JP7002259B2 - 骨造成構造体 - Google Patents

Description

本発明は、骨造成構造体に関する。

従来より、歯周病等の何らかの原因で歯が欠損した場合の治療法としてインプラント治療が広く行われている。このようなインプラント治療では、インプラント移植箇所の歯槽骨が不足すると、インプラントを移植することが困難となるため、骨造成を行うことによりインプラント移植箇所の骨量を増やす処置が行われている。

このような処置の一つとして、例えば、骨誘導再生療法（Ｇｕｉｄｅｄ ｂｏｎｅ ｒｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ；ＧＢＲ法）がある（例えば、特許文献１参照）。ＧＢＲ法は、骨欠損部分を骨誘導再生膜で被覆することにより、骨欠損部分に歯肉等の骨組織以外の生体組織が周囲から進入して骨再生を阻害することを防止する方法である。ＧＢＲ法は、人工骨、自家骨などの骨補修材を骨欠損部分に充填し、その上に骨誘導再生膜を被覆して行われている。

また、図１に示すような、下向きのカップ状の骨面被覆膜１１と、骨面被覆膜１１の中央部に設けられた上昇ナット１２と、上昇ナット１２に螺合して骨面被覆膜１１を挙上する上昇ボルト１３と、上昇ナット１２の下端部にフランジ部１２１とを有する骨造成器具１が提案されている（例えば、特許文献２参照）。この骨造成器具１は、骨造成箇所の骨膜を切開して骨面を露出させ、露出した骨面に骨造成器具１を固定し骨膜を縫合した後、上昇ボルト１３を回転させて上昇ナット１２を上昇させることにより、骨面と骨面被覆膜１１との間に空間を形成し、この空間内で骨造成を行うものである。

特許第６５０４４４号公報 特開２０１３－５９３９１号公報

しかしながら、前述のＧＢＲ法は、骨補修材としての人工骨が歯槽骨と一体化することが困難である。このため、再生骨が低密度で強度が不十分となり、インプラントを移植することが困難となることがある。また、骨補修材として自家骨を用いる場合には、患者から自家骨を採取する処置が必要となるため、患者の負担が大きくなるという問題がある。

前述の特許文献２に記載の骨造成器具は、骨造成に伴って定期的に骨膜を挙上する処置が必要となり、医師と患者の双方の負担となる。また、前述の特許文献２の骨面被覆膜は、表面に開孔を有していないので、骨面被覆膜を介して骨膜に栄養を供給することが困難となり、縫合した骨膜の再生が不十分となることがある。更に、前述の特許文献２では、表面積が大きなカップ状の骨面被覆膜の表面に骨膜を覆って縫合するため、骨膜に過剰な張力がかかって骨膜が裂けてしまうことがある。すると、骨膜が裂けた箇所から感染が生じてしまい、再処置が必要になるという問題がある。

本発明は、従来における前述の諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、十分な骨量と厚みを有する骨を簡便かつ安全に造成することができる骨造成構造体を提供することを目的とする。

前述の課題を解決するための手段としての本発明の骨造成構造体は、骨造成箇所に固定される固定部材と、
表面に開孔を有し、固定部材によって固定され、固定されたときに弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定部材が除去されたときに仮想表面積が大きくなる弾性変形部と、を有する。
また、本発明の骨造成構造体は、表面に開孔を有し、骨造成箇所に固定されたときに弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに仮想表面積が大きくなる弾性変形部を有する。

