JP6993233B2 - Ttk阻害剤化学療法の為の予後バイオマーカー - Google Patents
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- G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
Description
R1は、下記からなる群から選択され:
R12は、H、ハロゲン、(1~2C)アルキル、又は(1~2C)アルコキシであり;
R13は、R131CH2、R132O、R133R134N、R135C(O)、R136S、R136S(O)、R136S(O)(NH)、R137SO2、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、又は(1~5C)ヘテロアリールであり、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのそれぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、オキソ、(1~2C)アルコキシ、(1~6C)アルキルカルボニル、(1~6C)アルキルスルホニル、(1~5C)アルコキシカルボニル、(1~6C)アルキルアミノカルボニル、(3~6C)シクロアルキルカルボニル、(2~7C)ヘテロシクロアルキルカルボニル、又はジ[(1~2C)アルキル]アミノで置換されていてもよく、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はヘテロシクロアルキルカルボニルのそれぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、又は(1~2C)アルコキシで置換されていてもよく;
R131は、(1~6C)アルキルカルボニルアミノ、(3~6C)シクロアルキルカルボニルアミノ、又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、又は(1~2C)アルコキシから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R132は、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、(6~10C)アリール、又は(1~5C)ヘテロアリールであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、(1~2C)アルコキシ、ジ[(1~2C)アルキル]アミノ、又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R133は、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、(1~6C)アルキルカルボニル、(1~5C)アルコキシカルボニル、(3~6C)シクロアルキルカルボニル、又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルカルボニルであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、若しくは(1~2C)アルコキシ、ジ[(1~2C)アルキル]アミノ、又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R134は、水素又は(1~2C)アルキルであり;
R135は、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、(1~6C)アルキルアミノ、ジ[(1~6C)アルキル]アミノ、(2~7C)ヘテロシクロアルキルアミノ、又は(3~6C)シクロアルキルアミノであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、(1~2C)アルコキシ、ジ[(1~2C)アルキル]アミノ、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、オキソ、シアノ、又はアミノから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R136は、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(2~7C)ヘテロシクロアルキルであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、又は(1~2C)アルコキシから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R137は、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(2~7C)ヘテロシクロアルキル、(1~6C)アルキルアミノ、ジ[(1~6C)アルキル]アミノ、(2~7C)ヘテロシクロアルキルアミノ、又は(3~6C)シクロアルキルアミノであり、それぞれは任意的に、(1~2C)アルキル、フルオロ、ヒドロキシル、又は(1~2C)アルコキシから選択される1以上の基で置換されていてもよく;
R14は、H、ハロゲン、(1~2C)アルキル、又は(1~2C)アルコキシであり;及び
R15は、H又はハロゲンである。
R22は、H、ハロゲン、(1~2C)アルキル、又は(1~2C)アルコキシであり;
R23は、H、ハロゲン、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、シアノ、又はヒドロキシであり;
R24は、H、ハロゲン、(1~2C)アルキル、又は(1~2C)アルコキシであり;
R25は、H、ハロゲン、(1~3C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、ヒドロキシ(1~2C)アルキル、(3~4C)シクロアルキル、(2~3C)アルケニル、又はシアノであり;
