JP7016317B2 - アジュバント組成物 - Google Patents
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Description
項1. CpGオリゴデオキシヌクレオチド、及び炭酸アパタイト粒子を含有することを特徴とする、アジュバント組成物。
項2. 前記CpGオリゴデオキシヌクレオチドがKタイプである、項1に記載のアジュバント組成物。
項3. 前記炭酸アパタイト粒子が、平均粒子径200nm以下のナノ粒子である、項1又は2に記載のアジュバント組成物。
項4. 前記CpGオリゴデオキシヌクレオチドが前記炭酸アパタイト粒子に複合化されている、項1~3のいずれかに記載のアジュバント組成物。
項5. 抗原、及び項1~4のいずれかに記載のアジュバント組成物を含む、ワクチン製剤。
項6. 前記抗原がタンパク質又はペプチドである、項5に記載のワクチン製剤。
項7. 前記抗原が、インフルエンザウイルス由来のタンパク質又はペプチドである、項5又は6に記載のワクチン製剤。
本発明のアジュバント組成物は、CpGオリゴデオキシヌクレオチド、及び炭酸アパタイト粒子を含有することを特徴とする。以下、本発明のアジュバント組成物について詳述する。
本発明のアジュバント組成物では、アジュバントとして、CpGオリゴデオキシヌクレオチドを含有する。このようにCpGオリゴデオキシヌクレオチドをアジュバントとして選択し、これを炭酸アパタイト粒子と併用することによって、高い安全性を確保しつつ、ワクチンによる防御免疫を効率的に惹起させることが可能になる。
炭酸アパタイトは、水酸アパタイト(Ca10(PO4)6(OH)2)の水酸基の一部をCO3で置換した構造を有し、一般式Ca10-mXm(PO4)6(CO3)1-nYnで表される化合物である。ここで、Xは、炭酸アパタイトにおけるCaを部分的に置換し得る元素であり、例えば、Sr、Mn、希土類元素等が挙げられる。mは、通常0以上1以下の正数であり、好ましくは0以上0.1以下であり、より好ましくは0以上0.01以下であり、更に好ましくは0以上0.001以下である。Yは、炭酸アパタイトにおけるCO3を部分的に置換しうる基又は元素であり、OH、F、Cl等が挙げられる。nは、通常0以上0.1以下の正数であり、好ましくは0以上0.01以下であり、より好ましくは0以上0.001以下であり、更に好ましくは0以上0.0001以下である。
本発明のアジュバント組成物において、CpGオリゴデオキシヌクレオチドは炭酸アパタイト粒子に複合化(内包)された状態で存在してもよく、また、CpGオリゴデオキシヌクレオチドと炭酸アパタイト粒子がそれぞれ別個に分散した状態であってもよい。
本発明のアジュバント組成物の形態については、特に制限されないが、炭酸アパタイト粒子の再凝集を抑制して前記平均粒子径の状態を維持させつつ、効率的に防御免疫を誘導させるという観点から、分散液状であることが好ましい。
本発明のアジュバント組成物は、ワクチン投与による防御免疫を効率的に誘導するために使用される。
本発明は、更に、上記アジュバント組成物と免疫原とを含むワクチン製剤を提供する。
100mlの蒸留水に、0.37gのNaHCO3、90μlのNaH2PO4・2H2O(1M)、及び180μlのCaCl2(1M)をこの順で添加して溶解させ、1NのHClでpHを7.5に調整した。これを直径0.2μmのフィルターでろ過した。斯して得られた溶液を、以下「バッファーA」と表記する。得られたバッファーA1ml当たりに4μlのCaCl2(1M)、及び所定量のCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を混合し、37℃の水浴中で30分間インキュベートした。なお、この際の溶液中のCpG ODNの濃度は、表1に示す各条件となるように設定した。インキュベート後、12000rpm×3分で遠沈し、得られたペレットを、蒸留水、生理食塩水に分散させ、CpG ODNを複合化させた炭酸アパタイト粒子の分散液を得て、これを10分間超音波振動処理にかけることにより、CpG ODNを複合化させた炭酸アパタイト(以下、「Ap-CpG」と表記することもある)ナノ粒子を得た。超音波振動処理は、超音波振動機能を有するウォーターバスを用いて、20℃に設定した水に、プラスチック容器に収容した、炭酸アパタイト粒子分散液を浮かべ、高周波出力55W、発振周波数38kHzの条件で10分間行った。
C57BL/6JJmsSlcマウス(以下、C57BL/6マウスと略すこともある)の大腿骨から単離した骨髄細胞を、Flt3L(100 ng/mL)を含む10%FCS及び1%抗生物質含有RPMI1640培地を用いて37℃で1週間培養することにより、樹状細胞を誘導した。得られた樹状細胞を、5×105 cells/mlで播種し、24時間後、実施例1の条件4又は5で得られたAP-CpGナノ粒子をCpG ODN量換算で0.14~3.75μg/ml含むPRMI1640培地を添加して、37℃で24時間培養した。24時間培養後の上清を回収し、ELISA法によって上清中のサイトカイン(IFN-α、IL-12、及びIFN-γ)量を測定した。また、比較のために、AP-CpGナノ粒子の代わりにCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を使用した場合についても、同様に試験を行った。