本発明によると、十分な骨量と厚みを有する骨を簡便かつ安全に造成することができる骨造成構造体を提供することができる。

図１は、従来の骨造成器具の一例を示す概略斜視図である。 図２は、本発明の骨造成構造体の一例を示す平面図である。 図３は、図２の部分拡大図である。 図４は、本発明の骨造成構造体の他の一例を示す平面図である。 図５は、図４の骨造成構造体の左側面図である。 図６は、図４の骨造成構造体の側面図である。 図７は、図４の骨造成構造体の斜視図である。 図８は、骨造成箇所に固定され、弾性変形部の仮想表面積が小さくなった状態を示す図である。 図９は、固定が解除され弾性変形部の仮想表面積が大きくなった状態を示す図である。 図１０の（Ａ）～（Ｄ）は、本発明の骨造成構造体を用いた骨造成方法の一例を示す説明図である。 図１１は、実施例の実験群で用いた骨造成構造体の一例を示し、左図は平面図、右図は斜視図である。 図１２は、実施例の対照群で用いた骨造成構造体の一例を示す平面図である。 図１３は、実験群で用いた骨造成構造体を兎の頭部の骨面に固定した状態を示す図である。 図１４は、対照群で用いた骨造成構造体を兎の頭部の骨面に固定した状態を示す図である。 図１５は、固定部材としての変形用スクリューで弾性変形部を弾性変形させた状態で固定して骨膜を再生している状態を示す図である。 図１６は、固定部材としての変形用スクリューを取り外し、骨造成を行っている状態を示す図である。 図１７は、実験群で用いた骨造成構造体を固定した兎の頭蓋骨組織の三次元ＣＴ画像である。 図１８は、対照群で用いた骨造成構造体を固定した兎の頭蓋骨組織の三次元ＣＴ画像である。 図１９は、実験群におけるＣＴ断面画像である。 図２０は、対照群におけるＣＴ断面画像である。 図２１は、骨造成構造体の下部から骨造成構造体の中央領域の母骨の表面までの１．５ｍｍ～２ｍｍの幅の骨造成の観察領域を示す図である。 図２２は、手術後６週間における実験群のＢＭＰ－２染色細胞の状態を示す顕微鏡写真（倍率：１００倍）である。 図２３Ａは、手術後６週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２３Ｂは、手術後６週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２４Ａは、手術後９週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２４Ｂは、手術後９週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２５Ａは、手術後１１週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２５Ｂは、手術後１１週間における実験群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２６Ａは、手術後６週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２６Ｂは、手術後６週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２７Ａは、手術後９週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２７Ｂは、手術後９週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２８Ａは、手術後１１週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１０倍）。 図２８Ｂは、手術後１１週間における対照群の組織形態学的評価の結果を示す顕微鏡写真である（倍率：１００倍）。 図２９は、実験群と対照群の母骨ＣＴ値の経時変化の結果を示すグラフである。 図３０は、実験群と対照群の骨高さの経時変化の結果を示すグラフである。 図３１は、実験群と対照群の骨面積の経時変化の結果を示すグラフである。 図３２は、実験群と対照群のＢＭＰ－２免疫染色細胞率の経時変化の結果を示すグラフである。

（骨造成構造体）
本発明の骨造成構造体は、骨造成箇所に固定される固定部材と、表面に開孔を有し、固定部材によって固定され、固定されたときに弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定部材が除去されたときに仮想表面積が大きくなる弾性変形部と、を有し、更に必要に応じてその他の部を有する。
また、本発明の骨造成構造体は、表面に開孔を有し、骨造成箇所に固定されたときに弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに仮想表面積が大きくなる弾性変形部を有し、更に必要に応じてその他の部を有する。

本発明の骨造成構造体は、固定部材を骨造成箇所に固定することにより、弾性変形部の仮想表面積を小さくすることができ、弾性変形部の表面を覆った骨膜を縫合時に過剰な張力がかかって骨膜が裂けることを防止できる。一方、固定部材が除去されたときには弾性変形部の仮想表面積が大きくなることにより、骨面と骨造成構造体との間に、骨造成に必要な空間を形成することができ、十分な骨量と厚みを有する骨を簡便かつ安全に造成することができる
骨膜は、骨の周りを覆っている薄い膜であり、骨芽細胞に分化する細胞を含んでいるため、骨再生を促進する能力を有している。骨面と骨膜との間に空間が形成されておらず骨膜が骨に密着している状態では、骨面と骨膜との間に骨芽細胞が進入することができないので、骨を造成することができない。

本発明の骨造成構造体は、その大きさ、平均厚み、形状、材質、及び構造については、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
骨造成構造体の大きさについては、特に制限はなく、骨造成箇所の大きさなどに応じて適宜選定することができる。
骨造成構造体の平均厚みとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選定することができるが、０．０５ｍｍ以上０．５ｍｍ以下が好ましい。ただし、この数値範囲は、後述する兎の頭部での実験結果から求めたものであり、人間の場合、更には骨造成部位に応じて最適化が必要であることは言うまでもない。
骨造成構造体の形状としては、特に制限はなく、骨造成箇所の形状などに応じて適宜選択することができ、例えば、シート状、板状、半円筒状、円筒状などが挙げられる。

骨造成構造体の材質としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、金属材料が好ましく、生体適合性及び形状記憶性を有する金属材料がより好ましい。
金属材料としては、例えば、純Ｔｉ、Ｎｉ－Ｔｉ合金、Ｎｉ－Ｔｉ－ＣＯ、Ｎｉ－Ｔｉ－Ｃｕ等のＴｉ合金、ＣＯ－Ｎｉ－Ａｌ合金、Ｆｅ－Ｍｎ－Ｓｉ合金、純鉄、極軟鋼、黄銅、銅、鉛、アルミニウム、ニッケル、タンタル、ジルコニウム、金、白金、モネル、インコネル、鋼（Ｆｅ－Ｃ）、クルップ鋼、クロムモリブデン鋼（Ｆｅ－Ｃｒ－Ｍｏ）、マンガンモリブデン鋼（Ｆｅ－Ｍｎ－Ｍｏ）、安来鋼、ステンレス鋼（Ｆｅ－Ｎｉ－Ｃｒ）、マルエージング鋼、４２アロイ（Ｆｅ－４２Ｎｉ）、丹銅、洋銀（Ｃｕ－２７Ｚｎ－１８Ｎｉ）、青銅（Ｃｕ－Ｎｉ）、赤銅（Ｃｕ－Ａｕ）、ジュラルミン（Ａｌ－Ｃｕ）、ニクロム、サンプラチナなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。これらの中でも、生体適合性及び形状記憶性の点から、純Ｔｉ、Ｎｉ－Ｔｉ合金、Ｔｉ合金が好ましい。
純Ｔｉとは、純度が９９％以上のＴｉを意味する。
Ｎｉ－Ｔｉ合金における、Ｎｉの割合は５４質量％～５６質量％であることが好ましい。