R26は、H、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(2~5C)ヘテロシクロアルキル、又は(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキルであり、ここで、nは1、2、3、又は4の整数を表し、全てのアルキル基、ヘテロシクロアルキル、又は(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキル基は任意的に、(1~2C)アルキル、(1~2C)アルコキシ、ヒドロキシル、オキソ、アミノ、(3~6C)シクロアルキル、ジ[(1~2C)アルキル]アミノ、又は(2~5C)ヘテロシクロアルキルから選択される1以上の基で置換されていてもよく;ここで、
該式Iにおいて、R2中のR21及びR25のうちの1つのみがHであることができる。
R1及びR3は独立に、(6~10C)アリール及び(1~5C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、両方の基は任意的に置換されていることができ;
R2は、(1~6C)アルキル及び(2~6C)アルケニルからなる群から選択され、ここで、両方の基は任意的に置換されていることができ;
R4は、水素及び(1~6C)アルキルからなる群から選択され、ここで、両方の基は任意的に置換されていることができ;
R5及びR6は独立に、水素又はメチルである。
R1は、(1~6C)アルキル、ハロ(1~6C)アルキル、HO-(1~6C)アルキル、H2N-(1~6C)アルキル、シアノ(1~6C)アルキル、(1~6C)アルコキシ(1~6C)アルキル、(2~6C)アルケニル、(2~6C)アルキニル、(3~6C)シクロアルキル、(3~7C)ヘテロシクロアルキル、(6~10C)アリール、及び(1~5C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R2は、(6~10C)アリール及び(1~9C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、両方の基は任意的に置換されていることができ;
R3は、(1~6C)アルキル、-(CH2)n-(3~7C)ヘテロシクロアルキル)、-(CH2)n-(4~8C)ヘテロシクロアルケニル)、(3~7C)ヘテロシクロアルキル、(6~10C)アリール、(1~9C)ヘテロアリール、-(CH2)n-(6~10C)アリール、-O-(6~10C)アリール、-C(=O)N、及びシアノからなる群から選択され、ここで、該基は置換されていることができ、及びさらに、nは0、1又は2である。
R1は、(3~6C)シクロアルキル及び(3~7C)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;及び、
R2は下記からなる群から選択される:
a) (6~10C)アリール、及び
b) (1~5C)ヘテロアリール
ここで、両方の基は任意的に置換されていることができる。
R1は、水素、(1~6C)アルキル、ハロ(1~6C)アルキル、HO(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、(3~7C)ヘテロシクロアルキル、及び(1~5C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R2は、(6~10C)アリール又は(1~9C)ヘテロアリールであり、それらのそれぞれは任意的に置換されうる;
R3は、X-(6~10C)アリール又はX-(1~9C)ヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、両方の基は任意的に置換されていることができ、ここで、Xは、S(=O)p、O、NR4、CR4aR4b、C=CR4aR4bを表し、及びさらに、ここで、pは、0、1、2の整数であり;
R4、R4a、R4bは互いに独立に、水素原子又は(1~6C)アルキルを表す。
R1は、フェニル基、ピリジル基、又はインドリル基を表し、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R2は、フェニル基、ピリジル基、又はピリミジル基を表し、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R3は、水素又は-C(=O)-O-(CR7R8)-O-C(=O)-R4から選択される基を表し、ここで、R4は、-NH2、-N(H)R5、-N(R5)R6から選択される基で1回又は、同一に又は異なり2回以上置換された(1~6C)アルキルから選択される基、-NH2、-N(H)R5、-N(R5)R6から選択される基で1回又は、同一に又は異なり2回以上任意的に置換されていてもよい(4~7C)ヘテロシクロアルキルを表す。
R5及びR6は互いに独立に、水素原子及び(1~3C)アルキルから選択される基を表す。
R7は、水素原子及び(1~3C)アルキルから選択される基を表す。
R8は、水素原子を表す。
R1は、(6~10C)アリールからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R2は、(6~10C)アリールからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができる。
R1は、水素原子又はアミノからなる群から選択され;
R2は、(6~10C)アリール、(1~5C)ヘテロアリール、(1~6C)アルキル、(3~6C)シクロアルキル、及び(3~7C)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
R3は、(6~10C)アリールからなる群から選択され、ここで、該基は任意的に置換されていることができ;
Xは、C又はNである。.
