JP7009396B2 - Ｍｒｓａ感染防御剤 - Google Patents
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Description
本発明は、MRSA感染防御剤に関する。
MRSA（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、Methicillin-resistant Staphylococcus aureus）は医療関連感染を起こす代表的な菌であり、院内で分離される耐性菌として最も分離頻度が高い。
日本で認可されている抗MRSA薬は、バンコマイシン（vancomycin, VCM）、テイコプラニン（teicoplanin, TEIC）、アルベカシン（arbekacin, ABK）、リネゾリド（linezolid, LZD）、ダプトマイシン（daptomycin, DAP）の５種類があり、抗MRSA薬の適正使用のために、MRSA感染症の治療ガイドラインが作成されている（非特許文献１）。
しかし、近年、これらの抗MRSA薬に対する耐性菌の出現が報告されており、新たな抗MRSA薬の開発が望まれている。
MRSA感染症の治療ガイドライン 2013年6月9日 公益社団法人日本化学療法学会
本発明は、新たなMRSA感染防御剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、鋭意努力した結果、エンテロコッカス属に属する乳酸菌がMRSA感染を防御できることを見出し、本発明を完成させるに至った。
本発明の要旨は以下の通りである。
（１）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御剤。
（２）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用医薬品。
（３）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用食品。
（４）エンテロコッカス属に属する菌を医薬的に有効な量で被験者に投与することを含む、MRSA感染症の予防及び/又は治療方法。
（５）MRSA感染症の予防及び/又は治療のための、エンテロコッカス属に属する菌の使用。
（６）MRSA感染症の予防及び/又は治療方法に使用するための、エンテロコッカス属に属する菌。
（１）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御剤。
（２）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用医薬品。
（３）エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用食品。
（４）エンテロコッカス属に属する菌を医薬的に有効な量で被験者に投与することを含む、MRSA感染症の予防及び/又は治療方法。
（５）MRSA感染症の予防及び/又は治療のための、エンテロコッカス属に属する菌の使用。
（６）MRSA感染症の予防及び/又は治療方法に使用するための、エンテロコッカス属に属する菌。
本発明により、MRSA感染を防御できる。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2017-13789及び特願2017-115577の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
本明細書は、本願の優先権の基礎である日本国特許出願、特願2017-13789及び特願2017-115577の明細書および／または図面に記載される内容を包含する。
以下、本発明の実施の形態についてより詳細に説明する。
本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御剤を提供する。
エンテロコッカス属に属する菌は、乳酸球菌であるとよく（例えば、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）、エンテロコッカス・アビウム（Enterococcus avium）、エンテロコッカス・ガリナルム（Enterococcus gallinarum）、エンテロコッカス・カセリフラブス（Enterococcus casseliflavus）など）、生体応答調節物質（Biological Response Modifier, BRM）活性（薬学誌 112:919-925 1992；薬学誌 113:396-399 1992；動物臨床医学 3:11-20 1994 ）を有するものが好ましい。エンテロコッカス・フェカリスは、BRM活性を有する乳酸球菌として知られている。エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株は日本ベルム株式会社（東京都千代田区永田町2-14-3）から入手できる。
Enterococcus Faecalis-2001株は、正常の人の糞便から採取することができ、下記の性質を有している。
グラム陽性球菌である。コロニーの形(トリプトソーヤ寒天培地、２４時間培養)：直径1．0ｍｍ，スムーズ、正円形、白色コロニー菌形態：球から卵円形(１．０×１．５μｍ)液体培地でよく連鎖する。芽胞非形成。通性嫌気性。グルコースを発酵し乳酸産生(最終pH４．３)。ガス非産生。カタラーゼ 陰性。１０～４５℃で増殖(最適は３７℃)。pH９．６、６．５％NaCl、４０％bileに増殖。０．０４％亜テルルサンカリウム 陽性。０．０１％テトラゾリウム 陽性。０．１％メチレンブルーミルク 陽性。アルギニンを加水分解。アミグダリン、セロビオース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グリセロール、ラクトース、マルトース、マンノース、マンニトール、リボース、サリシン、シュークロース、メレチトース、ソルビトールを発酵して酸産生。６０℃、３０分 耐性。カゼイン、ゲラチンを消化。チロシンを脱炭酸しチラミンに。Lancefield抗原グループ Ｄ。ＧＣ％ ３５．０±１．０％