骨造成構造体は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、弾性変形部の略中央に取付用開孔を有し、取付用開孔の周縁部から、放射状に複数の脚部が延出した構造を有することが好ましい。これにより、弾性変形部は、表面に複数の開孔を形成することができ、かつ固定部材が除去されたときに弾性変形部の仮想表面積を大きくすることができる。
脚部の数は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、４個～８個が好ましい。ただし、この数値範囲は、後述する兎の頭部での実験結果から求めたものであり、人間の場合、更には骨造成部位に応じて最適化が必要であることは言うまでもない。

骨造成構造体は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、弾性変形部の略中央に設けられた取付用開孔を起点とした対称形状のパターン構造を有することが好ましい。パターン構造としては、例えば、メッシュ構造、格子構造、又はこれらの組み合わせなどが挙げられる。骨造成構造体は、パターン構造を有することにより、弾性変形部の表面に複数の開孔を形成することができる。
パターン構造の具体例としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、「つづら折れ（ヘアピンカーブ）状」、「くの字状」、「コの字状」、「Ｓの字状」、「Ｙの字状」、「Ｔの字状」、「十字状」、又はこれらの組み合わせなどが挙げられる。

骨造成構造体は、特に制限はなく、公知の方法によって製造することができ、例えば、設計された型に溶融した所望の材料を流し込み成形する方法、所望の材料にワイヤーカット加工又はレーザーカット加工を施す方法、所望の材料に貫通孔を穿設するパンチング加工を施す方法、所望の材料に化学的エッチング加工を施す方法などが挙げられる。

ここで、本発明の骨造成構造体は、図２に示すように、表面に複数の開孔を有し、骨造成箇所に固定されたときに仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに仮想表面積が大きくなる弾性変形部２１と、骨造成構造体２０を骨造成箇所に固定するための固定用ホール２２を備えた外周部２３と、を有する。
弾性変形部２１の略中央には、固定部材を挿入する取付用開孔２４が設けられている。
固定部材としては、変形用スクリューが好適であり、生体適合性に優れたチタン製スクリューが用いられる。
固定部材を取付用開孔２４に挿入して骨造成箇所に固定する。これにより、弾性変形部２１が弾性変形され、弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなる。
図３に示すように、弾性変形部２１の略中央の取付用開孔２４の周縁部２５から、放射状に複数の脚部２６が延出した構造を有している。脚部２６は、つづら折れ（ヘアピンカーブ）状の構造を有している。

＜弾性変形部＞
弾性変形部は、表面に複数の開孔を有し、骨造成箇所に固定されたときに弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに仮想表面積が大きくなる。これにより、骨造成構造体は、骨膜が破れない程度の力で弾性変形部の仮想表面積を大きくすることができ（即ち、骨面から骨膜を挙上することができ）、骨面と骨造成構造体との間に骨造成に必要な空間を形成することができる。
弾性変形部は、固定部材によって骨造成箇所に固定されることが好ましい。

骨造成構造体は、図４～図７に示すように、固定部材が除去されたときに仮想表面積が大きくなることにより、弾性変形していた弾性変形部の形状が回復して凸形状乃至ドーム形状（三次元立体形状）となることが好ましい。これにより、骨造成構造体は、骨面と骨造成構造体との間に骨造成に必要な空間を形成することができる。
凸形状乃至ドーム形状の平均高さは、２ｍｍ以上１０ｍｍ以下が好ましく、５ｍｍ以下１０ｍｍ以下がより好ましい。ただし、この数値範囲は、後述する兎の頭部での実験結果から求めたものであり、人間の場合、更には骨造成部位に応じて最適化が必要であることは言うまでもない。
凸形状乃至ドーム形状の平均高さが２ｍｍ以上１０ｍｍ以下であると、骨面と骨造成構造体との間に十分な空間を形成でき、この空間内に効率よく骨造成を行うことができる。