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
(1~2C)アルキルは、1~2の炭素原子を有するアルキル基を意味し、メチル又はエチルである。メチル基は、Me又はCH3として示されうる。
(1~3C)アルキルは、1~3の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
(1~4C)アルキルは、1~4の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル又はtert-ブチル、(1~3C)アルキル基が好ましい。
(1~5C)アルキルは、1~5の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル及びイソペンチル、(1~4C)アルキル基が好ましい。
(1~6C)アルキルは、1~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル及びn-ヘキシル、を意味する。(1~5C)アルキル基が好ましく、(1~4C)アルキルがより好ましい。
(1~2C)アルコキシは、1~2の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル残基は、上記に定義された通りの同じ意味を有する。
(2~4C)アルコキシは、2~4の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、例えば、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、及びtertブチルオキシを意味し、エチルオキシ及びプロピルオキシが好ましい。エチルオキシ基がより好ましい。
(1~3C)アルコキシは、1~3の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル残基は、上記に定義された通りの同じ意味を有する。(1~2C)アルコキシ基が好ましい。
(1~4C)アルコキシは、1~4の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル残基は、上記に定義された通りの同じ意味を有する。(1~3C)アルコキシ基が好ましく、(1~2C)アルコキシ基が最も好ましい。
(1~5C)アルコキシは、1~5の炭素原子を有するアルコキシ基を意味し、アルキル残基は、上記に定義された通りの同じ意味を有する。(1~4C)アルコキシ基が好ましく、(1~3C)アルコキシ基が最も好ましい。
(2~3C)アルケニルは、2~3の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルケニル基を意味し、例えばエテニル又は2-プロペニルである。
(2~3C)アルキニルは、エチニル又は2-プロピニルを意味する。
(3~4C)シクロアルキルは、3~4の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル又はシクロブチルである。.
(3~6C)シクロアルキルは、3~6の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、これらに制限されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを含む。
(2~5C)ヘテロシクロアルキルは、2~5の炭素原子、好ましくは3~5の炭素原子、;及びN、O及び/又はSから選択される1又は2のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、それは可能であるならばヘテロ原子を介して又は炭素原子を介して結合されうる。好ましいヘテロ原子は、N又はOである。好ましくは、オキセタニル、アゼチジニル、ピペリジニル、モルフォリニル、ピロリジニル、及びピペラジニルである。最も好ましい(2~5C)ヘテロシクロアルキルは、オキセタニル及びアゼチジニルである。
(2~7C)ヘテロシクロアルキルは、2~7の炭素原子、好ましくは2~5の炭素原子、を有するヘテロシクロアルキル基を意味し、及び1又は2のヘテロ原子がN、O及び/又はSから選択される。好ましいヘテロ原子は、N又はOである。好ましい(2~7C)ヘテロシクロアルキル基は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペリジニル、モルフォリニル、又はチオモルフォリニルである。ヘテロシクロアルキル基は、可能であるならば、ヘテロ原子を介して結合されうる。
(6~10C)アリールは、6~10の炭素原子を有する芳香族炭化水素基を意味する。「(6~10C)アリール」の例は、これらに制限されるものではないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、又はインデニルを含む。
(1~5C)ヘテロアリールは、1~5の炭素原子とN、O及び/又はSから選択される1~4のヘテロ原子とを有する置換又は非置換の芳香族基を意味する。(1~5C)ヘテロアリールは任意的に置換されうる、「(1~5C)ヘテロアリール」の例は、これらに制限されるものではないが、テトラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、チエニル フリルチエニル フリル、ピロリル、又はピラゾリルを含む、
(3~6C)シクロアルキルアミノは、3~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有するシクロアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1~6C)アルキルアミノは、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有するアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。好ましい(1~6C)アルキルアミノ基は、メチルアミノである。
ジ[(1~2C)アルキル]アミノは、1又は複数のアルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、該アルキル基のそれぞれが独立に1~2の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する。好ましいジ[(1~2C)アルキル]アミノ基は、ジメチルアミノである。
