JP7018642B2 - Microemulsion formulation of plant-derived ingredients - Google Patents
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Description
本発明は、界面活性剤等の界面活性作用を有する物質、好ましくは更に経皮吸収促進剤を含有しない植物由来成分のマイクロエマルション製剤に関する。 The present invention relates to a microemulsion preparation of a plant-derived component that does not contain a substance having a surfactant action such as a surfactant, preferably a transdermal absorption promoter.
これまで、生理活性物質の経皮／経粘膜吸収性を改善するためにマイクロエマルションを調製する試みが行われてきた。安定性の高いマイクロエマルション製剤を作る方法は、一般的に乳化剤を用いる。乳化剤のような界面活性剤を使用しない場合でも、様々な高分子、高級アルコール、リン脂質又は多価アルコールを用いる方法が知られている。 So far, attempts have been made to prepare microemulsions in order to improve transdermal / transmucosal absorption of bioactive substances. An emulsifier is generally used as a method for producing a highly stable microemulsion preparation. Methods using various macromolecules, higher alcohols, phospholipids or polyhydric alcohols are known even without the use of surfactants such as emulsifiers.
また、物性的に少量しか配合できない有効成分を効率よく吸収させる目的として配合される経皮吸収促進剤も、ＤＭＳＯなどの非プロトン性極性溶媒や高級アルコール類、界面活性剤、リン脂質、グリコールエーテル等、様々なものが検討されている。経皮吸収促進剤の問題点として皮膚への刺激性等があり、刺激の少ない経皮吸収促進剤も開発されているが、合成品がほとんどである。 In addition, transdermal absorption promoters that are added for the purpose of efficiently absorbing active ingredients that can only be added in small amounts are also aprotic polar solvents such as DMSO, higher alcohols, surfactants, phospholipids, and glycol ethers. Etc., various things are being considered. Problems with transdermal absorption promoters include irritation to the skin, and transdermal absorption promoters with less irritation have been developed, but most of them are synthetic products.
また、多量のイオン系界面活性剤を用いてマイクロエマルションを調製する場合、マイクロエマルションは粘膜、皮膚に対して刺激性を持つという欠点があった。 Further, when a microemulsion is prepared using a large amount of ionic surfactant, the microemulsion has a drawback that it is irritating to mucous membranes and skin.
特許文献１には、不快臭を与える高級アルコール等を使用せず、しかも従来の吸収促進剤を使用せず、局所刺激性の低いマイクロエマルション製剤として、特定の複数の界面活性剤を組合せることにより、吸収性の低い生理活性物質を含有する水相液滴を油相分散媒中に分散させたマイクロエマルション製剤が開示されている。 In Patent Document 1, a plurality of specific surfactants are combined as a microemulsion preparation having low local irritation without using a higher alcohol or the like that gives an unpleasant odor and without using a conventional absorption promoter. Discloses a microemulsion formulation in which aqueous phase droplets containing a physiologically active substance having low absorbability are dispersed in an oil phase dispersion medium.
特許文献２には、アルギン酸及び／又はその塩と、グリチルリチン酸及び／又はその塩と、多価アルコールとを含有し、界面活性剤を含有しないマイクロエマルション製剤が開示されている（例えば、請求項１、２、５）。 Patent Document 2 discloses a microemulsion preparation containing alginic acid and / or a salt thereof, glycyrrhizinic acid and / or a salt thereof, and a polyhydric alcohol, and containing no surfactant (for example, claim). 1, 2, 5).
特許文献３には、アルキルグルコシド、ポリオキシエチレングリセリルエーテル脂肪酸エステルからなる親水性非イオン界面活性剤、親水性両親媒性物質、油分、多価アルコール及び水を含有し、親油性非イオン界面活性剤を含有しないマイクロエマルションが開示されている（例えば、請求項１）。 Patent Document 3 contains a hydrophilic nonionic surfactant composed of an alkyl glucoside and a polyoxyethylene glyceryl ether fatty acid ester, a hydrophilic amphipathic substance, an oil, a polyhydric alcohol and water, and has a lipophilic nonionic surfactant. Agent-free microemulsions are disclosed (eg, claim 1).
高分子乳化剤を含有するマイクロエマルション製剤としては、例えば、ポリ乳酸等を含有する製剤（特許文献４）、アクリル酸メタクリル酸アルキルコポリマーを含有する製剤（特許文献５）、ポリ酢酸ビニルを含有する製剤（特許文献６）、アルギン酸プロピレングリコールを含有する製剤（特許文献７）が知られている。 Examples of the microemulsion preparation containing a polymer emulsifier include a preparation containing polylactic acid and the like (Patent Document 4), a preparation containing an alkyl acrylate copolymer (Patent Document 5), and a preparation containing polyvinyl acetate. (Patent Document 6) and a preparation containing propylene glycol alginate (Patent Document 7) are known.
本発明は、界面活性剤等の界面活性作用を有する物質、好ましくは更に経皮吸収促進剤を含有しない植物由来成分のマイクロエマルション製剤を提供することを課題とする。 An object of the present invention is to provide a microemulsion preparation of a plant-derived component that does not contain a substance having a surface-active action such as a surfactant, preferably a transdermal absorption promoter.