エンテロコッカス属に属する菌は、生菌であっても、死菌であってもよく、菌体には、破壊処理（ホモジナイズ処理、酵素処理、超音波処理など）、加熱、乾燥（凍結乾燥、噴霧乾燥など）等の処理が施されてもよい。菌体は、希釈剤と混合した後、糊料を添加して、顆粒状としてもよい。希釈剤や糊料は、食品や医薬品に添加するものとして許可されている材料から選択するとよい。
エンテロコッカス属に属する菌は、生菌であっても、死菌であってもよく、菌体には、破壊処理（ホモジナイズ処理、酵素処理、超音波処理など）、加熱、乾燥（凍結乾燥、噴霧乾燥など）等の処理が施されてもよい。菌体は、希釈剤と混合した後、糊料を添加して、顆粒状としてもよい。希釈剤や糊料は、食品や医薬品に添加するものとして許可されている材料から選択するとよい。
本発明のMRSA感染防御剤は、MRSA感染症の予防及び／又は治療に用いることができる。本発明のMRSA感染防御剤は、医薬品として、あるいは、食品添加物として、使用することができる。
本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用医薬品を提供する。
医薬として用いる場合には、エンテロコッカス属に属する菌を単独で、あるいは賦形剤または担体と混合し、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、液剤、シロップ、エアロゾル、坐剤、注射剤等に製剤化するとよい。賦形剤または担体は、当分野で常套的に使用され、医薬的に許容されるものであればよく、その種類及び組成は適宜選択される。例えば、液状担体としては水、植物油などが用いられる。固体担体としては、乳糖、白糖、ブドウ糖などの糖類、バレイショデンプン、トウモロコシデンプンなどのデンプン、結晶セルロースなどのセルロース誘導体などが使用される。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤、カルボキシメチルセルロースなどの崩壊剤等を添加してもよい。その他、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤等を添加してもよい。また、凍結乾燥製剤として用いたりすることもできる。
エンテロコッカス属に属する菌は、経口、経鼻、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内などの種々の経路によって投与できる。
エンテロコッカス属に属する菌の製剤中における含量は、製剤の種類により異なるが、通常0.001～100質量％、好ましくは0.01～100質量％である。
エンテロコッカス属に属する菌の投与量は、医薬的に有効な量、すなわち、MRSA感染防御効果が確認できる量であればよく、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などにより異なるが、例えば1回当たりの投与量は成人の場合、エンテロコッカス属に属する菌の量に換算して、1億～1,000億 CFU/kg体重程度、好ましくは60億～120億 CFU/kg体重程度とし、１日に１回から数回投与するとよい。
エンテロコッカス属に属する菌は、食品に添加してもよい。本発明は、エンテロコッカス属に属する菌を含有するMRSA感染防御用食品を提供する。
本発明の食品には、たんぱく質、脂質、炭水化物、ナトリウムなどの一般成分、カリウム、カルシウム、マグネシウム、リンなどのミネラル類、鉄、亜鉛、銅、セレン、クロムなどの微量元素、ビタミンＡ、β－カロテン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、ナイアシン、葉酸、ビタミンＤ３、ビタミンＥ、ビオチン、パントテン酸などのビタミン類、コエンザイムQ10、α－リポ酸、ガラクトオリゴ糖、食物繊維、賦形剤（水、カルボキシメチルセルロース、乳糖など）、甘味料、矯味剤（リンゴ酸、クエン酸、アミノ酸など）、香料などを添加してもよい。本発明の食品を液剤とする場合、食品成分を分散または溶解する液体として、水、生理食塩水、果汁等を用いることができ、経口投与における味覚向上の目的では、果汁を用いるとよい。
本発明の食品は、粉末、顆粒、錠剤、液剤などのいかなる形状としてもよいが、病人や高齢者が容易に摂取可能とするためには、ゼリーなどのゲル状製品とすることが好ましい。
ゲル化剤としては、デキストリン、寒天、キサンタンガム、ローカストビーンガム、カラギーナン、ペクチンなどの増粘多糖類、ジェランガム、サイリュームシードガム、タラガム、グアガム、グルコマンナンアルギン酸、タマリンドシードガム、セルロースなどを用いることができ、１種又は２種以上の増粘多糖類を用いることが好ましい。ゲル状製品のゲル強度は、5℃におけるゲル強度が7,000±2,000 N/m2であることが好ましく、また、ゲル強度が7,000±2,000 N/m2のとき、付着エネルギーが60±40 J/m3であり、凝集性が0.7±0.1 J/m3であることがより好ましい。このように付着性が低く、凝集性が高いゲルは優れた嚥下適性を有する。
ゲル強度は、以下のようにして測定することができる。ゲル強度測定機器としては、山電テクスチュロメーター及びφ16ｍｍのプランジャーを用い、測定温度25℃、圧縮速度（プランジャーを押し込む速度）10ｍｍ/s、測定歪率（試料の厚みに対する押し込み率）40.00%、プランジャーを押し込む距離10.00mm、プランジャーを押し込む回数2回にて測定を行う。
付着エネルギーは上記ゲル強度測定において、1回押し込んだ後、プランジャーを引き抜くときの負のエネルギーとして測定する。
凝集性は上記ゲル強度測定において、2回押し込んだ時に1回目と2回目のエネルギーの比率として測定する。