ジ[(1~6C)アルキル]アミノは、1又は複数のアルキル基で二置換されたアミノ基を意味し、該アルキル基のそれぞれが独立に1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する。好ましいジ[(1~6C)アルキル]アミノ基は、N-メチルプロパン-1-アミノである。
(2~7C)ヘテロシクロアルキルアミノは、2~7の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(2~7)ヘテロシクロアルキル基で一置換されたアミノ基を意味する。
(1~6C)アルキルアミノカルボニルは、アミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。該アミノ基は、1~6の炭素原子を有するアルキル基で一置換されており且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する。
(2~7C)ヘテロシクロアルキルカルボニルは、2~7の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(2~7C)ヘテロシクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
(1~5C)アルコキシカルボニルは、アルコキシ基で置換されたカルボニル基を意味し、そのアルキル残基は上記に定義された通りの1~6の炭素原子を有する。
(1~6C)アルキルスルホニルは、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(1~6C)アルキル基で置換されたスルホニル基を意味する。
(1~6C)アルキルカルボニルは、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(1~6C)アルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
(3~6C)シクロアルキルカルボニルは、3~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(3~6C)シクロアルキル基で置換されたカルボニル基を意味する。
(1~6C)アルキルアミノカルボニルは、アミノ基で置換されたカルボニル基を意味する。該アミノ基は、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有するアルキル基で一置換されている。
(1~6C)アルキルカルボニルアミノは、カルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。該カルボニル基は、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有するアルキル基で一置換されている。
(3~6C)シクロアルキルカルボニルアミノは、カルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。該カルボニル基は、3~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有するシクロアルキル基で一置換されている。
(2~7C)ヘテロシクロアルキルカルボニルアミノは、カルボニル基で置換されたアミノ基を意味する。該カルボニル基は、2~7の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有する(2~7C)ヘテロシクロアルキル基で一置換されている。
ヒドロキシ(1~2C)アルキルは、1~2の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有し且つヒドロキシル基で置換された(1~2C)アルキル基を意味する。
(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキルは、1~6の炭素原子を有し且つ上記に定義された通りの同じ意味を有し且つ1以上の(2~4C)アルキルオキシ基で置換された(1~6C)アルキル基を意味し、ここで、nは1、2、3、又は4の整数を表し、アルコキシ基は互いに直鎖上に結合されている。最後の(2~4C)アルキルオキシ基は、(1~2C)アルキルオキシ基で置換されている。(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキル基において、好ましい(1~2C)アルコキシ基はメトキシであり、好ましい(2~4C)アルコキシはエトキシであり、及び好ましい(1~6C)アルキルはエチルであり、好ましくはnは、1、2、3、4であり、nが1又は2である場合が最も好ましい。
(1~9C)ヘテロアリールは、1~9の炭素原子とN、O及び/又はSから選択される1~4ヘテロ原子とを有する置換又は非置換の芳香族基を意味する。(1~9C)ヘテロアリールは任意的に置換されうる。「(1~9C)ヘテロアリール」の例は、これらに制限されるものではないが、キノロン、イソキノリン、インダゾールベンズイソオキサゾール、及びインドールを含む。
(2~6C)アルケニルは、2~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルケニル基を意味する。「(2~6C)アルケニル」の例は、これらに制限されるものではないが、エテニル、2-ブテニル、及びn-ペンテニルを含む。
(2~6C)アルキニルは、2~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキニル基を意味する。「(2~6C)アルキニル」の例は、これらに制限されるものではないが、エチニル、プロピニル、n-ブチニル、n-ペンチニル、イソペンチニル、イソヘキシニル、又はn-ヘキシニルを含む。
(3~7C)ヘテロシクロアルキルは、3~7の炭素原子、好ましくは3~5の炭素原子とN、O及び/又はSから選択される1又は2のヘテロ原子とを有するヘテロシクロアルキル基を意味する。「ヘテロシクロアルキル」の例は、これらに制限されるものではないが、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、又はモルフォリニルを含む。