本発明者らは、前記課題を解決するために、鋭意研究を重ねた結果、溶媒として水及びエタノールを用いて、混合順序、温度条件を工夫することにより、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above-mentioned problems, the present inventors have found that the above-mentioned problems can be solved by devising the mixing order and temperature conditions using water and ethanol as solvents. The invention was completed.
すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
（１）水不溶性の植物由来成分、水及びエタノールを含有し、界面活性剤、高分子乳化剤、多価アルコール、糖アルコール、高級アルコール、リン脂質及びグリコールエーテルを含有しないマイクロエマルション製剤。
（２）水不溶性の植物由来成分が水不溶性の植物抽出物である前記（１）に記載のマイクロエマルション製剤。
（３）経皮吸収促進剤を含有しない前記（１）又は（２）に記載のマイクロエマルション製剤。
（４）界面活性作用を有する物質を含有しない前記（１）～（３）のいずれかに記載のマイクロエマルション製剤。
（５）下記の成分（Ａ）～（Ｃ）：
（Ａ）エタノール、
（Ｂ）水不溶性の植物由来成分及び
（Ｃ）水
を、成分（Ａ）～（Ｃ）の合計１００質量部に対して、成分（Ａ）５～２９質量部、成分（Ｂ）０．００１～１．５質量部、成分（Ｃ）残部の配合割合で含む前記（１）～（４）のいずれかに記載のマイクロエマルション製剤。
（６）５～２５質量％エタノール水溶液を調製した後、加温し、水不溶性の植物由来成分を加え、混合した後、冷却することを含む、前記（１）～（５）のいずれかに記載のマイクロエマルション製剤。
That is, the gist of the present invention is as follows.
(1) A microemulsion preparation containing water-insoluble plant-derived components, water and ethanol, and free of surfactants, polymer emulsifiers, polyhydric alcohols, sugar alcohols, higher alcohols, phospholipids and glycol ethers.
(2) The microemulsion preparation according to (1) above, wherein the water-insoluble plant-derived component is a water-insoluble plant extract.
(3) The microemulsion preparation according to (1) or (2) above, which does not contain a transdermal absorption promoter.
(4) The microemulsion preparation according to any one of (1) to (3) above, which does not contain a substance having a surface-active action.
(5) The following components (A) to (C):
(A) Ethanol,
(B) Water-insoluble plant-derived component and (C) water are added to a total of 100 parts by mass of the components (A) to (C), 5 to 29 parts by mass of the component (A), and 0.001 part of the component (B). The microemulsion preparation according to any one of (1) to (4) above, which contains ~ 1.5 parts by mass and the blending ratio of the balance of the component (C).
(6) Any of the above (1) to (5), which comprises preparing a 5 to 25 mass% ethanol aqueous solution, heating, adding a water-insoluble plant-derived component, mixing, and cooling. The described microemulsion formulation.
本発明によれば、界面活性剤等の界面活性作用を有する物質、好ましくは更に経皮吸収促進剤を用いずに、皮膚浸透性を高め、安定性を確保したマイクロエマルション製剤を提供することができる。 According to the present invention, it is possible to provide a microemulsion preparation that enhances skin permeability and ensures stability without using a substance having a surface-active action such as a surfactant, preferably a transdermal absorption promoter. can.
本発明のマイクロエマルション製剤は、水不溶性の植物由来成分、水及びエタノールを含有する。 The microemulsion preparation of the present invention contains water-insoluble plant-derived components, water and ethanol.
本発明に用いる水不溶性の植物由来成分としては、油性成分を含有し、水不溶性の植物由来成分であれば、特に制限はなく、単一物質であっても、抽出物等の混合物であってもよい。本発明に用いる水不溶性の植物由来成分としては、好ましくは、植物原料由来のチンキ剤や様々な有機溶媒で抽出された植物抽出液で、油性成分を含む植物抽出液が用いられる。植物抽出液の調製に用いられる有機溶媒としては、好ましくはエタノールが挙げられる。抽出に用いる有機溶媒としてエタノールを用いる場合には、エタノールを除去することなく、そのまま、又は一部濃縮して用いることができる。 The water-insoluble plant-derived component used in the present invention is not particularly limited as long as it contains an oily component and is a water-insoluble plant-derived component, and even if it is a single substance, it may be a mixture such as an extract. May be good. As the water-insoluble plant-derived component used in the present invention, a plant extract containing an oily component is preferably used, which is a plant extract extracted with a tincture agent derived from a plant material or various organic solvents. The organic solvent used in the preparation of the plant extract is preferably ethanol. When ethanol is used as the organic solvent used for extraction, it can be used as it is or partially concentrated without removing ethanol.
本発明に用いる水不溶性の植物由来成分としては、具体的に、ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、クワ抽出液、サンショウ抽出液、クジン抽出液、天然ビタミンＥが挙げられる。 Specific examples of the water-insoluble plant-derived component used in the present invention include ginger tincture, ginger tincture, mulberry extract, Japanese pepper extract, kujin extract, and natural vitamin E.