2名の健常者(Donor 1及びDonor 2)から得られたヒト末梢血単核球を、1×107 cells/mlで播種し、24時間後、実施例1の条件4又は5で得られたAP-CpGナノ粒子をCpG ODN量換算で0.14~3.75μg/ml含むRPMI1640培地を添加して、37℃で24時間培養した。24時間培養後の上清を回収し、ELISA法によって上清中のサイトカイン(IFN-α及びIFN-γ)量を測定した。また、比較のために、AP-CpGナノ粒子の代わりにCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を使用した場合についても、同様に試験を行った。
Alexa 488で蛍光標識したCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を使用すること以外は、前記実施例1の条件4と同条件でAP-CpGナノ粒子を得た。また、実施例2に示す条件でマウス骨髄細胞から樹状細胞を誘導した。得られた樹状細胞を、1×107 cells/mlで播種し、24時間後、蛍光標識したAP-CpGナノ粒子をCpG ODN量換算で1.25 μg/ml含むRPMI1640培地を添加して、37℃で180分間培養した。培養中、経時的に樹状細胞を回収し、FACS分析により、樹状細胞の蛍光強度を測定し、CpG ODNが取り込まれた樹状細胞(K3陽性の樹状細胞)の割合を求めた。また、K3陽性の樹状細胞の内、蛍光強度が1×104程度であるものをK3 low positive、K3の蛍光強度が3×104程度超であるものをK3 high positiveに分類した。また、比較のために、AP-CpGナノ粒子の代わりにAlexa 488で蛍光標識したCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を使用した場合についても、同様に試験を行った。
前記実施例4に示す条件で、蛍光標識したAP-CpGナノ粒子、及びマウス樹状細胞を準備した。マウス樹状細胞を、5×106 cells/mlで播種し、24時間後、スカベンジャーレセプター阻害剤であるpoly Iを0、4、又は20μg/ml、或はエンドサイトーシス阻害剤であるcytochalasin Dを0、0.8、4、又は20μM含むRPMI1640培地を添加して、37℃で60分間培養した。培養上清を除いたのち、蛍光標識したAP-CpGナノ粒子をCpG ODN量換算で1.25μg/ml、スカベンジャーレセプター阻害剤であるpoly Iを0、4、又は20μg/ml、或はエンドサイトーシス阻害剤であるcytochalasin Dを0、0.8、4、又は20μM含むRPMI1640培地を添加して、37℃で60分間培養した。培養後に樹状細胞を回収し、FACS分析により、樹状細胞の蛍光強度を測定し、CpG ODNが取り込まれた樹状細胞(K3陽性の樹状細胞)の割合を求めた。poly I又はcytochalasin Dが未添加の培地で培養した場合のK3陽性の樹状細胞の割合を100%として、各条件でのK3陽性の樹状細胞の比率(coefficient of fluctuation)を算出した。
6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で8μg/mouse)を耳部に投与し、その24時間後に所属リンパ節を回収した。リンパ節中の細胞を回収し、PRMI1640培地を添加して37℃で8時間培養した。8時間培養後の上清を回収し、ELISA法によって上清中のサイトカイン(IL-12、IFN-γ及びIL-6)量を測定した。また、比較のために、生理食塩水のみを投与した場合、AP-CpGナノ粒子の代わりにCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を40又は8μg/mouseとなるように投与した場合についても、同様に試験を行った。
6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse)及びOVA(100μg/mouse)の混合液を、尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAP-CpGナノ粒子及びOVAを尾根部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のOVA特異的IgG、IgG1、及びIgG2cをELISA法によって測定した。更に所属リンパ節中の抗原特異的細胞傷害性T細胞(CD8+ CD44+ Tetramer+ cells)の割合をFACSによって測定した。また、最終投与から1週間後にマウスから所属リンパ節を回収し、OVA由来ペプチド5μg/ml含むRPMI1640培地で24時間培養した後に、培養上清中のIFN-γ濃度をELISA法によって測定した。また、比較のために、OVAのみを投与した場合、AP-CpGナノ粒子の代わりにCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を10又は50μg/mouseとなるように投与した場合、及び水酸化アルミニウム(Alum)(アルミニウム量換算で500μg/mouse)となるよう投与した場合についても、同様に試験を行った。