(4~8C)ヘテロシクロアルケニル)は、4~8の炭素原子、好ましくはその中において二重結合を有する3~5の炭素原子、及び、N、O及び/又はSから選択される1のヘテロ原子を有するヘテロシクロアルケニル基を意味する。「ヘテロアルケニル」の例は、これらに制限されるものではないが、オキシシクロヘキセニル及びアザシクロヘキセニルを含む。
ハロ(1~6C)アルキルは、1から全ての水素原子がその中において本明細書で定義された通りのハロゲンによって置換されている1~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味する。本発明において有用であるそのような分岐又は未分岐鎖ハロアルキル基の例は、これらに制限されるものではないが、1以上のハロゲン原子、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨウド、によって独立に置換された、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、及びn-ブチルを含む、「ハロアルキル」の特定の例は、これらに制限されるものではないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1-フルオロエチル、2-フルオロエチル、2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエチル、及びパーフルオロ-n-プロピルを含む。
HO(1~6C)アルキルは、1、2又3の水素原子がその中においてヒドロキシル基によって置換されている1~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味する。「HO(1~6C)アルキル」の例は、これらに制限されるものではないが、ヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチル、及び1,2-ジヒドロキシエチルを含む。
H2N(1~6C)アルキルは、1、2又3の水素原子がその中においてアミノ基によって置換されている1~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味する。「H2N(1~6C)アルキル」の例は、これらに制限されるものではないが、アミノメチル、1-アミノエチル、2-アミノエチル、及び1,2-ジアミノエチルを含む。
シアノ(1~6C)アルキルは、1、2又3の水素原子がその中においてシアノ基によって置換されている1~6の炭素原子を有する分岐又は未分岐のアルキル基を意味する。「シアノ(1~6C)アルキル」の例は、これらに制限されるものではないが、シアノメチル、1-シアノエチル、2-シアノエチル、及び1,2-ジシアノエチルを含む。
選択で置換されていることを意味し、但し、既存の状況下で、指定された原子の通常の原子価を超えないこと及び該置換が安定な化合物を結果として生じることを条件とする。置換基及び/又は変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を結果として生じる場合にのみ許容される。
癌由来細胞のTTK阻害剤に対する感受性が特異的なゲノムマーカーの存在と相関するかどうかを決定する為に、様々なTTK阻害剤が、種々の癌起源に由来し且つ様々な発癌遺伝子及び腫瘍抑制遺伝子の発現及び変異状態に関して特徴付けられている66個の癌細胞株のパネルに対して並行してプロファイリングされた(Uitdehaag,J.C.M.,等,PLoS ONE 第9(3)巻,第e92146頁;2014年)。使用された癌細胞株が、表1にリストされている。全ての細胞株が、アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関(ATCC:American Type Culture Collection)(Manassas,VA,米国)から購入された。
1.Cosmic Cel Lines project,status February,第2版,2015年
2.Garnett,M.J.,等
3.Wang,Z., 等.,Cancer Res.第63巻:第5234頁;2003年
4.Cancer Cell Line Encyclopedia,status February,第2版,2015年
5.Morin,等,1997年;Ilyas,M.,等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 第94巻:第10330頁;1997年
全ての細胞株が、ATCCによって推奨された通りの培地中で培養された。該培地は、Life Technologies(Bleiswijk,オランダ)から購入された。増殖アッセイが、384-ウェル・プレートにおいて、化合物との120時間のインキュベーションで、(Uitdehaag J.C.M.,等)に記載された通りに行われた。TTK阻害剤の効果が、9点希釈列で2回測定された。インキュベーション中の最終DMSO濃度が、全てのウェル中で0.4%(容量/容量)であった。読み出された情報として、細胞内ATP含量が、ATPlite(商標)1ステップ溶液を使用して、細胞数の間接的測定値として使用された(Perkin Elmer,フローニンゲン,オランダ)。細胞成長に対する化合物の効果が、0.4%(v/v)DMSOのみを含む対照ウェルと比較して計算された。半最大阻害活性(IC50)が、XLfit(商標)5(ID Business Solutions,Ltd.,サリー州,英国)を用いて、非線形回帰によって適合された。
細胞株のパネルにおける特定の遺伝的変化と薬物感受性との間の統計的相関があるかどうかを決定する為に、分散分析(Anova)が用いられた。細胞増殖アッセイからの変異及び10logIC50が、統計プログラムR(R Foundation for statistical computing,ウィーン,オーストリア)を用いてII型アノーバ解析で解析され、そして、例えば図2に示されるようなボルケーノプロットで表示された。p-値(ボルケーノプロットにおけるy-軸)は、IC50シフトを用いて、特定の遺伝子における変異の遺伝的関連についての信頼レベルを示す。IC50がシフトする平均因子が、x-軸上に示される。円の面積が、細胞パネルにおける変異の数に比例する(各変異は少なくとも2回存在する)。有意性を計算する為に、p-値が、Benjamini-Hochberg多重試験訂正(Benjamini,Y.,and Hochberg,Y.,J.Royal.Statistic.Soc.B 第57巻:第289頁;1995年)に付された。<20%の偽陽性率を有する遺伝的関連付けが有意であると考えられている。