前記の植物由来成分は、製剤中のエタノール含量が多ければ、可溶化し、製剤中での安定性は増す。一方、製剤の溶剤が水のみの場合、撹拌しながら投入することでマイクロエマルション化するが、澱（沈殿物）が生じたり、植物由来成分中の有用成分が澱と共に沈殿したり、その製剤中での均一性が保てず安定性が低下する。 The above-mentioned plant-derived component is solubilized when the ethanol content in the preparation is high, and the stability in the preparation is increased. On the other hand, when the solvent of the formulation is only water, it is microemulsified by adding it with stirring, but a precipitate (precipitate) may be formed, or a useful component in the plant-derived component may be precipitated together with the precipitate. The uniformity is not maintained and the stability is reduced.
マイクロエマルションを形成し、かつ植物由来成分及び製剤の安定性を確保する点から、エタノールの配合量は、水不溶性の植物由来成分、水及びエタノールの合計１００質量部に対して、好ましくは５～２９質量部、更に好ましくは９～２５質量部である。 From the viewpoint of forming a microemulsion and ensuring the stability of the plant-derived component and the formulation, the blending amount of ethanol is preferably 5 to 5 to 100 parts by mass of the total of 100 parts by mass of the water-insoluble plant-derived component, water and ethanol. It is 29 parts by mass, more preferably 9 to 25 parts by mass.
透明性が高く、安定性の高いマイクロエマルション製剤とする点から、水不溶性の植物由来成分の配合量は、水不溶性の植物由来成分、水及びエタノールの合計１００質量部に対して、好ましくは０．００１～１．５質量部、更に好ましくは０．００５～０．５質量部である。 From the viewpoint of making a microemulsion preparation with high transparency and high stability, the blending amount of the water-insoluble plant-derived component is preferably 0 with respect to 100 parts by mass of the total of the water-insoluble plant-derived component, water and ethanol. It is 001 to 1.5 parts by mass, more preferably 0.005 to 0.5 parts by mass.
水不溶性の植物由来成分として、チンキ剤又は抽出液を用いた場合、これらに溶媒として含まれているエタノール及び水の含量は、前記の水不溶性の植物由来成分の配合量から除外し、マイクロエマルション製剤中のエタノール及び水の配合量に含めるものとする。 When a tincture agent or an extract is used as the water-insoluble plant-derived component, the content of ethanol and water contained as a solvent in these is excluded from the blending amount of the water-insoluble plant-derived component, and the microemulsion is used. It shall be included in the amount of ethanol and water in the formulation.
本発明のマイクロエマルション製剤は、界面活性剤、高分子乳化剤、多価アルコール、糖アルコール、高級アルコール、リン脂質及びグリコールエーテルを含有しないことを特徴とする。 The microemulsion preparation of the present invention is characterized by containing no surfactant, polymer emulsifier, polyhydric alcohol, sugar alcohol, higher alcohol, phospholipid and glycol ether.
界面活性剤は、すべての界面活性剤を包含し、イオン性界面活性剤（アニオン性界面活性剤（例えば、高級脂肪酸塩、アルキル硫酸エステル塩）、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤）と、ノニオン性界面活性剤（例えば、モノステアリン酸ソルビタン）とに大別される。 Surfactants include all surfactants and include ionic surfactants (anionic surfactants (eg, higher fatty acid salts, alkyl sulfates), cationic surfactants, amphoteric surfactants). , Nonionic surfactant (for example, sorbitan monostearate).
高分子乳化剤とは、各種モノマーを重合して得られる乳化剤であり、高分子乳化剤の製造に用いるモノマーとしては、例えばイオン性モノマー、疎水性モノマー、これら以外のモノマーが挙げられる。 The polymer emulsifier is an emulsifier obtained by polymerizing various monomers, and examples of the monomer used for producing the polymer emulsifier include an ionic monomer, a hydrophobic monomer, and a monomer other than these.
高分子乳化剤としては、例えばポリ乳酸、アクリル酸メタクリル酸アルキルコポリマー、ポリ酢酸ビニル、アルギン酸プロピレングリコール等が挙げられる。 Examples of the polymer emulsifier include polylactic acid, alkyl methacrylic acid copolymer, polyvinyl acetate, propylene glycol alginate and the like.
多価アルコールとしては、例えばグリセリン、１，２－ペンタンジオール、１，３－プロパンジオール、ジグリセリン、１，３－ブチレングリコール等が挙げられる。 Examples of the polyhydric alcohol include glycerin, 1,2-pentanediol, 1,3-propanediol, diglycerin, 1,3-butylene glycol and the like.
糖アルコールとしては、例えばキシリトール、ソルビトール、トレハロース等が挙げられる。 Examples of sugar alcohols include xylitol, sorbitol, trehalose and the like.
高級アルコールとは、炭素数６以上の脂肪族アルコールをいい、例えばオリーブアルコール、ホホバアルコール等が挙げられる。 The higher alcohol refers to an aliphatic alcohol having 6 or more carbon atoms, and examples thereof include olive alcohol and jojoba alcohol.