エンテロコッカス属に属する菌の摂取量は、MRSA感染防御効果が確認できる量であればよく、剤型、投与経路、患者の年齢、体重、疾患の重篤度などにより異なるが、例えば1回当たりの摂取量は成人の場合、エンテロコッカス属に属する菌の量に換算して、1億～1,000億 CFU/kg体重程度、好ましくは60億～120億 CFU/kg体重程度とし、１日に１回から数回摂取するとよい。
以下、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
〔実施例１〕乳酸菌EF-2001株のMRSA感染防御試験
群構成：３群比較（各郡n=10）
Ａ：対照群
Ｂ：乳酸菌粉末EF-2001（40 mg/125 mL）群
Ｃ：乳酸菌粉末EF-2001（80 mg/125 mL）群
試験方法：マウス（BALB/C）４週齢を使用し、被験物質（乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社））を１日１回１週間経口投与した後、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ATCC 43300、以下、「MRSA」）を感染（シクロホスファミド（注射用エンドキサン（登録商標）100 mg、塩野義製薬株式会社）200 mg/kgを腹腔内投与（液量：10 mL/kg）３日後、接種菌液0.5 mL（5×106 CFU）を腹腔内に接種）させ、その後２週間観察した（図１）。対照群には、被験物質の代わりに、注射用水（株式会社大塚製薬工場）を投与した。飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲料水（上水道水）は自由摂取させた。
統計学的方法：各群で生存率を算出した。体重は各群の平均値及び標準誤差を算出した。有意差検定は、観察終了日の生存率について、対照群と各群間でFisher正確確率検定を行った。試験期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行った。危険率は5%を有意とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
検査内容：生存率、体重、摂餌量及び摂水量
結果：
生存率（図２）
A群の生存率はMRSA接種後4日後に40%となり、12日後の生存率をA群とB群およびC群と比較するとB群C群の生存率は有意に高かった。
体重（図３）
体重は、各群の生存動物の平均体重である。A群の体重はMRSA接種後1日目にB群およびC群と比較し有意に低値であった。また、A群では、MRSA接種12日目においてもMRSA接種前の体重まで増加しなかったが、B群およびC群は回復していた。
摂餌量（図４）
A群の摂餌量は、MRSA接種後1日目で、B群およびC群と比較し有意に少なかった。
摂水量（図５）
A群の摂水量は、MRSA接種後1日目で、B群およびC群と比較し有意に少なかった。
〔実施例１〕乳酸菌EF-2001株のMRSA感染防御試験
群構成：３群比較（各郡n=10）
Ａ：対照群
Ｂ：乳酸菌粉末EF-2001（40 mg/125 mL）群
Ｃ：乳酸菌粉末EF-2001（80 mg/125 mL）群
試験方法：マウス（BALB/C）４週齢を使用し、被験物質（乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社））を１日１回１週間経口投与した後、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ATCC 43300、以下、「MRSA」）を感染（シクロホスファミド（注射用エンドキサン（登録商標）100 mg、塩野義製薬株式会社）200 mg/kgを腹腔内投与（液量：10 mL/kg）３日後、接種菌液0.5 mL（5×106 CFU）を腹腔内に接種）させ、その後２週間観察した（図１）。対照群には、被験物質の代わりに、注射用水（株式会社大塚製薬工場）を投与した。飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲料水（上水道水）は自由摂取させた。
統計学的方法：各群で生存率を算出した。体重は各群の平均値及び標準誤差を算出した。有意差検定は、観察終了日の生存率について、対照群と各群間でFisher正確確率検定を行った。試験期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行った。危険率は5%を有意とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
検査内容：生存率、体重、摂餌量及び摂水量
結果：
生存率（図２）
A群の生存率はMRSA接種後4日後に40%となり、12日後の生存率をA群とB群およびC群と比較するとB群C群の生存率は有意に高かった。
体重（図３）
体重は、各群の生存動物の平均体重である。A群の体重はMRSA接種後1日目にB群およびC群と比較し有意に低値であった。また、A群では、MRSA接種12日目においてもMRSA接種前の体重まで増加しなかったが、B群およびC群は回復していた。
摂餌量（図４）
A群の摂餌量は、MRSA接種後1日目で、B群およびC群と比較し有意に少なかった。
摂水量（図５）
A群の摂水量は、MRSA接種後1日目で、B群およびC群と比較し有意に少なかった。
〔実施例２〕乳酸菌EF-2001株のMRSA感染後の治療効果試験
群構成：２群比較（各群n=10）
Ａ：対照群
Ｂ：乳酸菌粉末EF-2001（80 mg/125 mL）群
試験方法：マウス（BALB/C）４週齢を使用し、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ATCC 43300、以下、「MRSA」）を感染（シクロホスファミド（注射用エンドキサン（登録商標）100 mg、塩野義製薬株式会社）200 mg/kgを腹腔内投与（液量：10 mL/kg）３日後、接種菌液0.5 mL（5×106 CFU）を腹腔内に接種）させた後、被験物質（乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社））を１日１回１０日間経口投与した（図６）。対照群には、被験物質の代わりに、注射用水（株式会社大塚製薬工場）を投与した。飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲料水（上水道水）は自由摂取させた。
