又はその誘導体であり;
Xaa4は、天然又は非天然のアミノ酸残基又は誘導体であり;
Xaa5は、天然又は非天然のアミノ酸残基又は誘導体であり;そして、
Xaa6は、天然又は非天然のアミノ酸残基又は誘導体である)
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Ser、Thr;Asn;Gln
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:His、Lys、Arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe。
これらの実施例において言及される市販試薬は、特に明記しない限り、製造業者の説明書に従って使用した。所定の試薬の供給源は以下に記載される。
[FGF21ベースの消光蛍光ペプチドは、FAP及びPREPによって切断される] 「GP」プローブと呼ばれる、ヒトFGF21のC末端付近でFAP切断部位を囲む6アミノ酸残基を含むペプチド(図1)を、FAPエンドペプチダーゼ活性をモニターする目的で合成した。ペプチドには、FRETドナー(HyLite Fluor488)とダーククエンチャー(QXL520)が隣接している。デザインにより、クエンチャー色素がドナーフルオロフォアに近接しているため、蛍光強度が抑制され、プロテアーゼ触媒によるペプチドの切断により遊離される。対照として、グリシン(「GG」プローブ)又はマウスFGF21の相同領域(「EP」プローブ)によるP1プロリンの置換を含むバリアントペプチドをまた作製した。両対照プローブは、FAPベースの切断に必要なGly-Proコンセンサスを欠いているため、陰性対照となる(図1)。これらの3つのペプチドを使用して、野生型(WT)、ヘテロ接合及びFap欠損(KO)マウスの血漿中のFAPエンドペプチダーゼ活性を評価した。我々は、以前、FAPがWTマウスの血漿中に存在し、ヘテロ接合体ではより少ない程度であり、KOマウスでは検出できないことを免疫ブロット分析で証明した(Dunshee等 (2016) J Biol Chem 291:5986-96)。GPプローブを使用した場合、WTマウスからの血漿は強いシグナルを発し、プローブの効率的な切断を示した(図2A)。予想通り、Fapヘテロ接合マウスの血漿はWTマウスの血漿のおよそ半分の活性を示し、ホモ接合Fap KOマウスの血漿は更に低いが有意な活性を示した。GG及びEPプローブを使用してWTマウスからの血漿を試験した場合、それぞれシグナルは得られず、また非常に小さなシグナルが得られた。更に、精製された組換えマウスFAPタンパク質はGPを切断したが、GG又はEPプローブは切断しなかった(図2A)。
組織FAP活性のイメージングのためのVaPSQG-NIRFプローブの有用性を、膵臓がんの遺伝子操作マウスモデルKrasLSL.G12D/wt;p16/p19fl/fl;Pdx1.Cre、又は略して「KPP」で研究した(Singh, M.等 Nat. Biotechnol. 28:585-593 (2010);Aguirre, A. J.等 Genes Dev. 17:3112-26 (2003))。KPPマウス系統は、超音波で検出可能な膵臓腫瘍を自然に発症することが示されている。同様のマウス系統(KrasLSL.G12D/wt;Tp53LSL.R172H/wt;Pdx1.Cre)は、膵腫瘍間質でFAPを発現することが示されている(Feig, C.等, Proc Natl Acad Sci USA. 110:20212-17 (2013))。VaPSQG-NIRFプローブは、CPC Scientific(Sunnyvale, CA)によって合成された。
これらのデータは、D-Ala-Proジペプチドを含むFGF21ペプチドに基づくこの開示の新しいFRETアッセイが幾つかの注目すべき進歩を提供することを証明している。何よりもまず、このアッセイは、関連S9プロテアーゼ、特にPREPを含む試料であっても、免疫捕獲や任意のその他の精製ステップなしで、血清又は血漿試料中のFAPエンドペプチダーゼ活性を測定することを可能にする。第二に、その厳密な特異性のため、FAPの活性アッセイは、少なくとも特定の用途に対して、より面倒なサンドイッチELISAの代わりになるであろう。実際、我々は、健康な個体と肝硬変患者の両方からのヒト血清試料において、FAP活性とFAPタンパク質レベルと間に非常に良好な相関関係を観察した(図5)。これにより、FAP阻害剤を含まない試料中のFAPレベルの測定に関心のある研究者の時間とコストが節約できる。最後に、aPプローブは、何か特別な方法を使用することなく、一般的に使用される蛍光色素とアミノ酸から合成することができる。これは、カスタム合成の依頼を通じてペプチドプローブ供給業者にプローブを注文できることを意味する。これにより、この開示の新しいアッセイ方法の利用可能性、実用性、及び有用性が向上する。
Claims (10)
- リンカーペプチド、ドナーフルオロフォア部分、及びアクセプターフルオロフォア部分を含み、リンカーペプチドが線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)エンドペプチダーゼの基質である、分子蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)コンストラクトであって、
前記ペプチドのアミノ末端が、ドナーフルオロフォア部分又はアクセプターフルオロフォア部分の何れかに共有結合しており、前記ペプチドのカルボキシ末端が、ドナーフルオロフォア部分又はアクセプターフルオロフォア部分の何れかに共有結合しており、
前記リンカーペプチドが、配列Val-(D-Ala)-Pro-Ser-Gln-Gly(配列番号:4)を有するペプチドを含むか、又はそれからなる、分子コンストラクト。 - リンカーペプチドが、ヒトS9ペプチダーゼ、ヒトS28ペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPPIV)、DPP8、DPP9、及びプロリルエンドペプチダーゼ(PREP)からなる群から選択される少なくとも一つの酵素の基質ではない、請求項1に記載の分子コンストラクト。
- ドナーフルオロフォア部分及びアクセプターフルオロフォア部分の少なくとも一方が、リンカーを介してリンカーペプチドに共有結合している、請求項1に記載の分子コンストラクト。
- リンカーが、リジン(Lys)、アルギニン(Arg)、グルタミン(Gln)、及びアスパラギン(Asn)から選択される少なくとも一つのアミノ酸を含む、請求項3に記載の分子コンストラクト。
- リンカーがリジン(Lys)残基である、請求項3に記載の分子コンストラクト。
- 請求項1から5の何れか一項に記載のリンカーペプチドをコードする、核酸分子。
- 請求項1から5の何れか一項に記載のリンカーペプチドの発現のための制御配列に作用可能に連結された請求項6に記載の核酸分子を含む、発現ベクター。
- 請求項7に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1から5の何れか一項に記載の分子コンストラクトと、少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤とを含む、組成物。
- 哺乳動物対象から取得された試料中の線維芽細胞活性化タンパク質(FAP)酵素活性を決定するためのキットであって、請求項1から5の何れか一項に記載の分子コンストラクトを含み、
a)試料の少なくとも一部を前記分子コンストラクトと接触させ、試料に光を当て、ペプチダーゼ指示薬コンストラクトのFAP切断から生じる蛍光を検出することにより、試料にFAP酵素活性が存在するかどうかが検出され;及び
b)分子コンストラクトのFAP切断から生じる蛍光を、蛍光とFAP酵素活性の参照相関と比較することにより、試料中のFAP酵素活性が決定される、キット。
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