リン脂質としては、例えばレシチンが挙げられる。 Examples of phospholipids include lecithin.
グリコールエーテルとは、グリコールの水酸基の片方又は両方がエーテル化した化合物をいい、例えば、エチレングリコールモノエーテル、エチレングリコールジエーテル、ジエチレングリコールモノエーテル、ジエチレングリコールジエーテル、トリエチレングリコールモノエーテル、トリエチレングリコールジエーテル、テトラエチレングリコールモノエーテル、テトラエチレングリコールジエーテル、ポリエチレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールモノエーテル、プロピレングリコールジエーテル、ジプロピレングリコールモノエーテル、ジプロピレングリコールジエーテル、トリプロピレングリコールモノエーテル、トリプロピレングリコールジエーテル、ポリプロピレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールモノエーテル、ブチレングリコールジエーテル、アルキレングリコールアセタート等が挙げられる。 Glycol ether refers to a compound in which one or both of the hydroxyl groups of glycol is etherified, for example, ethylene glycol monoether, ethylene glycol diether, diethylene glycol monoether, diethylene glycol diether, triethylene glycol monoether, triethylene glycol di. Ether, tetraethylene glycol monoether, tetraethylene glycol diether, polyethylene glycol monoether, propylene glycol monoether, propylene glycol diether, dipropylene glycol monoether, dipropylene glycol diether, tripropylene glycol monoether, tripropylene glycol Examples thereof include diether, polypropylene glycol monoether, butylene glycol monoether, butylene glycol diether, and alkylene glycol acetate.
本発明のマイクロエマルション製剤は、余分な化学物質を用いないことを特徴とするものであり、前記した物質以外の経皮吸収促進剤及び／又は界面活性作用を有する物質を含有しないことが好ましい。 The microemulsion preparation of the present invention is characterized by not using an extra chemical substance, and preferably does not contain a transdermal absorption promoter and / or a substance having a surfactant action other than the above-mentioned substances.
本発明のマイクロエマルション製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、必要に応じて、前記した水不溶性の植物由来成分、水及びエタノール以外に、有効成分、保湿剤として用いられる水溶性の植物抽出液や、香料、着色剤等の添加剤を含有してもよいが、これらの任意成分の合計配合量は、水不溶性の植物由来成分、水及びエタノールの合計１００質量部に対して、好ましくは１０質量部以下、更に好ましくは５質量部以下である。 The microemulsion preparation of the present invention is a water-soluble plant used as an active ingredient and a moisturizing agent in addition to the above-mentioned water-insoluble plant-derived components, water and ethanol, if necessary, as long as the effects of the present invention are not impaired. An extract, an additive such as a fragrance or a colorant may be contained, but the total amount of these optional components is preferably 100 parts by mass of a total of water-insoluble plant-derived components, water and ethanol. Is 10 parts by mass or less, more preferably 5 parts by mass or less.
本発明のマイクロエマルション製剤の製法としては、好ましくは、エタノールと水を混合し、５～２５質量％エタノール水溶液とした後、４５～６５℃の範囲で加温し、水不溶性の植物由来成分（例えば、チンキ剤）を加え、通常の撹拌機で混合し均一にする。均一にした後、冷却する（好ましくは３０℃以下）方法が挙げられ、これによって、透明性が高く（平均粒子径９０～２００ｎｍ）、かつ流動性の高いマイクロエマルション製剤を得ることができる。 As a method for producing the microemulsion preparation of the present invention, preferably, ethanol and water are mixed to form a 5 to 25% by mass ethanol aqueous solution, and then heated in the range of 45 to 65 ° C. to obtain a water-insoluble plant-derived component (water-insoluble plant-derived component). For example, a tincture agent) is added and mixed with a normal stirrer to make it uniform. Examples thereof include a method of homogenizing and then cooling (preferably 30 ° C. or lower), whereby a microemulsion preparation having high transparency (average particle size of 90 to 200 nm) and high fluidity can be obtained.
エマルション製剤の作製方法で、加温することは通常のことではあるが、加温し冷却し再エマルション化することで、経時的変化で生じる澱（沈殿物）の生成を抑制し、より安定性の高いマイクロエマルション製剤が得られる。 In the method of preparing an emulsion preparation, it is normal to heat it, but by heating it, cooling it, and re-emulsifying it, it suppresses the formation of precipitates (precipitates) that occur over time and is more stable. A high-quality microemulsion formulation can be obtained.