6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse)及びA型インフルエンザH1N1株由来ヘマグルチニン(HA)(0.5μg/mouse)の混合液を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAP-CpGナノ粒子及びHAの混合液を尾根部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のHA特異的IgG、IgG1、及びIgG2cをELISA法によって測定した。また、AP-CpGナノ粒子及びHAの最初の投与から21日後に、A型インフルエンザH1N1株を経鼻投与し、マウスの生存率及び体重推移を評価した。比較のために、HAのみを投与した場合、AP-CpGナノ粒子の代わりにCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を10又は50μg/mouseとなるように投与した場合、及びAlum(アルミニウム量換算で500μg/mouse)となるよう投与した場合についても、同様に試験を行った。
7週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse)を尾根部に投与し、その24時間後に採血し、血中の白血球数及びリンパ球数を計測した。また、7週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse/回)を1日おきに3回、尾根部に投与し、最終投与から24時間後にマウスの脾臓、リンパ節、及び肝臓の各重量を測定した。比較のために、AP-CpGナノ粒子の代わりに、生理食塩水、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)(10又は50μg/mouse/回)、及びCpG ODNを複合化させていない炭酸アパタイト(AP)粒子を投与した場合についても、同様に試験を行った。
C57BL/6Jマウスの大腿骨から単離した骨髄細胞をFlt3L(100 ng/mL)を含む10%FCS、及び1%抗生物質含有RPMI1640培地を用いて37℃で1週間時間培養することにより、樹状細胞を誘導した。得られた樹状細胞を、5×105 cells/mlで播種し、24時間後、実施例1の条件0で得られた炭酸アパタイト(AP)ナノ粒子(カルシウム量換算で約1.25μg/ml)とCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)(3.75μg/ml、11.25μg/ml、33.75μg/ml)とを含むPRMI1640培地を添加して、37℃で24時間培養した。24時間培養後の上清を回収し、ELISA法によって上清中のサイトカイン(IL-6、IL-12、及びIFN-γ)量を測定した。また、比較のために、APナノ粒子及びCpGの組み合わせの代わりにAPを単独で使用した場合、及びCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)を単独で使用した場合についても、同様に試験を行った。
6-8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件0で得られた炭酸アパタイト(AP)ナノ粒子(カルシウム量換算で約125μg/mouse)、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)(10μg/mouse)、及びOVA(100μg/mouse)の混合液を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAPナノ粒子、CpG ODN及びOVAの混合液を尾根部に投与した(day14)。また、6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse)及びOVA(100μg/mouse)の混合液を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAP-CpGナノ粒子及びOVAを尾根部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のOVA特異的IgG1及びIgG2cをELISA法によって測定した。また、比較のために、OVA(100μg/mouse)のみを投与した場合、OVA(100μg/mouse)とCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)10又は50μg/mouseを投与した場合、OVA(100μg/mouse)とAlum(アルミニウム量換算で500μg/mouse)を投与した場合についても、同様に試験を行った。
6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件0で得られた炭酸アパタイト(AP)ナノ粒子(カルシウム量換算で約125μg/mouse)、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)(10μg/mouse)、及びA型インフルエンザH1N1株由来ヘマグルチニン(HA)(0.5μg/mouse)の混合液を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAPナノ粒子、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)及びHAの混合液を尾根部に投与した(day14)。