NL8201413A

NL8201413A - PHARMACEUTICAL PREPARATIONS FOR LOCAL USE AND METHODS FOR PREPARING AND USING THESE PREPARATIONS.

Info

Publication number: NL8201413A
Application number: NL8201413A
Authority: NL
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1981-04-06
Filing date: 1982-04-02
Publication date: 1982-11-01
Also published as: FI821123A0; AU564570B2; SE8202172L; DE3212053A1; GB8408654D0; FR2502951A1; GB2148711B; GB2098865B; MY8600571A; IT8220611A0; GB2148711A; FI821123L; NZ200232A; IL65424A0; GR75462B; DK155882A; CA1192496A; ES8308698A1; PT74703A; PT74703B

Description

"....... ........... ' ’ l '? ί ' - 1 -"....... ........... '' l '? Ί' - 1 -

Farmaceutische preparaten voor plaatselijke toepassing en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze preparaten.Pharmaceutical preparations for topical use and methods of preparing and using these preparations.

Deze uitvinding heeft betrekking op farmaceutische 5 preparaten voor plaatselijke toepassing, in het bijzonder die welke farmacologisch aktieve bestanddelen die slechts moeilijk de hoornlaag van de huid binnendringen bevatten en op werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze preparaten.This invention relates to pharmaceutical preparations for topical application, in particular those which contain pharmacologically active ingredients which have difficulty penetrating the stratum corneum of the skin and to methods of preparing and using these preparations.

Het therapeutische rendement van een farmaceutisch 10 preparaat voor plaatselijke toepassing hangt onder andere af van de mate waarin het farmacologisch aktieve middel beschikbaar is voor absorptiedoeleinden en van de huiddoordringbaarheid van het aktieve middel. Voordat enig plaatselijk aangebracht farmacologisch aktief middel op de werkingsplaats zijn werking 15 kan uitoefenen, hetzij in de dieper gelegen huidlagen onder de hoornlaag of ergens anders in het lichaam, moet het door de barrière van de hoornlaag van de huid (stratum corneum) dringen. Het binnendringen van de stratum corneum is de snel-heidsbeperkende stap van de totale percutane werkwijze en gaat 20 gepaard met de vorming van een reservoir van het farmacologisch aktieve middel, dat wil zeggen het af zetten van het farmacologisch aktieve middel op en in de laag. In het zeldzame geval dat het farmacologisch aktieve middel normaliter vloeibaar is dringt het doeltreffend in de huid, zoals bijvoorbeeld isosor-25 bindedinitraat of glyceryltrinitraat. Anders moeten verschillende methoden worden, aangewend om het farmacologisch aktieve middel in voldoende mate door de hoornlaag te laten binnendringen, in het bijzonder voor aktieve middelen die in het algemeen in vaste vorm worden toegediend. Dikwijls is het far- 30 macologisch aktieve middel in staat de hoornlaag van de huid een binnen te dringen indien het op / gebruikelijke wijze, zoals in een triglyeeride-of paraffinezalf, op de huid wordt aangebracht, doch het heeft een penetratieflux kleiner dan ongeveer -9 -2 -1 -10 -2-1 10 mol cm uur , bijv 10 mol cm- uur . Dergelijke 8201413 « tf -2- farmacologisch aktieve middelen worden hierna aangeduid als middelen die moeilijk de huid. binnendringen.The therapeutic efficiency of a pharmaceutical composition for topical application depends, inter alia, on the extent to which the pharmacologically active agent is available for absorption purposes and on the skin permeability of the active agent. Before any topically applied pharmacologically active agent can exert its effect at the site of action, either in the deeper layers of skin below the stratum corneum or anywhere else in the body, it must penetrate the barrier of the stratum corneum of the skin (stratum corneum). The penetration of the stratum corneum is the rate-limiting step of the total percutaneous process and involves the formation of a reservoir of the pharmacologically active agent, ie the deposition of the pharmacologically active agent on and in the layer. In the rare case that the pharmacologically active agent is normally liquid, it effectively penetrates the skin, such as, for example, isosor-bindin nitrate or glyceryl trinitrate. Otherwise, different methods must be employed to allow the pharmacologically active agent to penetrate sufficiently through the stratum corneum, especially for active agents which are generally administered in solid form. Often the pharmacologically active agent is able to penetrate the stratum corneum of the skin when applied to the skin in a conventional manner, such as in a triglyceride or paraffin ointment, but it has a penetration flux of less than about - 9 -2 -1 -10 -2-1 10 mole cm hour, eg 10 mole cm hour. Such 8201413-tf-2 pharmacologically active agents are hereinafter referred to as difficult skin agents. penetrate.

Een methode voor het verbeteren van het penetratie- ' vermogen berust op het oplossen van het farmacologisch aktieve 5 middel dat . de huid kan binnendringen in een niet-toxisch oplosmiddel., dat met de huid verenigbaar is-, bijvoorbeeld dat gedurende een langdurige tijdsperiode geen irritatie van de huid veroorzaakt, zoals uit standaardproeven onder toepassing van mensenhuid of van de gevoeligere huid van een guinees biggetje, 10 blijkt, De oplossingen kunnen in de vorm van macroimpulsies, dat wil zeggen ondoorzichtige olie-in-water of water-in-olie systemen, gevormd uit water en organische oplosmiddelen die niet met water mengbaar zijn, in aanwezigheid van een emulgatór, worden aangebracht. Dergelijke systemen hebben echter nadelen, 15 in het bijzonder· indien de farmacologisch aktieve middelen moeilijk de huid binnendringen.A method of improving the penetration ability is based on dissolving the pharmacologically active agent which. can penetrate the skin into a non-toxic solvent, which is compatible with the skin - for example, that does not cause skin irritation for a long period of time, such as from standard human skin or sensitive skin tests of a guinea pig, 10 It appears that the solutions can be applied in the form of macro-pulses, i.e. opaque oil-in-water or water-in-oil systems formed from water and organic solvents that are immiscible with water, in the presence of an emulsifier . However, such systems have drawbacks, in particular if the pharmacologically active agents have difficulty penetrating the skin.

Men heeft nu gevonden dat farmaceutische preparaten die de huid binnendringen en die in de vorm van een microemulsie zijn bijzonder gunstige eigenschappen voor farmacologisch ak-20 tieve middelen die moeilijk de huid binnendringen hebben.It has now been found that pharmaceutical preparations which penetrate the skin and which are in the form of a microemulsion have particularly favorable properties for pharmacologically active agents which have difficulty penetrating the skin.

Een recent overzicht van microemulsies is van M.Rosoff blz^ J+05 in Progress in. Surface and Membrane Science 12, Academie Press. Algemeen wordt aangenomen dat. een microemulsie een gekleurde of kleurloze (olie-in-water of water-in-25 olie) emulsie is, waarbij de middellijn van de deeltjes of druppeltjes kleiner is dan ongeveer 1500 Angstrom eenheden (150 nm), hetgeen kleiner is dan 1/Ue van de golflengte van het licht. Daardoor verstrooien zègeen zichtbaar licht, omdat de middellijn van de deeltjes of druppeltjes van bijvoorbeeld 30 een eventueel aanwezige micellaire aggregaatstruktuur voldoende klein is. Bij onderzoek met optische microscopische middelen blijkt de emulsie dus doorzichtig te zijn. Ze kan zowel isotroop als anisotroop zijn. Een anisotrope struktuur kan echter bij onderzoek met Röntgenstralen worden waargenomen. De deeltjes 35 in een microemulsie kunnen bolvormig zijn, doch andere struk- 8201413 - 3 -A recent review of microemulsions is from M. Rosoff p ^ J + 05 in Progress in. Surface and Membrane Science 12, Academy Press. It is generally believed that. a microemulsion is a colored or colorless (oil-in-water or water-in-oil) emulsion, wherein the diameter of the particles or droplets is less than about 1500 Angstrom units (150 nm), which is less than 1 / Ue of the wavelength of light. As a result, they do not scatter visible light, because the diameter of the particles or droplets of, for example, a micellar aggregate structure, if present, is sufficiently small. When examined with optical microscopic means, the emulsion thus appears to be transparent. It can be both isotropic and anisotropic. However, an anisotropic structure can be observed when examined with X-rays. The particles 35 in a microemulsion can be spherical, but other struts 8201413 - 3 -

* > V*> V

turen zijn eveneens geschikt, bijvoorbeeld vloeistofkristallen met lamellaire, hexagonale of isotrope symmetrieën.tures are also suitable, for example, liquid crystals with lamellar, hexagonal or isotropic symmetries.

Gewoonlijk worden microemulsies verkregen uit een emulgator-(een oppervlakteaktief middel) en een co-emulgator 5 (dat wil zeggen een co-oppervlakteaktief middel, polair toevoegsel, middel dat eveneens de oplosbaarheid verhoogt), die de oppervlaktespanning tussen de olie-in-waterfasen tot een zeer lage waarde verlaagt (bijvoorbeeld minder dan 1 dyne/cm).Usually microemulsions are obtained from an emulsifier (a surfactant) and a co-emulsifier 5 (i.e. a co-surfactant, polar additive, agent that also increases solubility), which increases the surface tension between the oil-in-water phases to a very low value (for example, less than 1 dyn / cm).

De microemulsies vormen zich vaak vrijwel spontaan en zijn 10 aanwezig in de vorm van een enkele, thermodynamiseh stabiele fase. Daarentegen zijn macroemulsies thermodynamiseh instabiele tweefasensystemen en door hun vorming is het toevoeren van energie in de vorm van verhitten of snel roeren vereist.The microemulsions often form almost spontaneously and are present in the form of a single, thermodynamically stable phase. In contrast, macro-emulsions are thermodynamically unstable two-phase systems and their formation requires the supply of energy in the form of heating or rapid stirring.

Microemulsies zijn goed bekend op andere gebieden, 15 bijvoorbeeld kosmetische preparaten, vloerpoetsmiddelen, verven en voedingsmiddelen. De vorming van microemulsies is echter voor ... een groot deel voornamelijk empirisch (zie bijvoorbeeld blz, 3^-56 in Microemulsions Theory and Practice, Ed.L.Prince, 1977) en tot nu toe is uit excipienten die verenigbaar zijn met de 20 huid geen farmaceutische preparaten die de huid kunnen binnen-dringen voor het systemisch toedienen van farmacologisch ak-tieve middelen die moeilijk de huid kunnen binnendringen bereid of vervaardigd.Microemulsions are well known in other fields, for example, cosmetic preparations, floor polishes, paints and foodstuffs. However, the formation of microemulsions is ... largely largely empirical (see, for example, pp. 3 ^ -56 in Microemulsions Theory and Practice, Ed. L. Prince, 1977) and hitherto is from excipients compatible with the Skin no pharmaceutical preparations which can penetrate the skin for the systemic administration of pharmacologically active agents which are difficult to penetrate the skin prepared or manufactured.

J.Ziegenmeyer en C.Führer in Acta Pharmaceutica 25 Technologica 1980, 26 (k) blz. 273-275 hebben een farmaceutisch preparaat in de vorm van een microemulsie beschreven dat· 1 % tetracycline.hydrochloride en deeanol bevat. Dit preparaat is echter niet in staat een systemische therapeutische werking uit 'te' oefenen, . aangezien de tetracyclineeoncentra- 30 tie in het farmaceutische preparaat te laag is . Nog belang-rijker is dat deeanol niet verenigbaar of verdraagbaar is door de huid. Zo is bijvoorbeeld bij gevoelige proeven gericht op irritatie van de huid van dieren een matige irritatie van de huid van guinese biggetjes en een ernstige irritatie van 35 de huid van konijnen gevondai, zie bijvoorbeeld Industrial 8201413 * * - b -J. Ziegenmeyer and C. Fuhrer in Acta Pharmaceutica Technologica 1980, 26 (k) pp. 273-275 have disclosed a microemulsion pharmaceutical composition containing 1% tetracycline hydrochloride and deeanol. However, this preparation is not capable of "exerting" a systemic therapeutic action,. since the tetracyclineone concentration in the pharmaceutical preparation is too low. More importantly, deeanol is not compatible or tolerable through the skin. For example, in sensitive tests aimed at irritation of the skin of animals, a moderate irritation of the skin of guinea pigs and a serious irritation of the skin of rabbits have been found, see for example Industrial 8201413 * * - b -

Hygiene and Toxicology Second Revised Edition, Editor F. Patty, Vol. II, (1962), biz. 1U67, Interscience Publishers, John Wiley, Hew York and London. Bij minder gevoelige proeven -waarbij mensenhuid 2b uren werd blootgesteld aan decanol werd een signifikante 5 irritatie waargenomen, zie bijvoorbeeld blz. 753 W.Kastner, J.Soc. Cosmet. Chemists (197¾) 28 7I+I—75I4·. Bovendien zijn de voorgestelde specifieke koolwaterstofoplosmiddëlen niet toe te passen bij mensen.Hygiene and Toxicology Second Revised Edition, Editor F. Patty, Vol. II, (1962), biz. 1U67, Interscience Publishers, John Wiley, Hew York and London. In less sensitive experiments in which human skin was exposed to decanol for 2 hours, a significant irritation was observed, see for example page 753 W. Kastner, J. Soc. Cosmet. Chemists (197¾) 28 7I + I — 75I4. In addition, the proposed specific hydrocarbon solvents are not applicable to humans.