統計学的方法：両群とも生存率を算出した。体重は両群の各々の平均値及び標準誤差を算出した。有意差検定は、観察終了日の生存率について、対照群との間でFisher正確確率検定を行った。試験期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行った。危険率は5%を有意とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
検査内容：生存率、体重、摂餌量及び摂水量
結果：
生存率（図７）
A群の生存率はMRSA接種後3日後に40%となり、10日後の生存率をA群とB群を比較するとB群の生存率は有意に高かった。
体重（図８）
体重は、両群各々の生存動物の平均体重である。体重はMRSA接種後において両群間に差は見られず、両群ともMRSA接種前の体重に回復していた。
摂餌量（図９）
A群の摂餌量は、MRSA接種後４および５日目で、B群と比較し有意に少なかった。
摂水量（図１０）
両群の摂水量に有意差は認められなかった。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
群構成：２群比較（各群n=10）
Ａ：対照群
Ｂ：乳酸菌粉末EF-2001（80 mg/125 mL）群
試験方法：マウス（BALB/C）４週齢を使用し、メチシリン耐性Staphylococcus aureus（ATCC 43300、以下、「MRSA」）を感染（シクロホスファミド（注射用エンドキサン（登録商標）100 mg、塩野義製薬株式会社）200 mg/kgを腹腔内投与（液量：10 mL/kg）３日後、接種菌液0.5 mL（5×106 CFU）を腹腔内に接種）させた後、被験物質（乳酸菌粉末EF-2001（日本ベルム株式会社））を１日１回１０日間経口投与した（図６）。対照群には、被験物質の代わりに、注射用水（株式会社大塚製薬工場）を投与した。飼料（CRF-1、オリエンタル酵母工業株式会社）と飲料水（上水道水）は自由摂取させた。
統計学的方法：両群とも生存率を算出した。体重は両群の各々の平均値及び標準誤差を算出した。有意差検定は、観察終了日の生存率について、対照群との間でFisher正確確率検定を行った。試験期間全体についてはKaplan-Meier plotを実施しLogrank test検定を行った。危険率は5%を有意とし、それぞれ5%未満及び1%未満に分けて表示した。なお、統計解析は市販の統計プログラム（SASシステム：SASインスティチュートジャパン）を用いた。
検査内容：生存率、体重、摂餌量及び摂水量
結果：
生存率（図７）
A群の生存率はMRSA接種後3日後に40%となり、10日後の生存率をA群とB群を比較するとB群の生存率は有意に高かった。
体重（図８）
体重は、両群各々の生存動物の平均体重である。体重はMRSA接種後において両群間に差は見られず、両群ともMRSA接種前の体重に回復していた。
摂餌量（図９）
A群の摂餌量は、MRSA接種後４および５日目で、B群と比較し有意に少なかった。
摂水量（図１０）
両群の摂水量に有意差は認められなかった。
本明細書で引用した全ての刊行物、特許および特許出願をそのまま参考として本明細書にとり入れるものとする。
本発明は、MRSA感染防御に利用できる。
Claims (9)
- エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌を含有するMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌を含有するMRSA感染症の予防及び/又は治療用医薬品。
- エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌を含有するMRSA感染症の予防及び/又は治療用食品。
- エンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌が経口投与されるように用いられる請求項１記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- １回あたり60億CFU/kg体重以上のエンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌が経口投与されるように用いられる請求項４記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- １回あたり60億CFU/kg体重～1,000億CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌が経口投与されるように用いられる請求項５記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- １回あたり60億CFU/kg体重～120億CFU/kg体重のエンテロコッカス・フェカリスEF-2001株の死菌が経口投与されるように用いられる請求項６記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- MRSA感染症の予防に用いられる請求項１、４～７のいずれかに記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
- MRSA感染症の治療に用いられる請求項１、４～７のいずれかに記載のMRSA感染症の予防及び/又は治療剤。
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