５～２５質量％よりも高濃度のエタノール水溶液を調製し、水不溶性の植物由来成分の添加後に、残りの水を加えて、エタノール濃度を５～２５質量％に調整した場合、マイクロエマルションを形成するが、粒子径は粗く、透明性が低くなる。一方、５～２５質量％よりも低濃度のエタノール水溶液を調製し、水不溶性の植物由来成分の添加後に、残りのエタノールを加えて、エタノール濃度を５～２５質量％に調整した場合、透明性の高いマイクロエマルションとなるが、植物由来成分中の有用成分が澱と共に沈殿したり、その製剤中での均一性が保てず安定性が低下する。
水不溶性の植物由来成分の添加後に、水又はエタノールを加えることは好ましくない。
When an ethanol aqueous solution having a concentration higher than 5 to 25% by mass is prepared, the water-insoluble plant-derived component is added, and then the remaining water is added to adjust the ethanol concentration to 5 to 25% by mass, a microemulsion is formed. However, the particle size is coarse and the transparency is low. On the other hand, when an aqueous ethanol solution having a concentration lower than 5 to 25% by mass is prepared, the water-insoluble plant-derived component is added, and then the remaining ethanol is added to adjust the ethanol concentration to 5 to 25% by mass, the transparency is adjusted. However, the useful components in the plant-derived components precipitate together with the starch, and the uniformity in the formulation cannot be maintained and the stability is lowered.
It is not preferred to add water or ethanol after the addition of water-insoluble plant-derived components.
前記した水不溶性の植物由来成分、水及びエタノール以外に、有効成分、水溶性の植物抽出液や、香料、着色剤等の添加剤を用いる場合、水不溶性の植物由来成分の添加前に、加温したエタノール水溶液に添加することが好ましい。 When using additives such as active ingredients, water-soluble plant extracts, fragrances, and colorants in addition to the above-mentioned water-insoluble plant-derived components, water and ethanol, add them before adding the water-insoluble plant-derived components. It is preferable to add it to a warm aqueous ethanol solution.
本発明のマイクロエマルション製剤は常法により、経皮吸収製剤、経粘膜吸収製剤又は経口製剤に製剤化される。 The microemulsion preparation of the present invention is formulated into a transdermal absorption preparation, a transmucosal absorption preparation or an oral preparation by a conventional method.
経皮吸収製剤は、例えば、マイクロエマルション製剤をスプレー容器に入れ、１日１～数回、頭皮に適量塗布する。また、マイクロエマルションの化粧水をボトル容器に入れ、朝晩洗顔後に適量塗布する。 For the transdermal absorption preparation, for example, a microemulsion preparation is placed in a spray container and an appropriate amount is applied to the scalp once to several times a day. Also, put the microemulsion lotion in a bottle container and apply an appropriate amount after washing your face in the morning and evening.
経粘膜吸収剤は、例えば、経鼻投与剤として、マイクロエマルション薬液を経鼻投与用のスプレー容器に充填し、鼻粘膜に噴霧塗布する。 As the transmucosal absorbent, for example, as a nasal administration agent, a microemulsion drug solution is filled in a spray container for nasal administration and spray-applied to the nasal mucosa.
次に本発明について実施例を示して更に詳細に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。以下の実施例等の記載において、特に言及しない限り「％」は「質量％」を示す。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited thereto. In the description of the following examples and the like, "%" indicates "mass%" unless otherwise specified.
なお、以下の実施例において、水不溶性の植物由来成分としてチンキ剤又は抽出液を用いた場合には、チンキ剤及び抽出液中の溶媒及び水を除いた成分の含量をチンキ剤及び抽出液名の後のカッコ内に示した。 In the following examples, when a tincture agent or an extract is used as a water-insoluble plant-derived component, the content of the component excluding the solvent and water in the tincture agent and the extract is referred to as the tincture agent and the extract name. Shown in parentheses after.
（実施例１～６）
エタノールと精製水を表１に示す割合で混合し、エタノール水溶液を調製した後、表１に示す温度に加温し、表１に示す水不溶性の植物由来成分（チンキ剤又は抽出液）を加え、混合し均一にした後、３０℃以下（室温）に冷却した。
(Examples 1 to 6)
After mixing ethanol and purified water at the ratio shown in Table 1 to prepare an aqueous ethanol solution, heat to the temperature shown in Table 1 and add the water-insoluble plant-derived component (tincture or extract) shown in Table 1. After mixing and homogenizing, the mixture was cooled to 30 ° C. or lower (room temperature).
（比較例１）
エタノールに精製水を加え、５０％エタノール水溶液を調製した後、加温し、ショウキョウチンキを表２に示す比率で加え、残りの精製水を加えてエタノール濃度を２１．５％にし、混合し均一にした後、３０℃以下（室温）に冷却した。
(Comparative Example 1)
Purified water is added to ethanol to prepare a 50% aqueous ethanol solution, which is then warmed, and ginger tincture is added at the ratio shown in Table 2, and the remaining purified water is added to bring the ethanol concentration to 21.5%, and the mixture is mixed. After making it uniform, it was cooled to 30 ° C. or lower (room temperature).
（比較例２）
精製水を加え、加温せずにトウガラシチンキ及びショウキョウチンキを表２に示す比率で加え、混合し均一にした。
(Comparative Example 2)
Purified water was added, and ginger tincture and ginger tincture were added at the ratios shown in Table 2 without heating, and the mixture was mixed and made uniform.