－開孔－
開孔の大きさ、形状、数などについては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
開孔は、例えば、孔、スリット、メッシュ構造、格子構造、又はこれらの組み合わせから構成される。
開孔の大きさとしては、骨膜に栄養を供給する血液、リンパ液、組織液等の細胞外液は通過できるが、歯肉等の骨組織以外の生体組織が通過できない大きさであることが好ましい。
開孔の形状としては、例えば、円形、楕円形、三角形、四角形、多角形、不定形などが挙げられる。
開孔の数は、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、複数であることが好ましい。弾性変形部の表面に複数の開孔を有することにより、複数の開孔を介して骨膜に栄養を供給することができ、弾性変形部の表面で縫合した骨膜を十分に再生することができる。
開孔には、固定部材を挿入して骨造成箇所に固定する取付用開孔も含まれる。取付用開孔は、弾性変形部の略中央に設けられることが好ましい。

－骨造成箇所－
骨造成箇所は、骨造成を行う必要がある箇所であれば特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、歯周病等の何らかの原因で歯が欠損した箇所、インプラント移植箇所の歯槽骨が不足している箇所などが挙げられる。骨造成箇所としては、骨膜を切開し露出させた骨面であることが、骨造成の点から好ましい。
骨造成箇所は、平坦な面である必要はなく、複雑な形状の面であっても適用することができる。

－仮想表面積－
仮想表面積とは、弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積を意味する。
図８は、弾性変形部２１が骨造成箇所に固定され、弾性変形部２１の仮想表面積が小さくなった状態を示す図である。弾性変形部２１の仮想表面積は、図８中の点線Ｌ１で示すように弾性変形部の露出している部分を含む面を覆うように描いた仮想線から求めた仮想表面積のうち最小の表面積である。なお、図８中３１は歯槽骨、２３は外周部、３３は固定部材を表す。
図９は、固定が解除され弾性変形部２１の仮想表面積が大きくなった状態を示す図である。弾性変形部２１の仮想表面積は、図９中の点線Ｌ２で示すように弾性変形部の露出している部分を含む面を覆うように描いた仮想線から求めた仮想表面積のうち最小の表面積である。なお、図９中３１は歯槽骨、２３は外周部を表す。
弾性変形部２１は、骨造成箇所に固定されたときに仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに仮想表面積が大きくなる。即ち、固定部材が除去されたとき（固定が解除されたとき）に、図８で示す弾性変形部２１の仮想表面積が小さい形状から、図９で示す弾性変形部２１の仮想表面積が大きい形状となる。

弾性変形部２１が、図８に示すように、骨造成箇所に固定部材３３により固定されると弾性変形されて仮想表面積が小さくなる。これにより、骨膜と骨面の空間に骨造成構造体をスムーズに配することができ、骨膜を縫合時の過剰な張力により骨膜が裂けて、骨膜が裂けた箇所から感染が生じることを防止できる。
一方、弾性変形部２１が、図９に示すように、固定が解除されたときには突出した凸形状乃至ドーム形状に回復し、骨面と骨膜の間に骨造成構造体を配した場合には骨膜が挙上し、骨面と骨造成構造体との間に形成される空間内で、骨造成を行うことができる。

本発明の骨造成構造体は、所定の形状に回復してその形状を維持する形状記憶性を有することが好ましい。
本発明の骨造成構造体は、所定の形状に回復してその形状を維持する形状記憶性を備え、最初に前記回復の方向に逆行する方向の形状で固定され、その後前記固定を解除され骨の造成とともに前記所定の形状に回復する。
所定の形状とは、形状記憶している形状を意味し、例えば、図９に示す凸形状乃至ドーム形状などが挙げられる。
回復の方向に逆行する方向の形状とは、固定により弾性変形されている形状を意味し、例えば、図８に示す固定部材３３により固定された形状などが挙げられる。

ここで、一般的な形状記憶工程は、以下のとおりである。
１）任意の金型に骨造成構造体を挟み込み、骨造成構造体を変形させた状態（例えば、凸形状乃至ドーム形状）で固定する。
２）金型ごと骨造成構造体を高温処理（形状記憶処理）する。
３）金型ごと骨造成構造体を冷却して、金型から骨造成構造体を取り外す。
したがって、固定解除後における本発明の形状記憶状態への遷移は、一般的な形状記憶工程とは明らかに異なるものである。

＜固定部材＞
固定部材は、弾性変形部を弾性変形するために骨造成箇所に固定される部材である。
固定部材としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、スクリュー、ピン、ワイヤー、プレート、ロッドなどが挙げられる。
固定部材の材質としては、生体適合性材料が好適であり、例えば、チタニウム、アルミナ、アパタイト、窒化珪素などが挙げられる。
固定部材は、弾性変形部の中央に設けられた取付用開孔に挿入し、骨造成箇所に固定することにより、弾性変形部の仮想表面積が小さくなるように弾性変形させることができる。

＜その他の部＞
その他の部としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、外周部、周縁部、脚部などが挙げられる。