また、6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件4で得られたAP-CpGナノ粒子(CpG ODN量換算で10μg/mouse)及びA型インフルエンザH1N1株由来ヘマグルチニン(HA)(0.5μg/mouse)の混合液を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAP-CpGナノ粒子及びHAの混合液を尾根部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のHA特異的IgG及びIgG2cをELISA法によって測定した。また、比較のために、生理食塩水のみを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)のみを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)10又は50μg/mouseを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とAlum(アルミニウム量換算で500μg/mouse)を投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とCpGオリゴデオキシヌクレオチド(D35型、配列番号5に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「D35 Et-Free」、製品番号「CN-65001」、ジーンデザイン社製 )(50μg/mouse)を投与した場合についても、同様に試験を行った。
6~8週齢のC57BL/6マウスに、実施例1の条件0で得られた炭酸アパタイト(AP)ナノ粒子(カルシウム量換算で約125μg/mouse)、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)(10μg/mouse)、及びA型インフルエンザH1N1株由来ヘマグルチニン(HA)(0.5μg/mouse)の混合液を耳部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAPナノ粒子、CpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)及びHAの混合液を耳部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のHA特異的IgG、IgG1、及びIgG2cをELISA法によって測定した。また、AP-CpGナノ粒子及びHAの最初の投与から21日後に、A型インフルエンザH1N1株を経鼻投与し、マウスの生存率及び体重推移を評価した。比較のために、HA(0.5μg/mouse)のみを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とAP(カルシウム量換算で約100μg/mouse)とを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とCpG ODN(K3型、配列番号1に示す塩基配列からなるオリゴデオキシヌクレオチド、製品名「K3 Et-Free」、製品番号「CN-65003」、ジーンデザイン社製)40又は8μg/mouseを投与した場合、HA(0.5μg/mouse)とAlum(アルミニウム量換算で500μg/mouse)を投与した場合を投与した場合についても、同様に試験を行った。
CpG ODNを使用する代わりに、Poly(I;C)を使用したこと以外は、前記実施例1の条件5と同条件でPoly(I;C)が複合化された炭酸アパタイト(AP-Poly(I;C))ナノ粒子を得た。6~8週齢のC57BL/6マウスに、前記で得られたAP-Poly(I;C)ナノ粒子(Poly(I;C)量換算で0.1又は1μg/mouse)及びOVA(100μg/mouse)を尾根部に投与し(day0)、更にその14日後に再度同量のAP-Poly(I;C)ナノ粒子及びOVAを尾根部に投与した(day14)。最終投与から1週間後に採血して、血漿中のOVA特異的IgG1及びIgG2cをELISA法によって測定した。また、比較のために、OVA(100μg/mouse)のみを投与した場合、OVA(100μg/mouse)とPoly(I;C)(0.1又は1μg/mouse)を投与した場合についても、同様に試験を行った。
Claims (7)
- CpGオリゴデオキシヌクレオチド、及び炭酸アパタイト粒子を含有することを特徴とする、アジュバント組成物(但し、炭酸アパタイト粒子の内部に抗原を含む場合を除く)。
- 前記CpGオリゴデオキシヌクレオチドがKタイプである、請求項1に記載のアジュバント組成物。
- 前記炭酸アパタイト粒子が、平均粒子径200nm以下である、請求項1又は2に記載のアジュバント組成物。
- 前記CpGオリゴデオキシヌクレオチドが前記炭酸アパタイト粒子に複合化されている、請求項1~3のいずれかに記載のアジュバント組成物。
- 抗原、及び請求項1~4のいずれかに記載のアジュバント組成物を含む、ワクチン製剤。
- 前記抗原がタンパク質又はペプチドである、請求項5に記載のワクチン製剤。
- 前記抗原が、インフルエンザウイルス由来のタンパク質又はペプチドである、請求項5又は6に記載のワクチン製剤。
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