（比較例３）
エタノールと精製水を表２に示す割合で混合し、エタノール水溶液を調製した後、加温せずにトウガラシチンキ及びショウキョウチンキを表２に示す比率で加え、混合し均一にした。
(Comparative Example 3)
Ethanol and purified water were mixed at the ratios shown in Table 2 to prepare an aqueous ethanol solution, and then ginger tincture and ginger tincture were added at the ratios shown in Table 2 without heating, and the mixture was mixed and made uniform.
実施例１～６及び比較例１～３の製剤について、以下に示す方法で製剤の評価を行った。結果を表１及び２に示す。 The formulations of Examples 1 to 6 and Comparative Examples 1 to 3 were evaluated by the methods shown below. The results are shown in Tables 1 and 2.
（製剤の評価方法）
（１）製剤の形態及び外観（透明性）
本発明のマイクロエマルション製剤は透明性の高い外観を有する。マイクロエマルション製剤を２００ｍＬビーカーに入れた時、ビーカー越しに文字が確認できるか目視にて評価した。また、懐中電灯などの光を照射し、チンダル現象の有無を確認し、評価した。
○：ビーカー越しに文字が確認でき、チンダル現象も確認できる
×：ビーカー越しに文字を確認できない
(Pharmaceutical evaluation method)
(1) Form and appearance of pharmaceutical product (transparency)
The microemulsion formulation of the present invention has a highly transparent appearance. When the microemulsion preparation was placed in a 200 mL beaker, it was visually evaluated whether the characters could be confirmed through the beaker. In addition, the presence or absence of the Tyndall phenomenon was confirmed and evaluated by irradiating with light such as a flashlight.
○: Characters can be confirmed through the beaker, and the Tyndall phenomenon can also be confirmed. ×: Characters cannot be confirmed through the beaker.
（２）製剤の平均粒子径（平均粒子径９０～２００ｎｍ）
レーザ回析／散乱式粒子径分布測定装置（HORIBA社製）にて製剤の平均粒子径を２回若しくは３回測定し、評価した。表に記載した数値はその平均値を示す。
（評価基準）
○：平均粒子径が９０～２００ｎｍ
×：平均粒子径が２００ｎｍを超える
(2) Average particle size of the pharmaceutical product (average particle size 90-200 nm)
The average particle size of the pharmaceutical product was measured twice or three times with a laser diffraction / scattering type particle size distribution measuring device (manufactured by HORIBA) and evaluated. The numerical values shown in the table indicate the average value.
(Evaluation criteria)
◯: Average particle size is 90 to 200 nm
X: Average particle size exceeds 200 nm
（３）経時的安定性（６－ショーガオールの安定性）
マイクロエマルション製剤を１００ｍＬの蓋付きガラス容器に入れ、４０℃の温度条件下にて保存した。定期的に、液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）にて、製剤中の６－ショーガオールの定量を行った。
（評価基準）
○：６ヶ月時点で製剤中の６－ショーガオール含量の減少率が５％以下のもの
×：製剤中の６－ショーガオール含量の減少率が５％を超えるもの
(3) Stability over time (6-Shogaol stability)
The microemulsion preparation was placed in a 100 mL glass container with a lid and stored under a temperature condition of 40 ° C. Periodically, liquid chromatography (HPLC) was used to quantify 6-shogaol in the pharmaceutical product.
(Evaluation criteria)
◯: The decrease rate of 6-shogaol content in the formulation is 5% or less at 6 months ×: The decrease rate of 6-shogaol content in the formulation exceeds 5%
（４）経時的安定性（澱の生成の有無）
マイクロエマルション製剤を１００ｍＬの蓋付きガラス容器にいれ、成り行き室温と４０℃の温度条件下にて保存した。定期的に、澱の有無を目視にて評価した。
（評価基準）
○：成り行き室温及び４０℃条件下にて、製剤の状態が変わらない
×：成り行き室温及び／又は４０℃条件下にて、沈殿若しくは浮遊するものが認められる
(4) Stability over time (presence or absence of starch formation)
The microemulsion preparation was placed in a 100 mL glass container with a lid and stored under the temperature conditions of room temperature and 40 ° C. The presence or absence of starch was visually evaluated on a regular basis.
(Evaluation criteria)
◯: The state of the pharmaceutical product does not change under the conditions of room temperature and 40 ° C. ×: Precipitates or floats are observed under the conditions of room temperature and / or 40 ° C.
表１及び２から、加温し冷却し再エマルション化することで、経時的変化で生じる澱（沈殿物）の生成を抑制し、より安定性の高いマイクロエマルション製剤が得られることがわかる。 From Tables 1 and 2, it can be seen that by heating, cooling and re-emulsifying, the formation of precipitates (precipitates) caused by changes over time is suppressed, and a more stable microemulsion preparation can be obtained.