Gevonden werd nu dat microemulsies die farmacolo- met 10 gisch aktieve middelen en excipienten die verenigbaar /of ver- draagbaar door de huid zijn kunnen worden bereid, welke bijzonder gunstige doordringingsèigenschappen bezitten en een penatratie-flux geven die voldoende is om een therapeutisch effekt in de dieper gelegen huidlagen of via de systemische cirkulatie te 15 geven, zoals blijkt uit de hierna vermelde proeven.It has now been found that microemulsions which are pharmacologically active with agents and excipients that are compatible / or compatible through the skin can be prepared, which have particularly favorable penetration properties and give a penetration flux sufficient to produce a therapeutic effect in the skin. deeper layers of skin or through the systemic circulation, as evidenced by the tests listed below.

Een aspekt van de onderhavige uitvinding verschaft een farmaceutisch preparaat dat in de huid dringt, dat . een farmacologisch aktief middel dat de huid kan binnendringen bevat, welk preparaat in de vorm is van een microèmulsie gevormd 20 uit met de huid verenigbare excipienten.An aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition which penetrates the skin. a pharmacologically active agent which can penetrate the skin, which preparation is in the form of a microemulsion formed from skin-compatible excipients.

Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het vergroten van de penetratie van een farmacologisch aktief middel dat de huid kan binnendringen, welke berust op het aanbrengen van het aktieve middel 25 op de huid in de vorm van een microemulsie die uit met de huid verenigbare excipienten bestaat.Another aspect of the present invention provides a method of increasing the penetration of a pharmacologically active agent capable of penetrating the skin, which involves applying the active agent to the skin in the form of a microemulsion released with the microemulsion. skin compatible excipients exist.

Weer een ander aspekt van de uitvinding verschaft het gebruik van een microemulsie die bestaat uit met de huid verenigbare excipienten voor het percutaan toedienen van een 30 farmacologisch aktief middel dat de huid kan binnendringen.Yet another aspect of the invention provides the use of a microemulsion consisting of skin compatible excipients to percutaneously administer a pharmacologically active agent capable of penetrating the skin.

Nog een ander aspekt van de uitvinding verschaft een werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat dat de huid kan binnendringen, welke berust op het vormen van een microemulsie uit water en een farmacologisch aktief middel 35 dat de huid kan binnendringen en excipienten die verenigbaar 8201413 % - 5 - zijn met de huid en . kunnen funktioneren als een organisch oplosmiddel dat niet met water mengbaar is, een emulgeermiddel en een co-emulgeermiddel.Yet another aspect of the invention provides a method of preparing a pharmaceutical composition which can penetrate the skin based on forming a microemulsion from water and a pharmacologically active agent which can penetrate the skin and excipients that are compatible 8201413% - 5 - are with the skin and. function as an organic solvent immiscible with water, an emulsifying agent and a co-emulsifying agent.

De microernulsies kunnen op een gebruikelijke wijze 5 voor het bereiden van farmaceutische preparaten voor plaatselijke toepassing worden bereid. Het farmacologisch aktieve middel dat verenigbaar is met de huid, organische oplosmiddel dat niet mengbaar is met water, water , emulgeermiddel en co-emulgeermiddel kunnen worden gemengd, geschikt bij maximaal 10 100° C, bijvoorbeeld tussen ongeveer 60° C en ongeveer 95° C, waarna het mengsel wordt afgekoeld. Het is niet belangrijk dat een mieroemulsie boven 32° C wordt gevormd. Wordt een microemulsie boven 32° C gevormd, dan zullen de fasen-overgangen bij' voorkeur reversibel zijnf Het is inderdaad tamelijk ge-15 bruikelijk dat een melkachtige macroemulsie bij hoge temperaturen kan -worden gevormd, welke emulsie bij afkoelen een of een aantal troebele . overgangsfasen afwisselend met microemulsie-fasen doorloopt. Het is wenselijk dat een microemulsie wordt bereid binnen het temperatuurstrajekt van ongeveer 20° C tot 20 ongeveer 32° C, bij voorkeur van ongeveer 15° C tot ongeveer 35° C.The micro-emulsions can be prepared in a conventional manner for the preparation of topical pharmaceutical compositions. The pharmacologically active agent that is compatible with the skin, organic solvent that is immiscible with water, water, emulsifying agent and co-emulsifying agent can be mixed, suitably at a maximum of 100 ° C, for example between about 60 ° C and about 95 ° C , after which the mixture is cooled. It is not important that an ant emulsion is formed above 32 ° C. If a microemulsion is formed above 32 ° C, the phase transitions will preferably be reversible. Indeed, it is quite common that a milky macro emulsion can be formed at high temperatures, which emulsion will cool one or a few turbid. transition phases alternately with microemulsion phases. It is desirable that a microemulsion be prepared within the temperature range of about 20 ° C to about 32 ° C, preferably from about 15 ° C to about 35 ° C.

Het organische oplosmiddel dat niet met water mengbaar is kan bijvoorbeeld een koolwaterstof of eenipsfiele edser zijn.The organic solvent that is immiscible with water can be, for example, a hydrocarbon or an epiphilic ester.

Een emulgator is aanwezig voor de vorming van een 25 olie-in-water of water-in-olie-emulsie, waarin de olie het organische oplosmiddel is dat niet met water mengbaar is.An emulsifier is present to form an oil-in-water or water-in-oil emulsion, in which the oil is the organic solvent that is immiscible with water.

De co-emulgator draagt bij tot de vorming en stabiliteit van de microemulsie.The co-emulsifier contributes to the formation and stability of the microemulsion.

De chemische struktuur of ketenlengte van de co-30 emulgator is een faktor die de afmeting van de druppeltjes of deeltjes in de emulsies regelt en moet overeenkomen met de struktuur of ketenlengte van het koolwaterstofgedeelte van de emulgator. De co-emulgator moet verenigbaar zijn met het organische oplosmiddel dat niet mengbaar is met water en de lypo-35 fiele fase vormt. De emulgator en co-emulgator voor het orga- 8201413 - 6 - nisehe oplosmiddel moeten eveneens verenigbaar zijn met liet farmacologisch, aktieve middel.The chemical structure or chain length of the co-emulsifier is a factor that controls the size of the droplets or particles in the emulsions and must correspond to the structure or chain length of the hydrocarbon portion of the emulsifier. The co-emulsifier must be compatible with the organic solvent immiscible with water and form the lipophilic phase. The organic solvent and emulsifier and co-emulsifier must also be compatible with the pharmacologically active agent.

Het is natuurlijk mogelijk dat dezelfde excipient zowel als organisch oplosmiddel dat niet met water mengbaar is 5 en tegelijkertijd als co-emulgator fungeert. Geschikt worden echter verschillende excipienten als organisch oplosmiddel en co-emulgator toegepast.It is, of course, possible for the same excipient to act both as an organic solvent, which is immiscible with water and at the same time as a co-emulsifier. Suitably, however, various excipients are used as organic solvent and co-emulsifier.

De microemulsies kunnen zowel kleurloos als gekleurd zijn, bijvoorbeeld geel.The microemulsions can be both colorless and colored, for example yellow.

10 Een geschikte kombinatie van een emulgator en een co-emulgator is bijvoorbeeld een niet-ionogene emulgator die oplosbaar is in water en een hogere alkohol met een geschikte ketenlengte. Een andere geschikte kombinatie is een mengsel van niet-ionogene oppervlakteaktieve middelen dieresp. in 15 water oplosbaar en in water onoplosbaar zijn. Geschikt hebben tenminste twee van de organische oplosmiddelen die niet met water mengbaar zijn, co-emulator en. emulgator een keten-lèngte van 12 tot 20 koolstofatomen.For example, a suitable combination of an emulsifier and a co-emulsifier is a nonionic emulsifier which is soluble in water and a higher alcohol of suitable chain length. Another suitable combination is a mixture of non-ionic surfactants animal sp. water-soluble and water-insoluble. Conveniently, at least two of the water-immiscible organic solvents have co-emulator and. emulsifier has a chain length of 12 to 20 carbon atoms.

Voor elk speciale farmacologisch aktieve middel 20 dat verenigbaar is met de huid, organische oplosmiddel dat niet mengbaar is met water, water, emulgator: en co-emulgatorsysteem kunnen de relatieve hoeveelheden van de excipienten worden gevarieerd en . . volledige fase-evenwichtdiagrammen worden opgemaakt.· Het is soms echter geschikter: slechts .een micro-25 emulsie bij een temperatuur juist boven kamertemperatuur uit een stel excipienten te bereiden, teneinde aan te tonen dat ze verenigbaar zijn. en daarna de hoeveelheden een weinig te variëren, teneinde een geschikte microemulsie bij kamertemperatuur te bereiden. Als een zeer ruwe leidraad kan gelden dat 30 de microemulsie kan bevatten: a) 0,01-15 % van een farmacologisch aktief middel dat verenigbaar is met de huid en daarin kan doordringen, b) 5-30 %, bijvoorbeeld 10-30 %, van een organisch oplosmiddel dat verenigbaar is met de huid en niet mengbaar is 35 met water,, 8201413 > * -ΤΙ c) 10—30 % van een emulgeermiddel dat verenigbaar is met de huid, d) U—30 % van een co-emulgator die verenigbaar is met de huid, en 5 e) 15-55 % water.For any special pharmacologically active agent 20 compatible with the skin, organic solvent immiscible with water, water, emulsifier and co-emulsifier system, the relative amounts of the excipients can be varied and. . full phase equilibrium diagrams are drawn up. However, it is sometimes more convenient to prepare only a microemulsion from a set of excipients at a temperature just above room temperature to demonstrate compatibility. and then varying the amounts slightly to prepare a suitable microemulsion at room temperature. As a very rough guide, the microemulsion may contain: a) 0.01-15% of a pharmacologically active agent that is compatible with the skin and can penetrate it, b) 5-30%, for example 10-30% , of an organic solvent compatible with the skin and immiscible with water ,, 8201413> * -ΤΙ c) 10-30% of an emulsifier compatible with the skin, d) U-30% of a co emulsifier compatible with the skin, and 5 e) 15-55% water.

ïndien dezelfde verbinding· zowel bijvoorbeeld als organisch oplosmiddel dat niet met water mengbaar is als als co-emulgator kan fungeren, in het bijzonder indien een andere co-emulgator of organisch oplosmiddel wordt weggelaten, 10 kan een gedeelte van de concentratie van de verbinding (tezamen een . . .., met /eventueel ander oplosmiddel dat met met'water mengbaar is; worden opgevat als oplosmiddel dat niet met water mengbaar is en een gedeelte (tezamen met de eventueel andere aanwezige co-emulgator) als co-emulgator.If the same compound · both, for example, as an organic solvent that is immiscible with water and can act as a co-emulsifier, in particular if another co-emulsifier or organic solvent is omitted, a portion of the concentration of the compound (together a ... with / optionally other solvent miscible with water are understood as a water immiscible solvent and a portion (together with any other co-emulsifier present) as a co-emulsifier.

15 Indien dezelfde excipient _ zowel als organisch oplosmiddel dat. niet met water mengbaar/als als co-eraulgator fungeert en er is geen co-emulgator of organisch oplosmiddel aanwezig, dan kan deze excipient aanwezig zijn in een hoeveelheid van 9-6o % van het preparaat.If the same excipient as both organic solvent and. immiscible with water / functions as co-emulsifier and no co-emulsifier or organic solvent is present, this excipient can be present in an amount of 9-6% of the preparation.

20 De microemulsies volgens de uitvinding kunnen de vorm hebben van vloeistoffen en in het bijzonder van gelen, die semi-viskeus zijn en weinig water bevatten. Enkele micro-gèlen kunnen geschikte viskoelastische eigenschappen, ter vorming van "swinging gels", hebben.The microemulsions according to the invention can be in the form of liquids and in particular of gels, which are semi-viscous and contain little water. Some micro gels may have suitable viscoelastic properties to form swinging gels.

25 Wat de hierna genoemde exeipienten betreft kan elk alifatisch carhonzuur een al of niet vertakte keten hebben en al of niet verzadigd zijn; bij voorkeur zijn echter een of twee dubbele bindingen aanwezig. Een eventuele alifatische alkohol is een eerwaardige alkohol, tenzij anders aangegeven 30 en is bij voorkeur een secundaire en in het bijzonder een primaire alkohol. Ze zijn vertakt of hebben bij voorkeur, een rechte keten en zijn onverzadigd met bij voorkeur een of twee dubbele bindingen, in het bijzonder verzadigd. Een eventuele- vvooral bij^ glycerylether of -ester is 'V'ëenof beide eindstandige hydroxy1- 35 groepen van de glycerylgroep veretherd of veresterd.As for the exeipients listed below, any aliphatic carboxylic acid may have a straight or branched chain and may or may not be saturated; however, preferably one or two double bonds are present. An optional aliphatic alcohol is a noble alcohol, unless otherwise indicated, and is preferably a secondary and especially a primary alcohol. They are branched or, preferably, straight-chained and unsaturated with preferably one or two double bonds, especially saturated. An optional example of glyceryl ether or ester is either one or both of the terminal hydroxy groups of the glyceryl group etherified or esterified.

820 1 4 1 3 — 8 —820 1 4 1 3 - 8 -

Voorbeelden van geschikte excipient en die met de huid verenigbaar zijn zijn: 1) een ester van een alifatische alkohol met 3-18 koolstofatomen en een alifatisch carbonzuur met 10-22 koolstof- 5 atomen, of 2) een koolwaterstof met een rechte keten met 12-32 koolstofatomen die door 6-16 methylgroepen is gesubstitueerd en niet meer dan 6 dubbele bindingen bevat. Dit kunnen geschikte organische oplosmiddelen zijn die niet mengbaar zijn met water.Examples of suitable excipient and skin compatible are: 1) an ester of an aliphatic alcohol of 3-18 carbon atoms and an aliphatic carboxylic acid of 10-22 carbon 5 atoms, or 2) a straight chain hydrocarbon of 12 -32 carbon atoms substituted by 6-16 methyl groups and containing no more than 6 double bonds. These can be suitable organic solvents that are immiscible with water.