ここで、図１０の（Ａ）～（Ｄ）を参照して、本発明の骨造成構造体を用いた歯槽骨の骨造成方法の一例について説明する。
（１）まず、骨造成箇所の歯槽骨の表面を覆っている骨膜を切開して骨面を露出させる。なお、骨膜は図示を省略している。
（２）次に、図１０の（Ａ）に示すように、骨造成構造体の四隅に設けられた固定用ホール２２に固定用スクリュー３２を通し、骨造成構造体２０を歯槽骨３１の骨面３１ａに固定する。
（３）次に、図１０の(Ｂ)に示すように、弾性変形部２１の取付用開孔２４に固定部材としての変形用スクリュー３３を通して、弾性変形部２１を弾性変形させた状態で歯槽骨３１の骨面３１ａに固定する。
（４）次に、切開した骨膜を縫合し、固定部材としての変形用スクリュー３３の頭部を露出させた状態で骨膜が再生するまで待つ。
（５）次に、図１０の（Ｃ）に示すように、弾性変形部２１の取付用開孔２４に通した固定部材としての変形用スクリュー３３を取り外す。このとき、弾性変形部２１の弾性変形させた形状が回復し、仮想表面積が大きくなる。これに伴って、骨造成構造体２０上を被膜している骨膜が挙上して、歯槽骨の骨面３１ａと骨造成構造体２０の間に、空間３４が形成される。
（６）次に、骨造成の時間を経ることにより、図１０の（Ｄ）に示すように、空間３４内に新生骨３５が造成する。
（７）その後、再び骨膜を切開して、骨造成構造体２０を取り出す。

本発明の骨造成構造体によると、骨造成箇所において、十分な骨量と厚みを有する骨を簡便かつ安全に造成することができる。
また、骨造成構造体によると、人工骨、自家骨等の骨補修材を用いることなく骨造成できるので、より自然骨に性質が近い骨を再生することができる。
また、骨造成構造体によると、縫合した骨膜の再生を確認してから、骨膜の挙上を開始できるため、未再生の骨膜が裂け、骨膜が裂けた箇所から感染が生じて、再処置が必要になるというリスクを減らすことができる。

本発明の骨造成構造体は、インプラント移植箇所において、歯槽骨が不足する場合において十分な骨量と厚みを有する骨を簡便かつ安全に造成することができるので、インプラント治療等の歯科分野に好適に用いられるが、歯科分野に限定されず、関節部分を除く人体のほとんど全ての骨、例えば、歯槽骨、上腕骨や大腿骨のような長骨、頭蓋骨や腸骨のような平骨などにも適用可能である。
更に、骨造成構造体は、例えば、骨欠損部を補強する医療用プレート、ステント、推体スペース、接点スイッチなどの幅広い分野に適用することができる。

以下、本発明の実施例を説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。

＜実験動物＞
日本白色種家兎２４羽（雄、１２～１６週齢、２．５～３．０ｋｇ）

＜実験材料＞
実験群については、図１１に示す弾性変形部が突出した凸形状を有する骨造成構造体を用いた。
材質は、Ｎｉ－Ｔｉ（ニッケルチタン）合金（形状記憶合金）である。
大きさは、幅１０ｍｍ（ａ）×長さ１３ｍｍ（ｂ）×厚さ０．２ｍｍである。
固定部材を除去後の凸部高さは２．２ｍｍ～２．４ｍｍである。
パターン構造はベローズタイプであり、表面はブラスト仕上げを施している。

対照群については、図１２に示すドーム形状の骨造成構造体を用いた。
材質は、チタンメッシュ（形状記憶性なし）である。
メッシュは直径１．０ｍｍ、１０孔／ｃｍ^２である。
大きさは、幅１３ｍｍ（ａ）×長さ１８ｍｍ（ｂ）×厚さ０．５ｍｍである。
ドーム形状の高さは２ｍｍ～２．５ｍｍである。

＜実験方法＞
まず、兎の頭頂部から鼻骨にかけて、皮膚及び骨膜を切開剥離し、骨面を露出させた。この骨面に、図１３に示すように、実験群の骨造成構造体（Ｎ＝１２）をチタン製の固定用スクリューを用いて四隅を固定した。また、図１４に示すように、対照群の骨造成構造体（Ｎ＝１２）をチタン製の固定用スクリューを用いて四隅を固定した。
次に、実験群では、骨造成構造体の弾性変形部の取付用開孔に固定部材としてのチタン製の変形用スクリューを通して、弾性変形部を弾性変形させた状態で固定し、骨膜を縫合した（図１５参照）。また、対照群では、ドーム形状の骨造成構造体の頂部にチタン製の変形用スクリューを留置した状態で、骨膜を縫合した（図１５参照）。
次に、３週間後、実験群及び対照群について、頭部が露出しているチタン製の変形用スクリューを除去し、皮膚を縫合した（図１６参照）。
次に、この状態で、実験群及び対照群の兎について、最大手術後１１週間まで骨造成を行った。
実験群で用いた骨造成構造体は、固定部材としての変形用スクリューにより、弾性変形部を弾性変形させた状態で固定すると、図８に示すように、弾性変形部の仮想表面積が小さくなる。一方、固定部材としての変形用スクリューを除去すると、図９に示すように、弾性変形部の仮想表面積が大きくなる。したがって、固定部材としての変形用スクリューが除去されたときに、図８で示す弾性変形部２１の仮想表面積が小さい状態から、図９で示す弾性変形部２１の仮想表面積が大きい状態となる。これに対して、対照群で用いた骨造成構造体は、仮想表面積の変化は生じなかった。