CTNNB1-変異体とCTNNB1熟達との間の感受性における相違を定量化する為に、TTK阻害剤の阻害効力がpIC50(-10logIC50)として表される。CTNNB1-変異細胞とCTNNB1熟達細胞との間の感受性(ΔpIC50)における相違が統計的に有意である(すなわち、p<0.05)かどうかを決定する為に、両側のスチューデントのt検定が実行された。
変異したCTNNB1がTTK阻害剤に対する増加した感受性を与える為に十分であるかどうかを決定する為に、増殖アッセイが一対の同質遺伝子型の細胞株を用いて行われた。親HCT116細胞はCTNNB1遺伝子の一つのコピーにおいて3つの塩基対の欠損を有し、β-カテニンの45位(S45del)での調節セリン残基の欠損を結果として生じた(表2)。親HCT116細胞がさらに、CTNNB1遺伝子における変異に関して異型接合であり、すなわちCTNNB1に関する親HCT116の遺伝子型がS45del/+である。変異CTNNB1遺伝子コピー(+/-)を欠損しているHCT116由来の同質遺伝子型の細胞株が、Horizon Discovery(Cambridge,英国)から購入された(Chan,T.A.,等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 第99巻:第8265頁;2002年)。HCT116親誘導体及び同質遺伝子誘導体が、供給業者によって推奨される通りに、同一の培地において培養された。増殖アッセイが癌細胞株について記載された通りに実行された(Uitdehaag J.C.M.,等)。用量反応曲線がIC50でプロットされ、pIC50及び最大パーセント効果(効き目)がXLfit(商標)5を使用して計算された。親誘導体及び同質遺伝子誘導体の感受性における相違が、pIC50における相違(ΔpIC50)及び効き目における相違(Δ効き目)として表された。
下記の実施例は本発明の例示的な実施態様であり、本発明の範囲を決して限定するものでない。試薬は、商業的に入手可能であるか又は文献中の手順に従ってのいずれかで調製される。
TFA トリフルオロ酢酸
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスフェート
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
MeOH メタノール
EtOAc 酢酸エチル
DCM ジクロロメタン
Na2SO4 硫酸ナトリウム
TMS-Cl クロロトリメチルシラン
DiPEA N,N-Diイソプロピルエチルアミン
EtOH エタノール
10% Pd/C 10% 木炭上のパラジウム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LCMS 質量分析検出器を備えている液体ククロマトグラフィー
NaOH 水酸化ナトリウム
KOH 水酸化カリウム
HCl 塩酸
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
4-DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
Boc tert-ブチルオキシカルボニル
Cbz ベンジルオキシカルボニル
HNO3 硝酸
LiHMDS リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
DDQ 2,3-ジクロロ-5,6-diシアノ-p-ベンゾキノン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
o/n 一晩
この化合物は、国際公開第2010/111406A2号及びBioorg.Med.Chem.Letters 第22巻(2012年),4377頁に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(338mg)を与えた。データ:LCMS (C) Rt:10.995分;m/z 408.3 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2012/080229A1号及びCell Death and Differentiation 第20巻(2013年),1532頁に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(47mg)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.088分;m/z 350.2 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2009/156315A1号及びCancer Res.第70巻(2010年),10255頁に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(191mg)を与えた。データ:LCMS (A) Rt:5.810分;m/z 677.6 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2009/156315A1号に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(7.3mg)を与えた。データ:LCMS (C) Rt:12.954分;m/z 567.3 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2014/131739A1号に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(90mg)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:13.496分;m/z 564.5 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2014/131739A1号に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(45mg)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:11.640分;m/z 518.4 (M+H)+。