10 Voorbeelden van groep 1) zijn isopropyllauraat, hexyllauraat en decyllauraat, isopropylmyristaat en laurylmyris-taat.Examples of group 1) are isopropyl laurate, hexyl laurate and decyl laurate, isopropyl myristate and lauryl myristate.

Vooral geschikte voorbeelden zijn isopropyllauraat, hexyllauraat en isopropylmyristaat, in het bijzonder hexyl-15 lauraat.Particularly suitable examples are isopropyl laurate, hexyl laurate and isopropyl myristate, in particular hexyl laurate.

Voorbeelden van groep 2) zijn terpenen, zoals polymethylbutanen en polymethylbutenen, bijvoorbeeld 2,6,10,15*19» 23-hexamethyl-2,6,10,1^,18,22-tetracosahexaeen, eveneens bekend als squaleen (C^H^) en het perhydroanalogon, squalaan. Een 20 bijzonder geschikt voorbeeld is squalaan.Examples of group 2) are terpenes, such as polymethylbutanes and polymethylbutenes, for example 2,6,10,15 * 19 »23-hexamethyl-2,6,10,1 ^, 18,22-tetracosahexaene, also known as squalene (C ^ H ^) and the perhydro analog, squalane. A particularly suitable example is squalane.

Excipienten die verenigbaar zijn met de huid en gekozen worden uit 3) een monoester van ethyleenglycol of propyleen-glycol met een alifatisch carbonzuur met 6-22 koolstof at omen, 25 Ij·) een ester van een alifatische alkohol met 12- 22 koolstofatomen en melkzuur, of 5) een mono- of diester van glycerol en een alifatisch carbonzuur met 6-22 koolstofatomen zijn geschikt voor toepassing als organische oplosmiddelen die niet met water 30 mengbaar zijn en/of co-emulgatoren.Excipients that are compatible with the skin and are selected from 3) a monoester of ethylene glycol or propylene glycol with an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms, 25 Ij ·) an ester of an aliphatic alcohol with 12-22 carbon atoms and lactic acid or 5) a mono- or diester of glycerol and an aliphatic carboxylic acid of 6-22 carbon atoms are suitable for use as water-immiscible organic solvents and / or co-emulsifiers.

Indien een excipient van een van de groepen 3), ij·) of 5) als organisch oplosmiddel aanwezig is, kan dezelfde of een andere excipient aanwezig zijn als co-emulgator.If an excipient of one of groups 3), ij ·) or 5) is present as an organic solvent, the same or a different excipient may be present as a co-emulsifier.

Voorbeelden van groep 3) zijn propyleenglycolmono-35 lauraat en propyleenglycolmonomyristaat en bij voorkeur propy- 8201413 * - 9 - leenglycolmonolauraat. Een voorbeeld van groep k) is myristyl-en in het bijzonder lauryllactaajb. Een voorbeeld van groep 5) is glycerylcaprylaat.Examples of group 3) are propylene glycol mono laurate and propylene glycol monomyristate and preferably propylene glycol monolaurate. An example of group k) is myristyl and in particular lauryl lactaajb. An example of group 5) is glyceryl caprylate.

Elke excipient die verenigbaar is met de huid en 5 gekozen is uit 6) een ester van een poly fe-7) ethyleen-glycolglyce-rolether met tenminste een vrije hydroxygroep en een alifatisch carbonzuur met 6-22 koolstofatomen is geschikt om als oplosmiddel dat niet met water mengbaar is of als co-emulgator te 10 worden toegepast. Enkele uit deze groep kunnen mengbaar zijn met water, bijvoorbeeld indien het polyethyleenglycolgedeelte een hoger molekuulgewicht heeft. Ze zijn dan niet geschikt als organisch oplosmiddel, doch wel als co-emulgator. Een voorbeeld is poly(7)ethyleenglycolglycerylcocoaat.Any excipient that is compatible with the skin and 5 is selected from 6) an ester of a poly (fe-7) ethylene glycol glycerol ether with at least one free hydroxy group and an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms is suitable as a solvent that does not is miscible with water or can be used as a co-emulsifier. Some of this group can be miscible with water, for example, if the polyethylene glycol portion has a higher molecular weight. They are then not suitable as an organic solvent, but as a co-emulsifier. An example is poly (7) ethylene glycol glyceryl cocoate.

15 Is de excipient een overesteringsprodukt van een plantaardig olietriglyceride en een polyethyleenglycol met een molekuulgewicht tussen 200 en ^-00, zoals bijvoorbeeld beschreven is in het Amerikaanse octrooischrift 3.288.82^, dan kunnen de produkten niet mengbaar zijn met water en geschikt zijn om 20 als organisch oplosmiddel dat niet’, met' water mengbaar is te worden toegepast.If the excipient is a transesterification product of a vegetable oil triglyceride and a polyethylene glycol with a molecular weight between 200 and -00, as described, for example, in US patent 3,288,82, the products may be immiscible with water and be suitable for as an organic solvent which is not miscible with water.

Excipienten die. verenigbaar zijn met de huid en gekozen worden uit 7) een alifatische alkohol met 12-22 koolstof- 25 atomen, of 8) een ester met tenminste een hydroxylgroep van een poly-(2-10)-glycerol en een alifatisch carbonzuur met 6-22 koolstofatomen kunnen eveneens geschikte co-emulgatoren zijn.Excipients who. compatible with the skin and selected from 7) an aliphatic alcohol with 12-22 carbon atoms, or 8) an ester with at least one hydroxyl group of a poly (2-10) glycerol and an aliphatic carboxylic acid with 6- 22 carbon atoms can also be suitable co-emulsifiers.

30 Voorbeelden van groep 7) zijn dodecanol, tetra- decanol, oleylalkolhol, 2-hexyldecanol en 2-octyl-decanol. Bijzonder geschikte voorbeelden zijn tetradecanol en in het bijzonder dodecanol. Bij voorkeur is de alkohol bij 32° C vloeibaar.Examples of group 7) are dodecanol, tetra-decanol, oleylalkolhol, 2-hexyldecanol and 2-octyl-decanol. Particularly suitable examples are tetradecanol and in particular dodecanol. Preferably, the alcohol is liquid at 32 ° C.

35 Excipienten die verenigbaar zijn met de huid en 8201413 -10- gekozen worden uit 9) een mono-ether van een polyethyleenglycol met een alifatische alkohol met 12-18 koolstof atomen en een ÏÏ133-waarde tussen 10 en 18, of 5 10) een ester van een alifatisch carbonzuur met 6-22 koolstofatomen en a) een polyethyleenglycol, b) een saccharose, c) een sorbitan, of 10 d) een poly-ethyleenglycolsorbitanether, waarbij de ester een HLB-waarde tussen 10 en 18'heeft, kunnen geschikte emulgatoren zijn.Excipients that are compatible with the skin and 8201413-10- are selected from 9) a mono-ether of a polyethylene glycol with an aliphatic alcohol with 12-18 carbon atoms and a value of between 113 and 18, or 10) a ester of an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms and a) a polyethylene glycol, b) a sucrose, c) a sorbitan, or 10 d) a polyethylene glycol sorbitan ether, the ester having an HLB value between 10 and 18 ' are suitable emulsifiers.

Bij voorkeur hebben de emulgatoren een HLB-waarde tussen 10 en 15 (HLB-waarden zijn een indikatie van de hydro-15 fiele-lypofiele balans in een emulgator en zijn uitvoerig besproken in de literatuur, zie bijvoorbeeld Pharm.Act .Helv. (1969) W}_, 9 en H.P. Fiedler, Lexicon der Hilfstoffe für Pharma-zie, Kosmetic und angrenzende Gebiete, 2 druk, 1981, Editio Cantor AG, BED).Preferably, the emulsifiers have an HLB value between 10 and 15 (HLB values are an indication of the hydrophilile lipophilic balance in an emulsifier and have been extensively discussed in the literature, see for example Pharm.Act. Helv. (1969 W 9, 9 and HP Fiedler, Lexicon der Hilfstoffe für Pharma-zie, Kosmetic und anassenende Gebiete, 2 ed., 1981, Editio Cantor AG, BED).

20 Een aanbevolen voorbeeld van groep 9) is de in de handel verkrijgbare polyoxyethyleen-(10)-oleylether.A recommended example of group 9) is the commercially available polyoxyethylene (10) oleyl ether.

Bij voorkeur worden de microemulsies bereid uit excipienten uit groep 1) en 2) als organische oplosmiddelen die niet met water mengbaar zijn, in het bijzonder groep 1); 25 groep 7) als co-emulgator en groep 9) als emulgator.Preferably, the microemulsions are prepared from excipients of group 1) and 2) as organic solvents that are immiscible with water, especially group 1); Group 7) as a co-emulsifier and group 9) as an emulsifier.

De exakte keuze van organisch oplosmiddel, emulgator en co-emulgator zal onder andere afhangen van het toegepaste farmaceutisch aktieve middel.The exact choice of organic solvent, emulsifier and co-emulsifier will depend, inter alia, on the pharmaceutically active agent used.

Het farmacologisch aktieve middel kan elke ver-30 ' binding zijn die in de hoornlaag van de huid kan binnendringen, bijvoorbeeld die met een mólekuulgewicht tot ongeveer 3000, hoewel het mogelijk is dat verbindingen met een hoger molekuul-gewicht eveneens kunnen worden gebruikt.The pharmacologically active agent can be any compound which can penetrate the stratum corneum of the skin, for example those with a molecular weight of up to about 3000, although higher molecular weight compounds may also be used.

In het algemeen zal het mólekuulgewicht van het 35 farmacologisch aktieve middel geschikt lager zijn dan 1000. Het 8201413 -11- is gunstig indien het aktieve middel een goed hydrofiel/lypofiel, evenwicht heeft. Het molekuul van het aktieve middel kan bijvoorbeeld wat struktuur betreft kompakt zijn en aromatische groepen bevatten. Geschikt bevat het niet veel reaktieve groe-5 pen, zoals hydroxylgroepen.Generally, the molecular weight of the pharmacologically active agent will suitably be less than 1000. The 8201413-11 is beneficial if the active agent has a good hydrophilic / lipophilic equilibrium. For example, the molecule of the active agent may be compact in structure and contain aromatic groups. Suitably it does not contain many reactive groups, such as hydroxyl groups.

De microemulsies volgens de uitvinding kunnen zeer grote hoeveelheden aktieve bestanddelen bevatten, bijvoorbeeld van 5 tot 15 l en zelfs tot 20 % van het totale gewicht. Is een systemische werking gewenst, dan zal het farmacologisch 10 aktieve middel voldoende aktief zijn om een systemische therapeutische werking bij een penetratiesnelheid in de huid van -8 -2 -1 de orde van 10 mol cm uur te geven. Is een..lokale werking in de dieper liggende huidlaag gewenst, dan kan een huidpene- _ -9-2-1 tratieflux van 10 mol cm uur voldoende zijn. Geschikte 15 middelen zijn bijvoorbeeld die met bijvoorbeeld een orale dagelijkse dosis van ongeveer 0,1 tot ongeveer 20 mg, bij voorkeur tot 1 mg.The microemulsions according to the invention can contain very large amounts of active ingredients, for example from 5 to 15 l and even up to 20% of the total weight. If a systemic action is desired, the pharmacologically active agent will be sufficiently active to give a systemic therapeutic action at a penetration rate of -8 -2 -1 of the order of 10 mole cm / h. If local action in the deeper skin layer is desired, a skin penetration flux of 9-2-1 of trituration of 10 mole cm per hour may be sufficient. Suitable agents are, for example, those with, for example, an oral daily dose of about 0.1 to about 20 mg, preferably up to 1 mg.

De microemulsies volgens de uitvinding kunnen zijn geïndiceerd voor hêt systemisch toedienen van elk aktief middel.The microemulsions of the invention may be indicated for the systemic administration of any active agent.

20 Ze kunnen geschikt worden toegepast als profylactische middelen en myotonolytica. De microemulsies volgens de uitvinding kunnen verder zijn geïndiceerd voor het toedienen van farmacologisch aktieve middelen die hun werking uitoefenen onder de hoornlaag, bijvoorbeeld anti-aenémiddelen en middelen met een 25 werking tegen schimmels.They can be suitably used as prophylactic agents and myotonolytics. The microemulsions of the invention may further be indicated for the administration of pharmacologically active agents which act under the stratum corneum, for example anti-adenic agents and anti-fungal agents.