次に、手術後６週間、手術後９週間、及び手術後１１週間で、各４匹の兎を屠殺し、以下のようにして、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）による評価、組織形態学的評価、及び免疫組織学的評価を行った。

＜ＣＴによる評価＞
屠殺した各兎を、コンピュータ断層撮影法（ＣＴ）イメージングシステム（Ａｑｕｉｌｌｏｎ、東芝メディカルシステムズ株式会社製）を用いて、０．５ｍｍずつ連続的に撮影し、頭蓋骨組織の三次元ＣＴ画像を得た（図１７及び図１８）。図１７は実験群の三次元ＣＴ画像、図１８は対照群の三次元ＣＴ画像である。
骨画像は、グレースケール画像のノイズを処理することによって抽出され、ＦＣ２１機能で固定された閾値が新しい骨の位相を抽出した。
次に、三次元画像分析ソフトウェア（シムプラント（登録商標）、デンツプライ社製）を使用して、スキャンしたＣＴ値を分析した。
母骨領域のＣＴ値を３回測定し、平均値を母骨（ＭＢ）のＣＴ値とした（図１９及び図２０参照）。なお、図１９中ＮＭＳは実験群で用いた骨造成構造体、図２０中ＭＢは対照群で用いた骨造成構造体をそれぞれ示す。

＜組織形態学的評価＞
手術後６週間、手術後９週間、及び手術後１１週間で、兎を屠殺し、以下に示す公知の手法により組織染色切片を作製した。
まず、１０質量％リン酸緩衝ホルマリンで固定した後、実験群及び対照群の骨造成構造体を有する試験片をエタノール中で脱水し、メタクリレート系樹脂（Ｔｅｃｈｎｏｖｉｔ（登録商標）７２００ＶＬＣ、Ｋｕｌｔｚｅｒ ａｎｄ Ｃｏ．、ＧｍｂＨ、Ｗｅｈｒｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ）で包埋した。埋め込まれたブロックをカッターでトリミングし、研磨紙で処理した。更に、切片を約５０μｍの最終厚さになるように調整した。得られた切片標本をヘマトキシリン－エオジンで染色し、光学顕微鏡で観察した。観察領域は、骨造成構造体の下線から骨造成構造体の弾性変形部の母骨の表面までの約１．５ｍｍ～２ｍｍ幅の正方形の位置とした（図２１参照）。
骨高さは、得られた組織染色切片について、母骨表面から骨造成構造体までの高さＡ、及び母骨表面から最大新生骨までの高さＢを測定し（図２１参照）、骨高さ比（Ｂ／Ａ）を求め、この骨高さ比（Ｂ／Ａ）から、骨高さを評価した。なお、高さＡは実験群及び対照群において同一の高さと仮定した。
そして、観察領域と新生骨領域を、画像ソフトウェア（Ｉｍａｇｅ Ｊ、米国国立衛生研究所製）を用いて比較観察した。

＜免疫組織学的評価＞
以下に示すように公知の方法により、免疫組織化学切片を調製した。
まず、調製した切片を２－メトキシエチルアセテート中で脱アクリル化し、内因性ペルオキシダーゼを０．３質量％過酸化水素で阻害した。
次に、染色の前に１０質量％正常血清でブロックした。免疫染色としては、市販のモノクローナル抗ＢＭＰ－２抗体（Ｄａｋｏ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａ、Ｉｎｃ、ＣＡ、ＵＳＡ）を用いた。
得られた切片を、一次抗体と共に、加湿チャンバー内で、４℃で一晩インキュベートした。ビオチン化ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（和光純薬工業株式会社製）を二次抗体として使用した。
次に、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ－Ｅｌｉｔｅ ＡＢＣキット検出システム、ＤＡＢ表示キット、及びＤＡＢ増強溶液（和光純薬工業株式会社製）を用いて免疫染色を行った。
最後に、ライトマイヤーのヘマトキシリンカウンター染色を行った。
得られた切片をアルコール中で脱水し、光学顕微鏡検査を行い、再生部位中の陽性に染色された活性細胞数を数えた（図２２参照）。観察領域は、骨造成構造体の中央領域の母骨の表面上の領域に位置していた。なお、図２２中矢印はＢＭＰ－２染色細胞を示す。ＮＢは新生骨、ＦＴは繊維組織である。
ＢＭＰ－２免疫染色細胞率（％）は、顕微鏡写真（倍率：１００倍）を用いて手動で数えた領域内の任意の１，０００細胞あたりのＢＭＰ－２染色細胞の数として求めた。スコアの再現性を確認するため、５回測定を行い、その平均値を結果とした。
なお、骨形成タンパク質－２（ＢＭＰ－２）は、骨芽細胞を含む未成熟間葉系細胞に作用し、骨形成をもたらす活性骨誘導因子である。