（実施例７）
ショウキョウチンキ（２．１％） １．７％
サンショウ抽出液（０．９％） １．０％
ニンジン抽出液 １．０％
センブリ抽出液 １．０％
ボタンピ抽出液 １．０％
エタノール １５％
精製水 残量
(Example 7)
Ginger tincture (2.1%) 1.7%
Sansho extract (0.9%) 1.0%
Carrot extract 1.0%
Swertia japonica extract 1.0%
Peony extract 1.0%
Ethanol 15%
Remaining amount of purified water
エタノールと精製水を混合し、１５％エタノール水溶液を調製した後、５８．６℃に加温し、水溶性の植物由来成分（ニンジン抽出液、センブリ抽出液及びボタンピ抽出液）を加え、混合し均一にした後、水不溶性の植物由来成分（ショウキョウチンキ及びサンショウ抽出液）を加え、混合し均一にした後、３０℃以下（室温）に冷却し、マイクロエマルション製剤を調製した。 After mixing ethanol and purified water to prepare a 15% aqueous ethanol solution, heat to 58.6 ° C., add water-soluble plant-derived components (carrot extract, assembly extract and buttonpi extract) and mix. After homogenization, water-insoluble plant-derived components (tincture tincture and sansho extract) were added, mixed and homogenized, and then cooled to 30 ° C. or lower (room temperature) to prepare a microemulsion preparation.
（比較例４）
ショウキョウチンキ（２．１％） １．７％
サンショウ抽出液（０．９％） １．０％
ニンジン抽出液 １．０％
センブリ抽出液 １．０％
ボタンピ抽出液 １．０％
エタノール ５０％
精製水 残量
(Comparative Example 4)
Ginger tincture (2.1%) 1.7%
Sansho extract (0.9%) 1.0%
Carrot extract 1.0%
Swertia japonica extract 1.0%
Peony extract 1.0%
50% ethanol
Remaining amount of purified water
エタノール水溶液のエタノール濃度を５０％とする以外は、実施例７と同様にして水不溶性の植物由来成分を可溶化させた製剤を調製した。 A pharmaceutical product in which water-insoluble plant-derived components were solubilized was prepared in the same manner as in Example 7 except that the ethanol concentration of the aqueous ethanol solution was 50%.
（実施例８）皮膚透過試験
実施例７及び比較例４の製剤を用いて経皮吸収性を評価した。
ミニブタ（ゲッチンゲン）腹側部皮膚を摘出し、皮下の脂肪及び筋肉を切除し、拡散表面積πｃｍ２のフランツ型拡散セルに表皮側を上にして装着した。そのドナー側に各製剤５ｍＬを投入し密閉した。レシーバー側には生理食塩水を１０ｍＬ満たした後、セルを３７℃に保った。サンプリングは２４時間に試験皮膚とレシーバー相全量を採取して試料とした。
(Example 8) Skin permeation test The transdermal absorbability was evaluated using the formulations of Example 7 and Comparative Example 4.
The ventral skin of a mini pig (Göttingen) was excised, and the fat and muscle under the skin were excised and attached to a Franz-type diffusion cell having a diffusion surface area of π cm 2 with the epidermis side facing up. 5 mL of each pharmaceutical product was put into the donor side and sealed. The receiver side was filled with 10 mL of saline and then the cell was kept at 37 ° C. For sampling, the test skin and the entire receiver phase were collected at 24 hours and used as a sample.
試験皮膚は、細かく裁断し、メタノールにて超音波抽出を行いろ過後、濃縮乾固したものを１ｍＬのメタノールで溶解し試験溶液とした。レシーバー相は、全量を固相抽出し、メタノールで回収したものを更に濃縮乾固し、１ｍＬのメタノールで溶解し試験溶液とした。各試験溶液をＨＰＬＣにて定量した合算を皮膚への６－ショーガオールの透過とし、拡散表面積πｃｍ２で除したものを透過量［μｇ／ｃｍ２］とした。また、透過量を単位時間当たりに換算したものをＦｌｕｘ［μｇ／ｃｍ２／ｈ］とした。結果を表３に示した。 The test skin was cut into small pieces, ultrasonically extracted with methanol, filtered, and then concentrated to dryness and dissolved in 1 mL of methanol to prepare a test solution. For the receiver phase, the entire amount was extracted in solid phase, and the one recovered with methanol was further concentrated to dryness and dissolved in 1 mL of methanol to prepare a test solution. The sum of the quantified amounts of each test solution by HPLC was taken as the permeation of 6-shogaol through the skin, and the amount divided by the diffusion surface area of π cm 2 was taken as the permeation amount [μg / cm 2 ]. Further, the amount obtained by converting the permeation amount per unit time was defined as Flux [μg / cm 2 / h]. The results are shown in Table 3.
実施例７のマイクロエマルション製剤は、水不溶性の植物由来成分を可溶化させた製剤（５０％エタノール製剤）と比較し、経皮吸収性を促進させることがわかった（６－ショーガオールの浸透性が約３倍向上）。 The microemulsion preparation of Example 7 was found to promote transdermal absorbability (permeability of 6-shogaol) as compared with the preparation in which the water-insoluble plant-derived component was solubilized (50% ethanol preparation). Is improved about 3 times).