Voorbeelden van aktieve middelen zijn: (E)-N-methyl-6,6-dimethyl-N-(naftylmethyl)hept-2-een-k-inyl-1-amine,, proquazon, (E)-I-methy1-1-(1-naftylmethyl)-3-fenyl-propeen-2-yl-amine (hier-30 na aangeduid met naftifine), k~{ 1-methyl-^-piperidylideen)-to-benzo£5,§7cylcohepta-Zi ,2-bJ thiofeen-10(9h)-on (hierna aangeduid met ketotifeen), k~(1-methyl-4-piperidylideen)-9,10-dihydro-kH-benzo-(k,5-cyclo-hepta(l,2-b)-thiofeen (hierna aangeduid?met pizotifeen), 35 griseofulvine, fluocinolonacetonide, Triamcinolonacetonide en 8201413 -12- 1 h-Q-β-(2-amino-1,3,U-triazolyl) thioacety^-dihydro-mutiline en bij voorkeur (+)-1-methyl-2-/2- ('C-methyl-p-chloordif enyl-methoxy)-ethyl/-pyrrolidine (hierna aangeduid met clemastine) en in bet bijzonder 5-chloor-U-(2-imidazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothia-5 dizool (hierna aangeduid met fizanidine).Examples of active agents are: (E) -N-methyl-6,6-dimethyl-N- (naphthylmethyl) hept-2-an-k-yl-1-amine ,, proquazone, (E) -I-methyl-1- 1- (1-naphthylmethyl) -3-phenyl-propen-2-yl-amine (hereinafter referred to as naphthin-30), k-{1-methyl-1-piperidylidene) -to-benzo £ 5, 7-cyclohepta- Zi, 2-bJ thiophene-10 (9h) -one (hereinafter referred to as ketotifene), k ~ (1-methyl-4-piperidylidene) -9,10-dihydro-kH-benzo- (k, 5-cyclo-hepta (1,2-b) -thiophene (hereinafter referred to as pizotifene), griseofulvin, fluocinolone acetonide, triamcinolone acetonide and 8201413-12-1 hQ-β- (2-amino-1,3, u-triazolyl) thioacety ^ -dihydro -mutiline and preferably (+) - 1-methyl-2- / 2- ('C-methyl-p-chlorodiphenyl-methoxy) -ethyl / -pyrrolidine (hereinafter referred to as clemastine) and in particular 5-chloro- U- (2-imidazolin-2-ylamino) -2,1,3-benzothia-5 dizole (hereinafter referred to as fizanidine).

Bij toepassing van clemastine bevat een micro-emulsie bij voorkeur de volgende bestanddelen in de hierna genoemde concentraties: 5-15 % clemastine.When using clemastine, a microemulsion preferably contains the following ingredients in the concentrations mentioned below: 5-15% clemastine.

10 5-30 % van een niet met vater mengbaar organisch oplosmiddel.5-30% of a water-immiscible organic solvent.

15-25 % emulgator.15-25% emulsifier.

5—25 % co-emulgator.5-25% co-emulsifier.

10-45 % vat er.10-45% barrel there.

Vooral bevat een microemulsie bij voorkeur elk 15 van de volgende concentraties van de hierna genoemde bestanddelen: T,5-12,5 % clemastine.In particular, a microemulsion preferably each contains 15 of the following concentrations of the components listed below: T, 5-12.5% clemastine.

7.5- 28,5 % van een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met vater.7.5-28.5% of an organic solvent immiscible with water.

20 19,5-22 % emulgator.20 19.5-22% emulsifier.

7.5- 22,5 % co-emulgator.7.5-22.5% co-emulsifier.

13-½ % vater.13-½% more watery.

In het bijzonder bevat een clemastine microemulsie de bestanddelen in de hierna genoemde concentraties: 25 8-12 % clemastine.In particular, a clemastine microemulsion contains the components in the following concentrations: 8-12% clemastine.

8-27 % van een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met vater.8-27% of an organic solvent immiscible with water.

20-21 % emulgator.20-21% emulsifier.

8-21 % co-emulgator.8-21% co-emulsifier.

30 15-40 % vater.30 15-40% more water.

De excipienten vorden bij voorkeur gekozen uit de hiervoor gedefinieerde groep (1) als organisch oplosmiddel.The excipients are preferably selected from the above-defined group (1) as the organic solvent.

De excipienten van de hiervoor gedefinieerde groep (3') kunnen als organisch oplosmiddel of als co-emulgator aan-35 vezig zijn, in het bijzonder propyleenglycolmono-lauraat. Een 8201413 -13- alternatief is dat de co-emulgator een hiervoor gedefinieerde excipient van groep (6) is, in het bijzonder poly(T)ethyleen-glyeolglycerylcocoaat of p'ropyleenglycolmyristaat. Het aanbevolen emulgeermiddel wordt gekozen uit de hiervoor gedefinieerde 5 groep (9), in het bijzonder polyoxyethyleen(10)oleylether, bijvoorbeeld met een HLB-vaarde van ongeveer 12 tot 13.The excipients of the above-defined group (3 ') can be present as an organic solvent or as a co-emulsifier, in particular propylene glycol mono laurate. An 8201413-13 alternative is that the co-emulsifier is a previously defined excipient of group (6), in particular poly (T) ethylene glycol glyceryl cocoate or propylene glycol myristate. The recommended emulsifying agent is selected from the group (9) defined above, especially polyoxyethylene (10) oleyl ether, for example, having an HLB rating of about 12 to 13.

Met clemastine kunnen microgelen met hoge concentraties ervan worden verkregen, terwijl het zeer moeilijk is stabiele macroemulsies die dergelijke hoge clemastineconcen-10 traties bevatten te bereiden.Microgels with high concentrations thereof can be obtained with clemastine, while it is very difficult to prepare stable macroemulsions containing such high clemastine concentrations.

Voor tizanidine bevat een microemulsies bij-voorkeur de bestanddelen in de volgende concentraties: 6-10 % tizanidine.For tizanidine, a microemulsion preferably contains the ingredients in the following concentrations: 6-10% tizanidine.

15-25 % van een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met 15 water.15-25% of an organic solvent immiscible with water.

15-25 % emulgator.15-25% emulsifier.

5-10 % co-emulgator.5-10% co-emulsifier.

30-35 % water.30-35% water.

In het bijzonder bevat de microemulsie de volgende 20 concentraties 7.5- 8,5 % tizanidine.In particular, the microemulsion contains the following concentrations of 7.5-8.5% tizanidine.

19.5- 21,5 van een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met water.19.5-21.5 of an organic solvent immiscible with water.

19- 22 % emulgator.19-22% emulsifier.

25 5,5-21,5 % co-emulgator.5.5-21.5% co-emulsifier.

32- ^2 % water.32- ^ 2% water.

De microemulsie bevat vooral elk van de hierna vermelde concentraties: 8-8,k % tizanidine 30 20-21 % van een organisch oplosmiddel dat niet mengbaar is met water.The microemulsion mainly contains any of the concentrations mentioned below: 8-8, k% tizanidine 30 20-21% of an organic solvent immiscible with water.

20- 21 % emulgator.20-21% emulsifier.

6,2-8,U % co-emulgator 33- ^2 % water.6.2-8, U% co-emulsifier 33-2% water.

35 Natuurlijk zal de keuze van het organische oplos- 8201413 -1U- middel dat niet met water mengbaar is, emulgeermiddel en co-emulgeermiddel voor een microemulsiesysteem varièren van farmacologisch aktief middel tot farmacologisch aktief middel en in sommige gevallen kan een speciale excipient in het ene 5 systeem geschikt zijn als bijvoorbeeld een organisch oplosmiddel dat niet met water mengbaar is en in het andere systeem als bijvoorbeeld een co-emulgeermiddel.Of course, the choice of the organic solvent 8201413-1U water-immiscible agent, emulsifier and co-emulsifier for a microemulsion system will vary from pharmacologically active to pharmacologically active agent and in some cases a special excipient may be System are suitable as, for example, an organic solvent that is immiscible with water and in the other system as, for example, a co-emulsifier.

De pH van het farmaceutische preparaat kan met geschikte zuren of basen, bijvoorbeeld zwakke zuren of basen, 10 bijvoorbeeld melkzuur of azijnzuur, worden-ingesteld op een pH die geschikt is voor de huid. Het verdient aanbeveling dat het farmacologisch aktieVe middel tenminste gedeeltelijk in vrije vórm aanwezig is* bijvoorbeeld in een vrije basevorm, aangezien daardoor het binnendringen in de huid kan worden bevorderd.The pH of the pharmaceutical preparation can be adjusted to a pH suitable for the skin with suitable acids or bases, eg weak acids or bases, eg lactic acid or acetic acid. It is recommended that the pharmacologically active agent be present at least partially in free form *, for example, in a free base form, as this may promote penetration into the skin.

15 Geschikt zijn de pH’s van de microemulsies zwak zuur.Suitably, the pH of the microemulsions is weakly acidic.

Ook kunnen andere middelen die de huid verdragen aanwezig zijn, zoals bijvoorbeeld met water mengbare oplosmiddelen, zoals polyethyleenglycol, ethanol en isopropanol, of in water oplosbare^, filmvormende middelen die in kosmetische 20 preparaten worden toegepast, bijvoorbeeld gedeeltelijk gehydro-lyseerd collageen dat polypeptiden met een middelmatig molekuul-gewicht geeft, teneinde verdamping van het oplosmiddel na het inwrijven op de huid,tegen te gaan.Other skin tolerants may also be present, such as, for example, water-miscible solvents, such as polyethylene glycol, ethanol and isopropanol, or water-soluble film-forming agents used in cosmetic preparations, for example, partially hydrolyzed collagen containing polypeptides containing medium molecular weight to prevent evaporation of the solvent after rubbing onto the skin.

Het spreekt vanzelf dat de microemulsie moet zijn 25 samengesteld uit bestanddelen die verenigbaar zijn met of ver- draagbaar zijn door de huid. De bestanddelen moeten niet toxisch of allergeen zijn en goed door het huidweefsel worden verdragen. Dergelijke bestanddelen kunnen met standaard akute en chronische proeven worden gekozen. De proeven kunnen zowel op 30 mensenhuid als op de gevoeligere dierenhuid, bijvoorbeeld de huid van een guinees biggetje, worden uitgevoerd.It goes without saying that the microemulsion must be composed of ingredients that are compatible with or compatible with the skin. The ingredients must be non-toxic or allergenic and well tolerated by the skin tissue. Such components can be selected by standard acute and chronic tests. The tests can be performed on human skin as well as on the more sensitive animal skin, for example the skin of a guinea pig.

De microemulsies volgens de uitvinding zijn geïndiceerd voor toepassing.bij de percutane toediening van farmacologisch aktieve middelen omdat ze ' 35 het binnendringen in de huid bevorderen en de 8201413 ♦ -15- kapaciteit hekken - . grote hoeveelheden farmaco logisch aktieve middelen te bevatten. Het gunstige effekt op het kinnendringen van de huid kan worden waargenomen hij standaard in vitro en in vivo proeven, tijvoorteeld onder ge-5 bruikmaking van mensenhuid.The microemulsions of the invention are indicated for use in the percutaneous administration of pharmacologically active agents because they promote penetration into the skin and peak the capacity of 8201413. contain large amounts of pharmacologically active agents. The beneficial effect on skin penetration can be observed in standard in vitro and in vivo tests, using the human skin.

Een in vitro proef is de kekende diffusieproef die kan worden uitgevoerd volgens het principe beschreven door H. Schaeffer en med. in Adv;Pharmacol.Ther.^?roc.7th. Int.Congr. Pharmacol7J £, 223-235 (19T8) bewerkt door 1.Cohen, Pergamon, 10 Oxford (1979); H. Schaeffer en med. op de klz. 80-9¾ in Current Problems in Dermatology 7, Ed. G.A.Simon en med., Karger, Basel (1978) en J.M.Franz en med., Arch. Dermatol.Res. (1981), 271*. 275-282, onder toepassing" van geïsoleerde mensenhuid.An in vitro test is the known diffusion test which can be performed according to the principle described by H. Schaeffer and med. in Adv; Pharmacol.Ther. ^ roc.7th. Int.Congr. Pharmacol 7J, 223-235 (19T8) edited by 1.Cohen, Pergamon, 10 Oxford (1979); H. Schaeffer and med. on the klz. 80-9¾ in Current Problems in Dermatology 7, Ed. G.A. Simon and Med., Karger, Basel (1978) and J.M.Fanz and Med., Arch. Dermatol.Res. (1981), 271 *. 275-282, using "isolated human skin.

Microemulsies met het farmacologisch aktieve middel 15 in radioaktieve gelabelde vorm worden aangébracht op geïsoleerde stukjes niet gebroken mensenhuid van de buik ... met een opper- 2 vlak van ongeveer 2 cm in een hoeveelheid van ongeveer 5 tot 2 o ongeveer 10 mg microemulsie per cm . De huid wordt bij 32 C gehouden als een afscheiding tussen een bovenste kamer en een 20 fysiologische zoutoplossing die zich bevindt in een onderste kamer. Ha 100, 300 en 1000 minuten bij een temperatuur van 32° C wordt de huid op een stop bevestigd. Het residu wordt met een katoenen doek van het huidoppervlak verwijderd en de radio-aktiviteit wordt gemeten. De hoornlaag wordt door afstropen 25 verwijderd en de radioaktiviteit wordt in elke afzonderlijke strook bepaald, De overblijvende huid wordt bevroren en met een microtocmin stukjes van ongeveer 20-40 μ gesneden. Daarna werd de radioaktiviteit in de verschillende strookjes gemeten. Eveneens werd de radioaktiviteit in de waterige zoutoplossing' 30 die in kontakt was met de onderkant van de huid gemeten.Microemulsions with the pharmacologically active agent 15 in radiolabeled form are applied to isolated fragments of unbroken human skin of the abdomen ... with an area of about 2 cm in an amount of about 5 to 2 about 10 mg microemulsion per cm . The skin is held at 32 ° C as a partition between an upper chamber and a physiological saline solution located in a lower chamber. Ha 100, 300 and 1000 minutes at a temperature of 32 ° C, the skin is attached to a stopper. The residue is removed from the skin surface with a cotton cloth and the radioactivity is measured. The stratum corneum is removed by stripping and the radioactivity is determined in each individual strip. The remaining skin is frozen and cut into approximately 20-40 µm pieces with a microtocmin. The radioactivity was then measured in the different strips. Also, the radioactivity in the aqueous salt solution '30 in contact with the bottom of the skin was measured.