すべての試料のデータは、Ｒ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｕｔｉｎｇ、Ｒ ２．１３．０）のグラフィカルユーザーインターフェイスであるＥＺＲ（埼玉医科大学、自治医科大学）で統計的に分析した。時間依存変化は、各群の正常性を仮定するための検定が行われた後、分散分析（反復測定：ＡＮＯＶＡ）によって検査した。Ｓｃｈｅｆｆｅのテストは、各期間の複数の比較によって実行し、Ｐ＜０．０５の差が有意である。

治癒はすべての兎において順調に進行し、手術後１１週間の観察期間中に手術後合併症は認められなかった。手術後３日間休養した後、すべての兎は顕著な痛みや制限を受けることなく動いて跳躍することができた。

＜手術後６週間の実験群の組織形態学的評価の結果＞
図２３Ａ及び図２３Ｂに示すように、手術後６週間の実験群では、新生骨（ＮＢ）が部分的に形成されていたが、１つの塊ではなく連続していなかった。骨芽細胞を含む繊維組織（ＦＴ）は部分的に見られ、繊維組織にはわずかに弱い脂肪組織が観察された。なお、図２３Ａ及び図２３Ｂ中、ＭＢは母骨、ｏは骨芽細胞、ＦＴは繊維組織、ＮＭＳは実験群で用いた骨造成構造体である。

＜手術後９週間の実験群の組織形態学的評価の結果＞
図２４Ａ及び図２４Ｂに示すように、手術後９週間の実験群は、手術後６週間の実験群と比較して、骨、骨芽細胞、及び繊維組織が更に多く観察され、成熟した脂肪組織（ＡＴ）も観察された。新生骨（ＮＢ）は連続的であり、骨造成構造体（ＮＭＳ）側に増加していることが認められた。

＜手術後１１週間の実験群の組織形態学的評価の結果＞
図２５Ａ及び図２６Ｂに示すように、手術後１１週間の実験群は、手術後９週間の実験群と比較して、骨芽細胞（ｏ）、及び繊維組織（ＦＴ）の減少が観察され、多くの大きな脂肪組織（ＡＴ）が観察された。なお、９週間に比べて骨造成構造体（ＮＭＳ）側に顕著な骨造成はなかった。

＜手術後６週間の対照群の組織形態学的評価の結果＞
図２６Ａ及び図２６Ｂに示すように、手術後６週間の対照群では、少量の新生骨（ＮＢ）が形成されていた。薄い新生骨に弱い骨芽細胞（ｏ）が認められた。母骨（ＭＢ）の骨面と骨造成構造体（ＴＭ）との間の空間が脂肪組織（ＡＴ）及び繊維組織（ＦＴ）で満たされていた。

＜手術後９週間の対照群の組織形態学的評価の結果＞
図２７Ａ及び図２７Ｂに示すように、手術後９週間の対照群は、手術後６週間の対照群と比較して、新生骨（ＮＢ）は増加していた。しかし、骨造成構造体（ＴＭ）側に顕著な骨造成は認められなかった。骨芽細胞（ｏ）の数は少なかった。

＜手術後１１週間の対照群の組織形態学的評価の結果＞
図２８Ａ及び図２８Ｂに示すように、手術後１１週間の対照群は、手術後９週間の対照群と比較して、新生骨（ＮＢ）の骨量は増加した。成熟した骨芽細胞（ｏ）は主に新生骨（ＮＢ）で見出された。同時に、脂肪組織（ＡＴ）も成熟していた。骨造成構造体（ＴＭ）側への骨造成はわずかであったが、母骨（ＭＢ）を覆うのには十分であった。

＜母骨ＣＴ値の結果＞
図２９に示すように、母骨ＣＴ値は、手術後６週間～手術後１１週間において、実験群と対照群との間に有意な差は認められなかった。

＜骨高さの結果＞
図３０に示すように、実験群の骨高さは、手術後９週間、及び手術後１１週間において、対照群の骨高さに比べて顕著に高い値を示した。なお、実験群の手術後９週間～１１週間にかけては顕著な骨高さの変化は認められなかった。
対照群は、手術後６週間～１１週間において、骨高さに顕著な変化が認められなかった。