（実施例９）
ショウキョウチンキ（２．１％） ２．０％
ニンジン抽出液 １．０％
センブリ抽出液 １．５％
ボタンピ抽出液 １．０％
モウコタンポポ根抽出液 ２．０％
エタノール ２０％
精製水 残量
(Example 9)
Ginger tincture (2.1%) 2.0%
Carrot extract 1.0%
Swertia japonica extract 1.5%
Peony extract 1.0%
Mouko Dandelion Root Extract 2.0%
Ethanol 20%
Remaining amount of purified water
エタノールと精製水を混合し、２０％エタノール水溶液を調製した後、５７．８℃に加温し、水溶性の植物由来成分（ニンジン抽出液、センブリ抽出液、ボタンピ抽出液及びモウコタンポポ根抽出液）を加え、混合し均一にした後、水不溶性の植物由来成分（ショウキョウチンキ）を加え、混合し均一にした後、３０℃以下（室温）に冷却し、マイクロエマルション製剤を調製した。得られたマイクロエマルション製剤をスプレー容器に入れ、１日１回、頭皮に適量塗布し、６ヶ月間使用した。使用６ヶ月後、毛髪数、毛直径ともに使用開始前と比べ、有意に増加した。 After mixing ethanol and purified water to prepare a 20% aqueous ethanol solution, heat to 57.8 ° C. and water-soluble plant-derived components (carrot extract, assembly extract, buttonpi extract and moukodanpopo root extract). ) Was added, mixed and homogenized, and then a water-insoluble plant-derived component (tincture) was added, mixed and homogenized, and then cooled to 30 ° C. or lower (room temperature) to prepare a microemulsion preparation. The obtained microemulsion preparation was placed in a spray container, applied once a day to the scalp in an appropriate amount, and used for 6 months. After 6 months of use, both the number of hairs and the diameter of hair increased significantly compared to before the start of use.
（実施例１０）
天然ビタミンＥ ０．０１５％
クワ抽出液（１．６％） ０．５％
モウコタンポポ根抽出液 ２．０％
エタノール ２０％
精製水 残量
(Example 10)
Natural Vitamin E 0.015%
Morus alba extract (1.6%) 0.5%
Mouko Dandelion Root Extract 2.0%
Ethanol 20%
Remaining amount of purified water
エタノールと精製水を混合し、２０％エタノール水溶液を調製した後、５６．２℃に加温し、水溶性の植物由来成分（モウコタンポポ根抽出液）を加え、混合し均一にした後、水不溶性の植物由来成分（天然ビタミンＥ及びクワ抽出液）を加え、混合し均一にした後、３０℃以下（室温）に冷却し、マイクロエマルション製剤の化粧水を調製した。天然ビタミンＥは、エタノールで５０倍希釈したものを添加した（天然ビタミンＥの配合量が０．０１５％になるように、エタノール希釈液は０．７５％加えた。）。 After mixing ethanol and purified water to prepare a 20% aqueous ethanol solution, heat to 56.2 ° C., add a water-soluble plant-derived component (moukotampopo root extract), mix and homogenize, and then water. Insoluble plant-derived components (natural vitamin E and quail extract) were added, mixed and homogenized, and then cooled to 30 ° C. or lower (room temperature) to prepare a cosmetic solution of a microemulsion preparation. Natural vitamin E was added 50-fold diluted with ethanol (0.75% of the ethanol diluted solution was added so that the blending amount of natural vitamin E was 0.015%).
得られたマイクロエマルションの化粧水をボトル容器に入れ、朝晩洗顔後に適量塗布する。 Put the obtained microemulsion lotion in a bottle container and apply an appropriate amount after washing your face in the morning and evening.
Claims (6)
（Ａ）エタノール、
（Ｂ）ショウキョウチンキ、トウガラシチンキ、クワ抽出液、サンショウ抽出液及びクジン抽出液から選ばれる水不溶性の植物由来成分及び
（Ｃ）水
を、成分（Ａ）～（Ｃ）の合計１００質量部に対して、成分（Ａ）５～２９質量部、成分（Ｂ）０．００１～１．５質量部、成分（Ｃ）残部の配合割合で含み、リンゴポリフェノールを含有せず、かつ前記水不溶性の植物由来成分以外に、界面活性剤、高分子乳化剤、多価アルコール、糖アルコール、高級アルコール、リン脂質及びグリコールエーテルを含有しないマイクロエマルション製剤。 The following components (A) to (C):
(A) Ethanol,
(B) Water-insoluble plant-derived components selected from gypsum tincture, tincture tincture, mulberry extract, Japanese pepper extract and kujin extract, and water-insoluble plant-derived components.
(C) Water
, 5 to 29 parts by mass of the component (A), 0.001 to 1.5 parts by mass of the component (B), and the balance of the component (C) with respect to a total of 100 parts by mass of the components (A) to (C). A microemulsion containing a proportion, not containing apple polyphenol, and containing no surfactant, polymer emulsifier, polyhydric alcohol, sugar alcohol, higher alcohol, phospholipid and glycol ether in addition to the water-insoluble plant-derived component. pharmaceutical formulation.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 松浦大輔、鈴木茂、金谷裕敏、綱川光男，生薬育毛剤のマイクロエマルション化による育毛成分の浸透性向上と効果の増強，FRAGRANCE JOURNAL，2008年10月，p.18-23 |
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