Aangezien het penetreren van het farmacologisch aktieve middel door de hoornlaag in het algemeen de snelheids-beperkende stap is, is de hoeveelheid farmacologisch aktief middel die door de hoornlaag is gegaan van belang voor de 35 systemische werking. Deze fraktie van het farmacologisch aktieve 8201413 -16- middel die in de verschillende huidlagen aanwezig zijn, bijvoorbeeld epidermis, bovenste corium (ongeveer 800 micron dik), onderste corium (ongeveer 1000 micron dik) en sub-cdtis (ongeveer 1500 micron dik) zullen in vivo door het capillaire sys-5 teem naar de bloedstroom worden afgevoerd en vandaar in de algemene bloedsomloop komen..Since penetration of the pharmacologically active agent through the stratum corneum is generally the rate-limiting step, the amount of pharmacologically active agent that has passed through the stratum corneum is important for systemic action. This fraction of the pharmacologically active 8201413-16 agent present in the different skin layers, for example epidermis, upper corium (approximately 800 microns thick), lower corium (approximately 1000 microns thick) and sub-cdtis (approximately 1500 microns thick) will are transported through the capillary system to the bloodstream in vivo and enter the general circulation from there.

Voor het gemak wordt de fraktie van het farmaco-na logisch aktieve middel die /16 uren door de hoornlaag is gedrongen en in de dieper gelegen huidlagen aanwezig is gemeten, waar-10 door de gemiddelde percutale penetratieflux (F) op basis van het aantal proeven (n) e.Venals de evenredige percutaan geresorbeerde hoeveelheden in procenten van de toegediende dosis (RQ) worden verkregen.For convenience, the fraction of the pharmacologically active agent which has penetrated through the stratum corneum for 16 hours and is present in the deeper layers of skin is measured by the mean percutal penetration flux (F) based on the number of tests (n) e. As well as the proportional percutaneously absorbed amounts in percent of the administered dose (RQ) are obtained.

De verkregen resultaten zijn de volgende: 15 F(0-16 uren) x 108The results obtained are the following: 15 F (0-16 hours) x 108

Voorbeeld%o. mol cm ^ uur”^ n RQ {%) I 2,6 + 0,5 8 2k % 20 III 1Λ i 0,3 20 IV ca 1,6 U 13 % V ca 2,6 k 21 % XIII 1,3+0,01 12 12 % XIV 1,7 + 0,7 8 12 % 25 XVII ongeveer 1,2 k 15 JÉ XVIII ongeveer 1,9 U 25 % XX ongeveer 1,3 U 12$ XXV 1,6 + 0,6 8 13 % 30 S de voorbeelden volgen hierna.Example% o. mol cm ^ hr ”^ n RQ {%) I 2.6 + 0.5 8 2k% 20 III 1Λ i 0.3 20 IV ca 1.6 U 13% V ca 2.6 k 21% XIII 1.3 +0.01 12 12% XIV 1.7 + 0.7 8 12% 25 XVII about 1.2 k 15 JÉ XVIII about 1.9 U 25% XX about 1.3 U 12 $ XXV 1.6 + 0, 6 8 13% 30 S the examples follow below.

Verder kunnen in vivo proeven worden uitgevoerd, waaronder bijvoorbeeld een vergelijkende orale en percutane toediening van het farmacologisch aktieve middel bij een kruise-35 lings onderzoek op een gezond objekt. Volgens een onderzoek 8201413 -17- werden 480 mg van een microemulsie in de vorm van een gel zoals beschreven in voorbeeld I die 4ö ml van het aktieve middel tizanidine bevatte.. achter het oor aangebracht of werd een tablet dat 40 mg tizanidine bevatte oraal toegediend. Ge-5 durende 72 uren werd de urine verzameld en de hoeveelheid niet-veranderd aktief middel van de overeenkomstige twee meta-bolieten’werden afzonderlijk bepaald.Furthermore, in vivo tests can be performed, including, for example, a comparative oral and percutaneous administration of the pharmacologically active agent in a cross-over study on a healthy object. According to a study 8201413-17, 480 mg of a microemulsion in the form of a gel as described in Example I containing 4 ml of the active agent tizanidine were applied behind the ear or a tablet containing 40 mg of tizanidine was administered orally . The urine was collected over 72 hours and the amount of unchanged active agent of the corresponding two metabolites was determined separately.

De verkregen resulaten zijn: 10 De hoeveelheid on- De hoeveelheid önver-The results obtained are: 10 The amount of un- The amount of un-

Tijd na het veranderd geneesmid- anderd geneesmiddel toedienen del na het oraal toe- na percutaan toedie- dienen füg/vnrj nen /jig/uur/ 15 0-2 3,08 0,03 2-4 1,61 1,01 11-6 0,53 1,81 6-8 0,2b 1,33 8-12 0,0b 3,36 20 12-24 — 4,.16 24-36 — 2,54 36-48 — 1,57 48-60 — 1,10 60-72 — 1,07 25 het cumulatief percentage absorptie oraal percutaan van tizanidine 0,28 % 0,37 % van metaboliet A 2,5 % 0,4 % van metaboliet B 1,1 % 0,16 %Time after the altered drug administration administer del after oral administration after percutaneous administration serve füg / vnrj nen / jig / hr / 15 0-2 3.08 0.03 2-4 1.61 1.01 11- 6 0.53 1.81 6-8 0.2b 1.33 8-12 0.0b 3.36 20 12-24 - 4.16 24-36 - 2.54 36-48 - 1.57 48- 60 - 1.10 60 - 72 - 1.07 25 the cumulative rate of oral percutaneous absorption of tizanidine 0.28% 0.37% of metabolite A 2.5% 0.4% of metabolite B 1.1% 0.16 %

De hiervoor vermelde resultaten bevestigen de signifikante percutane absorptie die bij de in vitro proeven wordt verkregen en duiden op een langzaam vrijkomerdewerking.The above results confirm the significant percutaneous absorption obtained in the in vitro experiments and indicate slow release activity.

35 · .35 ·.

Bovendien wijst de' gevonden,'relatief lage hoeveelheid meta- .In addition, the "found," indicates relatively low amount of meta.

8201413 -18- boliet op een significant lager eerste doorgangseffekt.8201413 -18- bolite at a significantly lower first transit effect.

100 Mg van bet clemastinepreparaat van voorbeeld III (dat 10 mg clemastine bevatte) -werd achter het oor van twee of drie patiënten (met een leeftijd van 18 tot 38 jaren) 5 gebracht, hetgeen'overeenkwam met 10 mg van het aktieve middel clemastine.100 mg of the clemastine preparation of Example III (containing 10 mg of clemastine) was placed behind the ear of two or three patients (aged 18 to 38 years), which corresponded to 10 mg of the active agent clemastine.

Men bepaalde de hoeveelheid aktief middel in het urine volgens de methode van R.Tham.Arzneim.Forsch. (1978) 28 (1), 1017- 10The amount of active agent in the urine was determined by the method of R. Tham.Arzneim.Forsch. (1978) 28 (1), 1017-10

Tijd na het toe- De hoeveelheid aktief Aantal dienen in uren : middel in urine /jig/iiur7 patiënten 15 0-6 — 3 6-8 0,486 + 0,164 3 8-12 0,890 +0,384 3 12-2¾. 1,042+0,621 3 24-36 1,101+0,422 3 20 36-48 1,469+0,455 3 U8-60 0,50¾ +0,211 2 60-72 0,231+0,05 2 het percentage cumulatieve verwijdering van onveranderd genees-25 middel: 0,664 +_ 0,183.Time after administration The amount of active Number of serving in hours: drug in urine / jig / iiur7 patients 15 0-6 - 3 6-8 0.486 + 0.164 3 8-12 0.890 +0.384 3 12-2¾. 1.042 + 0.621 3 24-36 1.101 + 0.422 3 20 36-48 1.469 + 0.455 3 U8-60 0.50¾ +0.211 2 60-72 0.231 + 0.05 2 the percentage cumulative removal of unchanged drug: 0.664 + 0.183.

Ter vergelijking wordt opgemerkt dat 2 mg clemastine die oraal gedurende 72 uren werden toegediend 7510 % + 0,46 $ van het onveranderde geneesmiddel in de urine gaf.For comparison, it is noted that 2 mg of clemastine administered orally for 72 hours gave 7510% + 0.46% of the unchanged drug in the urine.

30 Uit deze resultaten blijkt dat een uitstekend waarr effekt wordt verkregen Dij de maximale concentratie in de urine 36 uren na het toedienen optreedt met een geresorbeerde hoeveelheid van ongeveer 10 % van het; plaatselijk toegediende clemastine.These results show that an excellent effect is obtained. The maximum concentration in the urine occurs 36 hours after administration with an absorbed amount of about 10% of the; topically administered clemastine.

35 Zoals uit de hiervoor vermelde resultaten blijkt 8201413 -19- kunnen de microemulsies volgens de uitvinding een systemische •werking van Let farmacologisch aktieve middel uitoefenen. In het bijzonder is verrassenderwijze gevonden dat plaatselijke toediening van tizanidine mogelijk is.As appears from the above results, 8201413-19, the microemulsions of the invention can exert a systemic action of Let pharmacologically active agent. In particular, it has surprisingly been found that topical administration of tizanidine is possible.

5 De onderhavige uitvinding verschaft dus een far maceutisch preparaat voor plaatselijke toepassing dat tizanidine als aktief middel bevat. Een ander aspekt van de onderhavige uitvinding verschaft een werkwijze voor het plaatselijk toepassen van tizanidine aan een patient die een dergelijke 10 behandeling behoeft.Thus, the present invention provides a pharmaceutical composition for topical application containing tizanidine as an active agent. Another aspect of the present invention provides a method of topically applying tizanidine to a patient in need of such treatment.

De waargenomen penetratiesnelheid kan dus ten -8 -2 -1 minste van de orde van 1-3 x 10 mol cm uur zijn ter verkrijging van een systemische werking en van de orde van onge-_ -9 -2 -1 veer 1 x 10 mol cm uur zijn voor het opwekken van een 15 lokale werking in de dieper gelegen huidlagen en de concentratie van het farmacologisch aktieve middel in de microemulsies kan dienovereenkomstig worden gekozen.Thus, the observed penetration rate can be at least -8 -2 -1 at least on the order of 1-3 x 10 mole cm hours to obtain a systemic action and on the order of about -9 -2 -1 spring 1 x 10 mole cm hours to induce local action in the deeper skin layers and the concentration of the pharmacologically active agent in the microemulsions can be selected accordingly.

De hoeveelheid farmacologisch aktief middel die via de microemulsies volgens de uitvinding zal worden toege-20 diend zal onder andere afhangen van de penetratiesnelheid van het farmacologisch aktieve middel gevonden bij de in sitro of in vivo proeven, ten mate van de werking van het aktieve middel, de afmeting van het oppervlak van de huid dat met de micro-emulsie zal worden behandeld, het gedeelte van het lichaam dat wordt 25 behandeld en de duur van de benodigde werking. In het algemeen zal een geschikte dagelijkse dosis tussen ongeveer 5 δη 20 maal de effektieve dosis bij orale toediening lig gen en déze dosis kan worden vergroot indien een langere duur dan 1 dag nodig is.The amount of pharmacologically active agent to be administered via the microemulsions of the invention will depend, inter alia, on the rate of penetration of the pharmacologically active agent found in the in sitro or in vivo tests, as to the activity of the active agent, the size of the surface of the skin to be treated with the microemulsion, the portion of the body to be treated and the duration of the action required. In general, a suitable daily dose will be between about 5 δη 20 times the effective dose when administered orally and this dose can be increased if longer than 1 day is needed.

30 In het algemeen zal een geschikt te behandelen gebied een oppervlak tussen ongeveer 1 en ongeveer Ij-Ocm hebben. De microemulsies volgens de uitvinding kunnen op een gebruikelijke wijze worden aangebracht.Generally, an appropriately treatable area will have a surface between about 1 and about Ij-Ocm. The microemulsions according to the invention can be applied in a usual manner.

In ,het geval van vloeibare preparaten kan de 35 microemulsie bijvoorbeeld worden aangetoracltvia een houder van 8201413 -20- plexiglas die bijvoorbeeld in kontakt is met 'de bovenra, of via een pleister die gedrenkt.is met de microemulsie/bijvoor-beeld achter het oor wordt aangebracht. In het geval van halfvaste microgelen kunnen deze in de huid worden gewreven.In the case of liquid preparations, the microemulsion can be donned, for example, through a container of 8201413 -20-plexiglass, which is in contact, for example, with the upper layer, or through a plaster soaked with the microemulsion / for example behind the ear. is applied. In the case of semi-solid microgels, these can be rubbed into the skin.

5 In hét geval van tizanidine en clemastine ligt bijvoorbeeld een geschikte, enkelvoudige dosis tussen en 10 en 50 mg en deze kan tot drie dagen zijn werking uitoefenen.In the case of tizanidine and clemastine, for example, a suitable single dose is between 10 and 50 mg and can be effective for up to three days.

De microemulsies volgens de uitvinding kunnen worden toegepast voor dezelfde indikaties als waarvoor andere 10 vormen van de farmaceutisch aktieve middelen worden toegepast, bijvoorbeeld clemastine als een anti-histaminicum en tizanidine als myotonolytieum, middel tegen depressies of zwakke tranquillizer.The microemulsions according to the invention can be used for the same indications as for which other forms of the pharmaceutically active agents are used, for example clemastine as an anti-histamine and tizanidine as myotonolytic, depressant or weak tranquilizer.

De microemulsies volgens de uitvinding kunnen de 15 penetratie van het farmacologisch aktieve middel dat zich in de hoornlaag van het epidermus heeft opgehoopt bevorderen.The microemulsions according to the invention can promote the penetration of the pharmacologically active agent which has accumulated in the stratum corneum of the epidermus.