＜骨面積の結果＞
図３１に示すように、実験群の骨面積は、手術後９週間、及び手術後１１週間において、対照群の骨面積に比べて有意に高い値を示した。
対照群は、手術後６週間～１１週間において、骨面積に顕著な変化が認められなかった。

＜ＢＭＰ－２免疫染色細胞率の結果＞
図３２に示すように、実験群のＢＭＰ－２免疫染色細胞率は、手術後６週間において、対照群のＢＭＰ－２免疫染色細胞率に比べて有意に高い値を示した。
対照群は、手術後６週間～１１週間において、ＢＭＰ－２免疫染色細胞率に顕著な変化が認められなかった。

以上の結果から、実験群で用いた骨造成構造体は、対照群で用いた骨造成構造体に比べて、骨造成箇所において十分な骨量及び厚みの骨を効率よく骨造成できることがわかった。

本発明の態様は、例えば、以下のとおりである。
＜１＞ 骨造成箇所に固定される固定部材と、
表面に開孔を有し、前記固定部材によって固定され、固定されたときに前記開孔が形成されていないと仮定したときの弾性変形部の最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ前記固定部材が除去されたときに前記仮想表面積が大きくなる弾性変形部と、
を有することを特徴とする骨造成構造体である。
＜２＞ 前記固定部材を挿入する取付用開孔を有する前記＜１＞に記載の骨造成構造体である。
＜３＞ 前記弾性変形部の略中央に前記取付用開孔を有する前記＜２＞に記載の骨造成構造体である。
＜４＞ 表面に開孔を有し、骨造成箇所に固定されたときに前記開孔が形成されていないと仮定したときの弾性変形部の最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ固定が解除されたときに前記仮想表面積が大きくなる弾性変形部を有することを特徴とする骨造成構造体である。
＜５＞ 所定の形状に回復してその形状を維持する形状記憶性を有する前記＜１＞から＜４＞のいずれかに記載の骨造成構造体である。
＜６＞ 前記弾性変形部が、生体適合性及び形状記憶性を有する金属材料からなる前記＜１＞から＜５＞のいずれかに記載の骨造成構造体である。
＜７＞ 前記金属材料が、純Ｔｉ、Ｎｉ－Ｔｉ合金、及びＴｉ合金から選択される少なくとも１種である前記＜６＞に記載の骨造成構造体である。
＜８＞ 所定の形状に回復してその形状を維持する形状記憶性を備え、
最初に前記回復の方向に逆行する方向の形状で固定され、その後前記固定を解除され骨の造成とともに前記所定の形状に回復することを特徴とする骨造成構造体。
＜９＞ シート状乃至板状である前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の骨造成構造体である。
＜１０＞ インプラント埋入処置に用いられる前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の骨造成構造体である。

上記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の骨造成構造体によると、従来における前述の諸問題を解決し、前述の本発明の目的を達成することができる。

２０ 骨造成構造体
２１ 弾性変形部
２２ 固定用ホール
２３ 外周部
２４ 取付用開孔
２５ 周縁部
２６ 脚部
３１ 歯槽骨
３１ａ 骨面
３２ 固定用スクリュー
３３ 固定部材（変形用スクリュー）
３４ 空間
３５ 新生骨

Claims (8)

1. 骨造成箇所に固定され、弾性変形部を弾性変形させる変形用スクリューからなる固定部材と、
   表面に開孔を有し、前記固定部材によって固定され、固定されたときに前記弾性変形部の露出している部分を含む面を覆う最小の表面積である仮想表面積が小さくなり、かつ前記固定部材が除去されたときに前記仮想表面積が大きくなる弾性変形部と、
   を有し、
   前記固定部材によって固定される前に前記弾性変形部の前記仮想表面積が大きい状態であることを特徴とする骨造成構造体。
2. 前記固定部材を挿入する取付用開孔を有する請求項１に記載の骨造成構造体。
3. 前記弾性変形部の略中央に前記取付用開孔を有する請求項２に記載の骨造成構造体。
4. 前記固定部材が除去されたときに前記仮想表面積が大きくなることにより、弾性変形していた前記弾性変形部の形状が回復して凸形状乃至ドーム形状となる請求項１から３のいずれかに記載の骨造成構造体。
5. 所定の形状に回復してその形状を維持する形状記憶性を有する請求項１から４のいずれかに記載の骨造成構造体。
6. 前記弾性変形部が、生体適合性及び形状記憶性を有する金属材料からなる請求項１から５のいずれかに記載の骨造成構造体。
7. 前記金属材料が、純Ｔｉ、Ｎｉ－Ｔｉ合金、及びＴｉ合金から選択される少なくとも１種である請求項６に記載の骨造成構造体。
8. 最初に前記回復の方向に逆行する方向の形状に前記固定部材によって固定され、その後前記固定を解除され骨の造成とともに前記所定の形状に回復する請求項５に記載の骨造成構造体。

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