Een depoteffekt kan hiervan het gevolg zijn, waarna het farmacologisch aktieve middel, zonder inaktivering door de lever langzaam in de bloedsomloop van het lichaam komt, hetgeen leidt 20 tot een langdurige concentratie van het aktieve middel in het bloed (vertragende werking). De concentratie in het bloed verkregen door percutane afgifte kan worden gekenmerkt door de afwezigheid van een beginpiek van de concentratie van het geneesmiddel in het bloed, in tegenstelling met orale toediening. 25 De bijeffekten kunnen tot een minimum worden teruggebracht.This may result in a depot effect, after which the pharmacologically active agent, without activation by the liver, slowly enters the bloodstream of the body, resulting in a long-term concentration of the active agent in the blood (retarding effect). The concentration in the blood obtained by percutaneous release may be characterized by the absence of an initial peak of the concentration of the drug in the blood, as opposed to oral administration. 25 The side effects can be reduced to a minimum.

Bovendien kan de ophoping van het farmacologisch aktieve middel in de hoornlaag een plaatselijke werking geven indien het farmacologisch aktieve middel plaatselijk werkzaam is.In addition, the accumulation of the pharmacologically active agent in the stratum corneum can produce a local action if the pharmacologically active agent is locally active.

De microemulsies volgens de uitvinding zullen in 30 het algemeen signifikant andere voordelen bezitten dan macro- emulsies. Zo zullen ze in het algemeen thermodynamisch stabiel e zijn en weinig of geen coalscentie vertonen. In het algemeen bezitten de microemulsies volgens de uitvinding een goede uitspreidende werking op het huidoppervlak. Ze zullen in het 35 algemeen niet aan het oppervlak van de huid kleven, doch kunnen 8201413 fc -21- er gemakkelijk worden ingevreven. Ze zullen slechts een gering vetachtig gevoel achterlaten en kunnen desgewenst met water worden afgewassen. De huid zal niet signifikant worden gedehydrateerd, aangezien de enkele, waterbevattende fase ge-5 makkelijk beschikbaar is voor de huid.The microemulsions of the invention will generally have significantly different advantages than macroemulsions. For example, they will generally be thermodynamically stable and exhibit little or no coalscence. In general, the microemulsions according to the invention have a good spreading effect on the skin surface. They will generally not adhere to the surface of the skin, but can be easily rubbed in. They will leave only a slight greasy feeling and can be washed off with water if desired. The skin will not be significantly dehydrated since the single water-containing phase is readily available to the skin.

De volgende voorbeelden lichten de uitvinding toe:The following examples illustrate the invention:

Polyoxyethyleen-(1Q)-oleylether is bijvoorbeeld BRIJ 97 met een 10 ELB-waarde van 12,U, van de firma Atlas, Essen, West-Duitsland, of VQLPO 10 met een ELB-waarde van 12,1*, van de firma Croda, Humberside, Engeland.For example, polyoxyethylene (1Q) oleyl ether is BRIJ 97 with a 10 ELB value of 12, U, from Atlas, Essen, West Germany, or VQLPO 10 with an ELB value of 12.1 *, from the company Croda, Humberside, England.

Polyethyleenglycolvetzuurester is bijvoorbeeld Labrafil M 15 l9l*l*Svan de firma Gatte-Fosse, Boulogne, Frankrijk.Polyethylene glycol fatty acid ester is, for example, Labrafil M 1519l * l * S from Gatte-Fosse, Boulogne, France.

Hexyllauraat is bijvoorbeid CETI0L A, verkrijgbaar bij Henkel, Düsseldorf.Hexyl laurate is, for example, CETI0L A, available from Henkel, Düsseldorf.

Polyethyleenglycol-(7)-glycerylcocoaat is bijvoorbeeld CETI0L HE van Henkel.For example, polyethylene glycol (7) glyceryl cocoate is CETIO L HE from Henkel.

20 Melkzuur is een zuiver 90 ^-oplossing in water.Lactic acid is a pure 90% solution in water.

Colladerm 350 is een. zinkzout van een zeer goed gezuiverd, van collageen afgeleid, kosmetisch polypeptide met een middelmatig molekuulgewicht van Stepan Chemical Company, Northfiëld 111, de Verenigde Staten van Amerika.Colladerm 350 is one. zinc salt of a highly purified, collagen-derived, medium molecular weight cosmetic polypeptide from Stepan Chemical Company, Northfield 111, United States of America.

25 Lauryllactaat is bijvoorbeeld Ceraphyl 31 en myristyllactaat is bijvoorbeeld Ceraphyl 50 van Van Dyk, Belleville, F.J., de Verenigde Staten van Amerika.Lauryl lactate is, for example, Ceraphyl 31 and myristyl lactate is, for example, Ceraphyl 50 from Van Dyk, Belleville, F.J., United States of America.

Verdere bijzonderheden wat deze produkten betreft kunnen worden verkregen uit Fiedler H.P.Lexikon der Hilfstoffe • β 30 für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Chemie, 2 druk,Further details regarding these products can be obtained from Fiedler H.P.Lexikon der Hilfstoffe • β 30 für Pharmazie, Kosmetik und anlimited Chemie, 2 ed.

Editor Cantor.Editor Cantor.

Voorbeeld I: Tizanidine microgelExample I: Tizanidine microgel

Men bereidde 500 g van een mengsel met de volgende 35 samenstelling: 820 1 4 13 -22- percentage500 g of a mixture of the following composition were prepared: 820 1 4 13 -22%

Tizanidine 8,2 is opropyllauraat 20,5 polyoxyethyleen (ΊΟ) oleylether 20,5 (Brij 97) dodecanol 6,5 5 water U1,0 melkzuur 3,3 en verwarmde dit mengsel op een waterbad van ongeveer 90° C. Daarna koelde men dit mengsel af tot kamertemperatuur door het 10 water met een snelheid van 1° C per minuut af te koelen.Tizanidine 8.2 is opropyl laurate 20.5 polyoxyethylene (ΊΟ) oleyl ether 20.5 (Brij 97) dodecanol 6.5 5 water U1.0 lactic acid 3.3 and this mixture was heated on a water bath of about 90 ° C. Then it was cooled this mixture to room temperature by cooling the water at a rate of 1 ° C per minute.

Indien het mengsel wordt afgekoeld worden de volgende verschillende fasen waargenomen:When the mixture is cooled, the following different phases are observed:

Fase TemperatuurPhase Temperature

15 melkachtige macroemulsie 92-72° CMilky macro emulsion 92-72 ° C

licht troebele overgangsfase 72-70° Cslightly cloudy transition phase 72-70 ° C

doorschijnende microemulsiefase 70-66° Ctranslucent microemulsion phase 70-66 ° C

licht troebele overgangsfase 66-63° Cslightly cloudy transition phase 66-63 ° C

doorschijnende microemulsiefase 63-51° Ctranslucent microemulsion phase 63-51 ° C

20 licht troebele overgangsfase 51-½0 C20 slightly cloudy transition phase 51-½0 C.

doorschijnende microemulsiefase b6° C-kamertempera- tuur.translucent microemulsion phase b6 ° C room temperature.

De afgekoelde gel werd in metalen buizen gebracht.The cooled gel was placed in metal tubes.

25 8201413 -23- Γ Γ f ^¾ 1-¾¾ ^¾ n ** ** i25 8201413 -23- Γ Γ f ^ ¾ 1-¾¾ ^ ¾ n ** ** i

co ir\ t- ^ Ico ir \ t- ^ I

ί Λ Λ Λ , Λ η Iί Λ Λ Λ, Λ η I

! d >α ο *- co 00 co \ο ί Ο---:--:-:--- ί -g — ~ ~ ; ;ρ. S e ' s ®ό .! d> α ο * - co 00 co \ ο ί Ο ---: -: -: --- ί -g - ~ ~; ; ρ. S e's ®ό.

! 1 :?! g ^ öl» IS S4 ¢-¾ 3 % 33 s is-a I-a *3 § · is i g > <a__js_3__a__a___, · ί . ' * .! 1:?! g ^ öl »IS S4 ¢ -¾ 3% 33 s is-a I-a * 3 § is i g> <a__js_3__a__a ___, · ί. '*.

lis s' Κ » ® » ill gf s_,__!__I__S_ ; —2—2-------ξξ Tss. -5¾lis s' Κ »®» ill gf s _, __! __ I__S_; —2—2 ------- ξξ Tss. -5¾

! ΙΛ IfN! N IfN

! >9 ^¾ - * ; ** ο ο ο ο o ; cvj cu cu cd cvi j ! 1 Ift &iic lM< tM<! > 9 ^ ¾ - *; ** ο ο ο ο o; cvj cu cu cd cvi j! 1 Ift & iic 1M <tM <

bö b*id-P k, Sj O 0 ^ O 0 ^ïr’ïOO ^?C?92Jbö b * id-P k, Sj O 0 ^ O 0 ^ ïr'ïOO ^? C? 92J

d ° ^§o £&i.3 54' £ < 5 o3c> 5 : [J_ &h£ £,¾°¾ 3 i -¾¾ 6¾ ^¾ j ^8¾ 6¾ UO ^ ^ j V Π Ο Λ Λ ! u ^ oj w ό ^ ^ ; o--J-j--- i £ bn 0 ,..d ° ^ §o £ & i.3 54 '£ <5 o3c> 5: [J_ & h £ £, ¾ ° ¾ 3 i -¾¾ 6¾ ^ ¾ j ^ 8¾ 6¾ UO ^ ^ j V Π Ο Λ Λ! u ^ oj w ό ^ ^; o - J-j --- i £ bn 0, ..

ί 3 S ο O O I I H Hί 3 S ο O O I I H H

; Λδι^ i § i SJ t— H fn t— ο Η h d 3 3 *g _,; Λδι ^ i § i SJ t— H fn t— ο Η h d 3 3 * g _,

8 PwbOdJ-p··— Η Ο <U 3 O u 3 H8 PwbOdJ-p ·· - Η Ο <U 3 O u 3 H

! (U bsCOCÖlsj^OüOOa) o ft ° ' I iHUJh'S ί η «§! (U bsCOCÖlsj ^ OüOOa) o ft ° 'I iHUJh'S ί η «§

i o O <U Η O Ο -P Η Η O -iK O O 3 Si o O <U Η O Ο -P Η Η O -iK O O 3 S

‘ O -ftHbOOPiDbOMoS fd 'Ö -P °__ -¾¾ -6¾ -¾¾"O -ftHbOOPiDbOMoS fd" Ö -P ° __ -¾¾ -6¾ -¾¾

: „ 6Λ LA IA: “6Λ LA IA

. -6¾. -5¾. . « I -¾¾. CO O o o o. -6¾. -5¾. . «I -¾¾. CO O o o o

3 OJ ^ OJ OJ CVJ3 OJ ^ OJ OJ CVJ

Η n ,-L · ft -P -P ON 'S ^ - t· 0 aj CÖ *— ί. ö p5 .Η n, -L · ft -P -P ON 'S ^ - t · 0 aj CÖ * - ί. ö p5.

3 3 " -P 3 · S Jj^.3 3 "-P 3 · S Yy ^.

-3 3 f-t ifNdoJH «r? +? .-3 3 f-t ifNdoJH «r? +? .

I o g 3 »- a m >» fe3 -CQ 03 CÖ Λ 3 O Ph-P & ®I o g 3 »- a m>» fe3 -CQ 03 CÖ Λ 3 O Ph-P & ®

*Ij Jj ,2j OXO OCÖ O-P* Ij Yy, 2y OXO OCÖ O-P

idOCÖH H r-(DCÖ ?-)CÖ rtÏÏ 3 d J>v !>a n Λ ^ ft-1^ - S'*3idOCÖH H r- (DCÖ? -) CÖ rtÏÏ 3 d J> v!> a n Λ ^ ft-1 ^ - S '* 3

itsOO i? VOI-P om OfHitsOO i? VOI-P to OfH

;m.H φ 0) «naj CQ‘H; m.H φ 0) «naj CQ" H

: o a Λ Λ - cvi oa -p ή fi ·ρ a : I -¾¾. 6¾. -6¾: o a Λ Λ - cvi ao -p ή fi · ρ a: I -¾¾. 6¾. -6¾

‘ <U H 6¾ -6¾ OJ CVJ OJ"<U H 6¾ -6¾ OJ CVJ OJ

jQ ¢) Ο _ Λ * “jQ ¢) Ο _ Λ * “

: 0) 6¾ ί— -r- CO CO CO: 0) 6¾ ί— -r- CO CO CO

ft Ό _ - - ._______· a) ό ; -— mJot- oj oo on co : <3 ω £5ft Ό _ - - ._______ · a) ό; —Jot- oj oo on co: <3 £ 5

1 'd 3 H1 'd 3 H

0 3 H ,, O 0) Η H > . g . ; I > I H_I Η H__r* I .F· ---------- ! i----------------------------- 8201413 w. ** ' % o o\ t- cn « Λ " " ΙΛ OJ <M C>_&J___0 3 H ,, O 0) Η H>. g. ; I> I H_I Η H__r * I .F ·-------- i ----------------------------- 8201413 w. ** '% o o \ t- cn «Λ" "ΙΛ OJ <M C> _ & J___

fee fee. fee Ifairy fairy. fairy I.

0 o o d o\ o\ o\ φ o0 o o d o \ o \ o \ φ o

z) w ^ (DOz) w ^ (DO

H -=r £ 3 3H - = r £ 3 3

pi 3 3 +5 Hpi 3 3 +5 H

N N N Φ ON N N Φ O

* Μ M h £ Η Η Η H >ï* Μ M h £ Η Η Η H> ï

<U O) (U OH<U O) (U OH

g g a ft öo •&e fee. fee fee fee fee CO CV1 t— o o on Λ ft ft Λ ft Λ·g g a ft öo • & e fee. fee fee fee fee CO CV1 t— o o on Λ ft ft Λ ft Λ ·

τ— -i— CO NO O NOτ— -i— CO NO O NO

J- -ïf IA <M ITVJ -if IA <M ITV

..

fe5. fee. fee. fee. fee.fe5. fairy. fairy. fairy. fairy.

IA NO O O A AIA NO O O A A

ft ft ft ft ft ftft ft ft ft ft ft

o O CO r- O OJo O CO r- O OJ

CVJ OJ t- OJ 04 OJCVJ OJ t- OJ 04 OJ

—I--i--i i 'i j >5 έ> έ> fe> é5 έ? P5 P3 Λ XI Λ Λ 3 .μ -μ -Ρ -Ρ -Ρ (ΰΐ pool pq φ I <! <u I Ρ3 Φ I ffl Φ I < ϊ,ο * b° #1 So * So * SO ^ so $ ft* τ- I B W r- I S ^ T- I « X r~ | B S T Jl—I - i - i i 'i j> 5 έ> έ> fe> é5 έ? P5 P3 Λ XI Λ Λ 3 .μ -μ -Ρ -Ρ -Ρ (ΰΐ pool pq φ I <! <U I Ρ3 Φ I ffl Φ I <ϊ, ο * b ° # 1 So * So * SO ^ so $ ft * τ- IBW r- IS ^ T- I «X r ~ | BST Jl

OIH Ρ Ο I Η Ρ Ο I Η P OIH Ρ Ο I Η P 0 I Η POIH Ρ Ο I Η Ρ Ο I Η P OIH Ρ Ο I Η P 0 I Η P

S 3 S Φ S 3 S Φ S 3 S Φ i>,« 1¾ Φ S 3 S Φ S ® ft φ 5? xj Η Φ Φ ,3 Η Φ Φ -3 Η Φ Φ 3 Η Φ Φ 3 Η Φ Φ 3 Ο Hl Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ ft Η Ο Φ ft Η Ο Φ ft Η Ο ' Φ ft Η 0 Φ ft Η Ο Φ ftHO Φ fee fee. fee. fee fee. fee.S 3 S Φ S 3 S Φ S 3 S Φ i>, «1¾ Φ S 3 S Φ S ® ft φ 5? xj Η Φ Φ, 3 Η Φ Φ -3 Η Φ Φ 3 Η Φ Φ 3 Η Φ Φ 3 Ο Hl Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ Ο Φ Η -Ρ ft Η Ο Φ ft Η Ο Φ ft Η Ο 'Φ ft Η 0 Φ ft Η Ο Φ ftHO Φ fairy fee. fairy. fairy fairy. fairy.

,—, LA NO O A CO O, -, LA NO O A CO O

Μ) λ « « Λ n nΜ) λ «« Λ n n

H VO NO t— NO °0 COH VO NO t— NO ° 0 CO

O------------O------------

IS Η Η Η Η ' Η HIS Η Η Η Η 'Η H

Φ O O 0 O O 0 \> ö rS pi g g gO O O 0 O O 0 \> ö rS pi g g g

Zs CÖ 3 ¢0 CÖ 3 3 u ο ο α α o Φ Φ φ Φ Φ Φ rrj tö Ό Ό Ό Ό ο ο ο ο ο ο ttj Η Ό Ό 'Ö ό fee. fee. fee fee. fee fee.Zs CÖ 3 ¢ 0 CÖ 3 3 u ο ο α α o Φ Φ φ Φ Φ Φ rrj tö Ό Ό Ό Ό ο ο ο ο ο ο ttj Η Ό Ό 'Ö ό fee. fairy. fairy fairy. fairy fairy.

LA NO Ο O A ALA NO Ο O A A

Λ ft ft ft ΛΛ ft ft ft Λ

ο Ο O *- O CMο Ο O * - O CM

OJ <M <- OJ OJ OJOJ <M <- OJ OJ OJ

I AI A

1 I 1 « CÖ "3 I1 I 1 «CÖ" 3 I

Η Η H A « I 3 A Η I 3 HΗ Η H A «I 3 A Η I 3 H

>. >, |>5 1— φφίό^-φφςΰ!^>. >, |> 5 1— φφίό ^ -φφςΰ! ^

ft .p ft .p ft +3 « 3 -P 3 *> 3 -P 3 ft -Pft .p ft .p ft +3 «3 -P 3 *> 3 -P 3 ft -P

Qtö O cd O 3 OIHm O I Η M 0 3 ft c6 P 3 ft cö r-cn^o ^ CT? ° ^ J3 ftp ftp ftp *w PI ΰ "W Pi Ü ftp 54 3 0 3 O 3 NO •'•P 3 NO " +5 3 Ο dQtö O cd O 3 OIHm O I Η M 0 3 ft c6 P 3 ft cö r-cn ^ o ^ CT? ° ^ J3 ftp ftp ftp * w PI ΰ "W Pi Ü ftp 54 3 0 3 O 3 NO • '• P 3 NO" +5 3 Ο d

Dice m3 cqcö “θ\ Φ Ρ Λ On Φ P m3Dice m3 cqcö “θ \ Φ Ρ Λ On Φ P m3

• Η H -HH -Η H (M^-g-P CVJ S -Ρ -Η H• Η H -HH -Η H (M ^ -g-P CVJ S -Ρ -Η H

fee fee. fee. fe^. 1¾ ^ co cn o a cvi t- Λ ft ft ft ft ft CO CO i— o o ofairy fairy. fairy. fe ^. 1¾ ^ co cn o a cvi t- Λ ft ft ft ft ft CO CO i— o o o

A r- VO t— COA r- VO t— CO

HH

Η Η HΗ Η H

Η Η Μ Η HΗ Η Μ Η H

>_>_H__><_><_><_ 8201413 -25- -6¾ 6¾ -6¾ -¾¾ ro on on on σ\ t- η « Λ « (Π on on on cm cm § s S S I 1 ON ON ON ON ON On X d X X b b> _> _ H __> <_> <_> <_ 8201413 -25- -6¾ 6¾ -6¾ -¾¾ ro on on on σ \ t- η «Λ« (Π on on on cm cm § s SSI 1 ON ON ON ON ON On X d XX bb

$ Η $ B δ B$ Η $ B δ B

I a a a a a - « o g g g 2 ! a a a a a__ £ $ £ tt $ tt * « « " λ r- r-r-ONr;r: .4. j· -d· on 6¾ ^ -5¾ ^ -6¾ __§____W__W__S__§__ I 1 I I 1 1 !>S i>5 r^> fe* & _c? Λ !h Λ cö rÜ S Ö +3043 +3 +3 οι pq οι m ο I Λ <! οι <! οι Μ οι wI a a a a a - «o g g g 2! aaaa a__ £ $ £ tt $ tt * «« "λ r- rr-ONr; r: .4. j · -d · on 6¾ ^ -5¾ ^ -6¾ __§ ____ W__W__S__§__ I 1 II 1 1!> S i> 5 r ^> fe * & _c? Λ! h Λ cö rÜ S Ö +3043 +3 +3 οι pq οι m ο I Λ <! οι <! οι Μ οι w

Sf°,D 6-2 7¾ ί?5ΐ *, &2,jS &2jA |2jASf °, D 6-2 7¾ ί? 5ΐ *, & 2, jS & 2jA | 2jA

OIH IU Ο I Η η OIHO Ο I H d 0 1.-1¾ Old fjOIH IU Ο I Η η OIHO Ο I H d 0 1.-1¾ Old fj

£δδ>« £δδ* % ^δδ9 I£ δδ> «£ δδ *% ^ δδ9 I

iPo ί as-a I a^f -aas * as-a is a a 3 ig -6¾ -6¾ -¾¾ -¾¾ -¾¾ ·&5-iPo ί as-a I a ^ f -aas * as-a is a a 3 ig -6¾ -6¾ -¾¾ -¾¾ -¾¾ · & 5-

^-X U7 ITN LfN O LTN VO^ -X U7 ITN LfN O LTN VO

f,n » « « « " *f, n »« «« "*

H vo VO VO CO VO VOH vo VO VO CO VO VO

----;---------- — -----; ---------- - -

δ H rd ά Η Hδ H rd ά Η H

ο ο ο Ο I o 2 ÏÏ rt Ö O O S ö vL· § ¢3 d d d °5 o o cd ö Η ο o o o u u o o o d d -pH +3 δ d d ο o oo o 3 ο o ^ d d S +3 0 d d_ 6¾ 6¾ -6¾ ^¾ >§·ο ο ο Ο I o 2 ÏÏt Ö OOS ö vL · § ¢ 3 ddd ° 5 oo cd ö Η ο ooouuooodd -pH +3 δ dd ο o oo o 3 ο o ^ dd S +3 0 d d_ 6¾ 6¾ - 6¾ ^ ¾> §

LTN IA LA IA VOLTN IA LA IA VO

' Λ Ο Λ « «'Λ Ο Λ ««

Ο Ο Ο Ο OΟ Ο Ο Ο O

° CM CM CM CM _CM_ 1 cfe ||° CM CM CM CM _CM_ 1 cfe ||

« ¢3 id I, , _L _L«¢ 3 id I,, _L _L

LA H +3 Η I H XLA H +3 Η I H X

rJS ^+3 1+3 £+3 S-P Sid o7Sd 0¾ H a 4? g Od odrJS ^ + 3 1 + 3 £ + 3 S-P Sid o7Sd 0¾ H a 4? g Od od

SrnXo q cd tncd mcd ^ d d ® -W^S 1¾ ff-g -fj-g g*& o si is &s s δ siSrnXo q cd tncd mcd ^ d d ® -W ^ S 1¾ ff-g -fj-g g * & o si is & s s δ si

OjT-gCJ ·ΗΗ rl rl S d *HrH Hrd XT -6¾ 6¾ 6¾ ÏS- oj cm cm cm on on „ λ η n « nOjT-gCJ · ΗΗ rl rl S d * HrH Hrd XT -6¾ 6¾ 6¾ ÏS- oj cm cm cm on on „λ η n« n

CO CO CO CO CO COCO CO CO CO CO CO

cn m on on J- ia_cn m on on J- ia_

HH

w Η Hw Η H

H > X fcj Ö > H t! G b<d jxj_>2_M ^ _il_ 8201413 -26- ^ ^ ^ o p- on o ^ on on mo *-H> X fcj Ö> H t! G b <d jxj_> 2_M ^ _il_ 8201413 -26- ^ ^ ^ o p- on o ^ on on mo * -

o o H MOo o H MO

σ\ σ\ I o σ\ V X ö Ü '—^ U U O töσ \ σ \ I o σ \ V X ö Ü '- ^ U U O tö

p p 0) I ft Hp p 0) I ft H

£ p Η H O O£ p Η HO O

n isi >5 o ίπ Λ ^ Aj ft? & 2n isi> 5 o ίπ Λ ^ Aj ft? & 2

H H O !>j O rWH H O!> J O rW

0)0) ft H W H0) 0) ft H W H

g g Pt bö-H «3g g Pt bö-H «3

\o O O\ o O O

Λ Λ ΛΛ Λ Λ

LA r- VO 'OLA r- VO 'O

on -=(· *- *~ ^5.¾¾. ^¾.on - = (· * - * ~ ^ 5.¾¾. ^ ¾.

LA IA OLA IA O

ft " « ·65.ft "« · 65.

o O O O Oo O O O O

OJ CM__*-__CM__OJ_OJ CM __ * -__ CM__OJ_

i ii I Ii ii I I

>s 1=¾ rj É? £? A A Λ Α Λ +3 -p -μ Ρ +3 <t> I pq α> ι (¾ ω I <j <u ι οι i?2,S i?S,S s?2,K &2, &S.> s 1 = ¾ rj É? £? A A Λ Α Λ +3 -p -μ Ρ +3 <t> I pq α> ι (¾ ω I <j <u ι οι i? 2, S i? S, S s? 2, K & 2, & S.

ϋ Α ΐ, S R A £ » £ch® saÏ.® S A ΐΐ SR Α ΐ, S R A £ »£ ch® saÏ.® S A ΐΐ S

^ ο o λ η <u <u λ η α» <u λ h «) ij λ <1 O <U Η p O 0 Η p O <U Η P o OHP* 0(UH-p«^ ο o λ η <u <u λ η α »<u λ h«) ij λ <1 O <U Η p O 0 Η p O <U Η P o OHP * 0 (UH-p «

Pt H O O Pt η o <D Pt H O <U ftrl O Φ « Pt i—| O P « ^ o --V -¾¾. LA " ·&5. ^Pt H O O Pt η o <D Pt H O <U ftrl O Φ «Pt i— | O P «^ o --V -¾¾. LA "· & 5. ^

ÖO O " MD MD MOÖO O "MD MD MO

H r- MO CM CM CMH r- MO CM CM CM

o--—---O------

i> Ii> I

ft P — Η I ι I ι i | o) α> i o isJt ι Ρ _\ i d Λ > Sip ö ^ ι i,ï+j ·>—- HHtö c3 t— <ü Η H cd t— <1> r-H ft5 cö t— 4) H ff cd >» o H o -— ι—ι o <D cö ^ η o ω cö ^HOocö ft U O P 4) £>> *>, o o o I^Sooo Sl>>p p oft P - Η I ι I ι i | o) α> io isJt ι Ρ _ \ id Λ> Sip ö ^ ι i, ï + j ·> —- HHtö c3 t— <ü Η H cd t— <1> rH ft5 cö t— 4) H ff cd > »O H o -— ι — ι o <D cö ^ η o ω cö ^ HOocö ft UOP 4) £ >> *>, ooo I ^ Sooo Sl >> ppo

Ornöcd Ό Η A t>> t>3 O o H fl !>1 S U Ü H ,0 £5 £>s O OOrnöcd Ό Η A t >> t> 3 O o H fl!> 1 S U Ü H, 0 £ 5 £> s O O

ft H O CÖ O O-PHHO-IW O Ρ Η H O « O Ρ Η H OWft H O CÖ O O-PHHO-IW O Ρ Η H O «O Ρ Η H OW

ft bO g ft ·Ρ ft i) bO bO O fi PtObDbOü-lH ft <D bQ bO OWft bO g ft · Ρ ft i) bO bO O fi PtObDbOü-lH ft <D bQ bO OW

LA LA OLA LA O

ft Λ ft ^ ^¾.ft Λ ft ^ ^ ¾.

0 o on on on CM CM r- __V-_0 o on on on CM CM r- __V-_

, I, I

• I I I Q ι O• I I I Q ι O

i—l-P t—It—II I Pp P ö .Sri i>» O Η I Q P OS 0)0i — l-P t — It — II I Pp P ö .Sri i> »O Η I Q P OS 0) 0

ft cS Λ U MS « «J J -Bft cS Λ U MS «« J J -B

Op P i>s ft 3« H Η H cö ft M 4) H <D P ft H bnOcd r*» O cö ft*rl SbOONO) >5 P ft O ft &P ^ op HöSppNrf P_b>3 P j? g 01 fc>3 O 4) H 4) 0) 4) cö ft H cö ft H cöOn P i> s ft 3 «H Η H cö ft M 4) H <D P ft H bnOcd r *» O cö ft * rl SbOONO)> 5 P ft O ft & P ^ on HöSppNrf P_b> 3 P j? g 01 fc> 3 O 4) H 4) 0) 4) cö ft H cö ft H cö

•Hg ft dj KI > tl A It ft bO H PtbOH• Hg ft dj KI> tl A It ft bO H PtbOH

oj o tss.oj o tss.

r-* λ λ O Or- * λ λ O O

CO P" CM on Om cm cmCO P "CM on Om cm cm

HH

Η HΗ H

B a a_a_a 82 0 1 413 -2T- TS*. 6¾.B a a_a_a 82 0 1 413 -2T- TS *. 6¾.

c— co ft rt co coc— co ft rt co co

Si. Si o oSi. Si o o

ON ONON ON

'p Xp x

2 2 3 32 2 3 3

N NN N

Η HΗ H

<U OJ<U OJ

Θ & 15¾.Θ & 15¾.

" -6¾."-6¾.

ON r~ co ^t- -¾¾. -¾¾.ON r ~ co ^ t- -¾¾. -¾¾.

LA LfNLA LfN

ft ft O oft ft O o

OJ OJOJ OJ

. j j? i? 43 -p Φ I -=£i <ü I <. j j? i? 43 -p Φ I - = £ i <ü I <

j?2,S j?2,Sj? 2, S j? 2, S

O I H p O I rl pO I H p O I rl p

>» Ö >» 2 !>» Ö Ü* <U> »Ö>» 2!> »Ö Ü * <U

H <L> 0J Λ H O dJ ,GH <L> 0J Λ H O dJ, G

O dJ H += O (U H -PO dJ H + = O (U H -P

PlH 0 O Pi r—l O OJPlH 0 O Pi r — 10 OJ

-6¾.-6¾.

—> -6¾. LA-> -6¾. LA

i& CO "i & CO "

H VOH VO

O „ _ >---O „_> ---

P Η HP Η H

0) O O0) O O

£ § § o o (ü 0) G Ό 0 o£ § § o o (ü 0) G Ό 0 o

'd tJ't tJ

6«. -6¾.6 «. -6¾.

LfN LfNLfN LfN

A AA A

O oO o

OJ OJOJ OJ

1 n cd1 n CD

H -P LA I GH -P LA I G

S cd T- <u <D dS cd T- <u <D d

Pi cd « ,G +3 cd o+3 o I H raPi cd «, G +3 cd o + 3 o I H ra

P ra T- co i>» OP ra T- co i> »O

Pfrt «WGOPfrt «WHO

OP LO «+> dON LO «+> d

ra fe, " on o Pra fe, "on o P

•rl & OJ r- a -P• rl & OJ r- a -P

13¾ 6¾13¾ 6¾

OJ OJOJ OJ

A ΛA Λ

CO COCO CO

co co H > B__ 8201413 -28- * Tabel van farmacologisch aktieve middelen 1. (E)-N-methyl-N-(1 -naftylmethyl) -3-fenyl-propeen-2-ylamine.co co H> B__ 8201413 -28- * Table of pharmacologically active agents 1. (E) -N-methyl-N- (1-naphthylmethyl) -3-phenyl-propen-2-ylamine.

2. (+) -1 -methyl-2-/]2- (K-methyl-p-chloordifenylmettaxy) -ethyl/-5 pryyolidine.2. (+) -1-methyl-2 - /] 2- (K-methyl-p-chlorodiphenylmettaxy) -ethyl / -5-pryyolidine.

3. 5-chlo:or-U-(2-imdazoline-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazool. k. i+-( 1 -methyl-U-piperidylideen) -1+H-benzo/5,5jcyclohepta/ï ,2-b7 thiofeen-10(9H)-on.3.5-chlo: or-U- (2-imdazolin-2-ylamino) -2,1,3-benzothiadiazole. k. + + (1-methyl-U-piperidylidene) -1 + H-benzo / 5,5-cyclohepta / 1,2-b7 thiophene-10 (9H) -one.

5. U- (1 -methyl-lj—piperidylideen )-9,10-dihydro-tó-benzo- (^,5)- 10 cycloïiepta-( 1,2-b)-thiofeen.5. U- (1-methyl-1-piperidylidene) -9,10-dihydro-benzo- (5, 5) -10-cycloiepta- (1,2-b) -thiophene.

6. Griseofulvine.6. Griseofulvin.

7. Fluocinolonacetonide.7. Fluocinolone acetonide.

8. Triamcinolonacetonide.8. Triamcinolone acetonide.

9. 1 k-0-0- (2-amino-1,3, U-triazólyl) thioacetyl7-dihy dr o-mut iline, 15 eveneens bekend als 1 U-^-amino-UH-1,2-U-triazool-3-yl)-thio- acetoxy7-1^-deoxy-19,20-dihydromutiline.9.1 k-0-0- (2-amino-1,3, U-triazolyl) thioacetyl7-dihydro-mutiline, also known as 1 U - ^ - amino-UH-1,2-U- triazol-3-yl) -thio-acetoxy-7'-12 -deoxy-19,20-dihydromutiline.

jfcfe Tabel van in de handel verkrijgbare produkten 20 A BRIJ 97 HLB-waarde 12,U (ATLAS) B V0LP0 10 HLB-waarde 12,U (CRODA) C CETI0L HE (HEMEL) D LAEABRIL 19^S (GATTEFQSSE) 25 Colladerm. 350: Een oplossing van een zinkzout van een in sterke mate gezuiverd kosmetisch polypeptide van collageen.jfcfe Table of commercially available products 20 A BRIJ 97 HLB value 12, U (ATLAS) B V0LP0 10 HLB value 12, U (CRODA) C CETI0L HE (HEAVEN) D LAEABRIL 19 ^ S (GATTEFQSSE) 25 Colladerm. 350: A solution of a zinc salt of a highly purified collagen cosmetic polypeptide.

( STEPHAN CHEMICAL COMPANY).(STEPHAN CHEMICAL COMPANY).

30 35 820141330 35 8201413

Claims

1, Pharmaceutical preparation containing a pharmacological, active agent capable of penetrating the skin, characterized in that this preparation is a microemulsion formed from skin-compatible excipients,

Preparation according to claim 1s, characterized in that the preparation is a microgel,

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the active agent penetrates the skin with difficulty,

U. A composition according to claim 3, characterized in that it contains 5-30% by weight of a solvent which is compatible with the skin and immiscible with water.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains if-30 w / w of an emulsifier 15 which is compatible with the skin.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains 10-30% by weight of a co-emulsifier composition which is compatible with the skin.

A method according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains 15-55% by weight of water.

8. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains 0.01-15 wt.% Of a pharmacologically active agent capable of penetrating the skin.

9. A composition according to claim 8, characterized in that it contains 5-15% by weight of a pharmacologically active agent which can penetrate the skin.

10. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains an ester of an aliphatic alcohol with 3-18 carbon atoms and an aliphatic carboxylic acid with 10-22 carbon atoms which is compatible with the skin.

Preparation according to claim 10, characterized in that the ester is isopropyl laurate, hexyl laurate, decyl laurate, isopropyl myristate and / or lauryl myristate. 8201413 4 ν '-30-

Preparation according to claim 10, characterized in that the ester is isopropyl laurate, hexyl laurate and / or isopropyl myristate.

13. A composition according to claim 10, characterized in that the ester is hexyl laurate. 1U. Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains a straight carbon chain hydrocarbon having 12-32 carbon atoms which is substituted by 6-16 methyl groups and contains at most 6 double bonds and is compatible with the skin.

Preparation according to claim Th, characterized in that it contains squalane.

16. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains a monoester of ethylene-15 glycol and / or propylene glycol and an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms which is compatible with the skin,

Preparation according to claim 16, characterized in that the ester is propylene glycol monolaurate and / or propylene glycol monomyristate.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that the ester is a skin-compatible ester of an aliphatic alcohol with 12-22 carbon atoms and lactic acid.

Preparation according to claim 18, characterized in that the ester is myristyl lactate and / or lauryl lactate.

Preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains an aliphatic alcohol with 12-22 carbon atoms which is compatible with the skin.

21. A composition according to claim 20, characterized in that the alcohol is dodecanol, tetradodecanol, oleyl alcohol, 2-hexyldecanol and / or 2-octyldecanol. 22. A composition according to claim 20, characterized in that the alcohol is dodecanol.

23. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is an ester of a poly (2-7) ethylene-8201413 -31-glycol glycerol ether with at least one free hydroxyl group and an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms which have the h.sound is compatible. 2b. Preparation according to claim 23, characterized in that the ester is poly (7) ethylene glycol glyceryl cocoate.

Preparation according to any one of the preceding claims. characterized in that it contains a mono- or diester of glycerol and an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms which is compatible with the skin.

26. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains an ester with at least one hydroxyl group of a poly (2-10) glycerol and an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms that is compatible with the skin.

27. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains a monoether of a polyethylene glycol and an aliphatic alcohol of 12-18 carbon atoms with an HLB value between 10 and 18 that is compatible with the skin .

28. A composition according to claim 27, characterized in that the mono-ether is polyoxyethylene (10) oleyl ether.

29. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is a skin-compatible ester of an aliphatic carboxylic acid with 6-22 carbon atoms and a) a polyethylene glycol, b) a sucrose, c) a sorbitan, and / or d) a polyethylene glycol sorbitan ether, which ester has an ELB value between 10 and 18 and is skin compatible.

30. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it is the active agent (E) -H-methyl-1,6,6-dimethyl-N- (naphthylmethyl) hept-2-enyl-1-amine. naphthin, ketotifene, pizotifene, griseofulvin, fluocinolone acetonide, triamcinolone ethonide, 11-O-(2-amino-1,3, triazolyl} thio-35 acetyl-dihydro-mutiline and / or proquazone. 8201413 O A preparation according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains clemastine "as an active agent.

32. A composition according to any one of the preceding claims, characterized in that it contains tizanidine as the active agent. 33. A composition according to claim 30, characterized in that it contains 14-0-ZS- (2-amino-1,3, U-triazolyl) thioacetyl7-dihydro-mutiline. 3U. Preparation according to claims 31 or 33, characterized in that this hexyl laurate, poly (7) ethylene glycol; 10 contains glyceryl cocoate and / or polyoxyethylene (10) oleylixer. A preparation according to claim 32, characterized in that it is 6-10% tizanidine, 15-25% of an organic solvent immiscible with water, 15-25% emulsifier, 5-10. % co-emulsifier and 30-35% water. ; · ..

36. A composition according to claim 35, characterized in that it contains isopropyl laurate, polyoxyethylene (10) oleyl ether and / or dodecanol.

37. Pharmaceutical composition in the form of a microemulsion, substantially as described in the foregoing description and each of the examples.

38. A method of preparing a pharmaceutical composition, characterized in that a microemulsion from water and a pharmacologically active agent which can penetrate the skin and function excipients which are compatible with the skin and are able to function. as an organic solvent that is immiscible with water, forms an emulsifying agent and a co-emulsifying agent.

39. Process according to claim 38, characterized in that the pharmacologically active agent which can penetrate the skin, the organic solvent which is immiscible with water and the emulsifying agent are heated to a maximum of 100 ° C to form an emulsion and this emulsion then cools to form a microemulsion. ^ 0. Process for preparing a composition as defined in claim 1, substantially as described above 8201413 * * -33-, especially in the examples.

11. A method for improving the penetration of a pharmacologically active agent which can penetrate the skin, characterized in that the active agent is applied to the skin in the form of a microemulsion containing skin-compatible excipients. k2. Method according to claim 1, characterized in that the active agent is applied in the form of a microemulsion as defined in any one of the preceding claims 1-3T. 13- Method for the percutaneous administration of a pharmacologically active agent which can penetrate the skin, characterized in that a microemulsion according to any one of the preceding claims is used. h-U. Process according to claim k2, characterized in that tizanidine is administered topically. k5. Methods as described in the description and / or examples. ! '

16. Molded semi-solid pharmaceutical preparations obtained by using a method according to any one of the preceding claims. 1) -7. Shaped preparations according to claim 16, containing tizanidine. 1 /