THF(445mL)中の5-ブロモ-2,4-ジクロロ-ピリミジン(150g;658mmol)の溶液に水酸化アンモニウム(25% 水中,250mL)が添加され、そして結果として生じた反応混合物が90分、室温で撹拌された。引き続き、該混合物が減圧下で少量まで濃縮され、そして酢酸エチルと水との間で分配された。有機層が分離され、そして水そして塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮され、5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-アミンの137.3g(量子収率)を与えた。
メタノール(1L)中の5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン-4-アミン(137.3g,658mmol)の懸濁液に、ナトリウムメトキシド(83.5g;1.54mol)が少量ずつ添加された。反応混合物が2時間、還流下で撹拌された。反応混合物が、少量(~400mL)まで濃縮され、そして水(1.2L)中の塩化アンモニウムの飽和溶液内に注がれた。この混合物は15分間撹拌されることを許され、その後水層が酢酸エチルで抽出された。組み合わされた酢酸エチル層が塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮され、5-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-アミン(133.7g,99.4%)を与えた。
酢酸パラジウム(II)(1.21g,5.5mmol)及びトリフェニルホスフィン(3.40g,13.0mmol)が無水且つ無酸素のDMF(53mL)中に溶解され、そして30°Cで5分間撹拌され、オレンジ色の懸濁液を与えた。この懸濁液に、DMF(270mL)中の5-ブロモ-2-メトキシピリミジン-4-アミン(44.1g,216mmol)の溶液、トリエチルアミン(60.2mL,432mmol)、及びDMF(50mL)中のアクリル酸エチル(23.5mL,216mmol)の溶液が添加された。反応混合物が、窒素環境下で、一晩、100°Cで撹拌された。当該反応混合物は、少量まで濃縮された。水(300mL)及び塩水(300mL)が該混合物に添加され、続いて酢酸エチル(300mL,2回)で抽出された。組み合わせられた有機層が、水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物がシリカカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘプタン=2:1容量/容量%)によって精製され、上記標記化合物(38.2g,77%)を生じた。
メタノール(250mL)中の(E)-3-(4-アミノ-2-メトキシ-ピリミジン-5-イル)プロプ-2-エン酸エチル(12.52g,56.1mmol)の撹拌溶液に、メタノール/エタノール=3/1容量/容量%(30mL)中の木炭上の10% Pd(1.19g)の懸濁液が添加された。反応混合物が、窒素雰囲気下で、15分間、室温で撹拌された。次に、蟻酸アンモニウム(35.3g,561mmol)が添加され、そして結果として生じた反応混合物が一晩還流された。反応混合物の冷却後に、蟻酸アンモニウム(20g,317mmol)の新鮮な部分が添加され、そして撹拌が還流下で追加の一晩続けられた。反応混合物が、Decalite(登録商標)を介して濾過され、そしてPd-C/Decalite(登録商標)残渣がジクロロメタン/メタノール=8/2容量/容量%で洗われ、そして濾過物が減圧下で濃縮された。該残渣がジクロロメタン中に溶解され、そして水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、9.4g(94%)の2-メトキシ-6,8-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オンを得た。
2-メトキシ-6,8-ジヒドロ-5H-ピリド[2,3-d]ピリミジン-7-オン(4.79g,26.8mmol)が、機械式攪拌機、温度計及び及び還流冷却器を備えられた三つ口フラスコ(500mL)においてTHF(200mL)中に懸濁された。該混合物が0°Cに冷やされ、そして水酸化ナトリウム(油中60%分散物,1.18g,29.4mmol)が2回に分けて添加された。該混合物が、30分間、0°Cで撹拌された。(1-エトキシカルボニルシクロプロピル)トリフェニルホスホニウムテトラフルオロボレート(13.6g,29.4mmol)が添加され、そして結果として生じた懸濁液が3日間、還流温度で維持された。反応混合物が室温に冷やされ、塩水/水/EtOAc(450mL)の1/1/1混合物中に注がれた。水層が、酢酸エチルで(2回)抽出された。組み合わせられた有機層が水そして塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて18.05gのオレンジ色の油を与えた。粗生成物が、精製されること無しに、次の工程において直接的に使用された。
ジクロロメタン(100mL)中の2-メトキシ-5,6,8,9-テトラヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(18.05g,26.2mmol)の撹拌溶液に、酢酸(3.15g,3mL)及び鉛(IV)アセテート(13.9g,31.4mmol)が添加された。反応混合物が室温で、2時間撹拌され、次にPEフィルターを介して濾過されて、Pb塩が除去され、そしてPb残渣が2x30mL DCMで洗われた。濾過物が減圧下で濃縮され、そして結果として生じた残渣が酢酸エチル(300mL)中に溶解された。重炭酸ナトリウムの溶液(5%)が、pHが~8.5まで添加された。有機層及び水層の両方が、Decalite(登録商標)を介して濾過されて、何らかの任意の塩が除去された。引き続き、水層がEtOAc(2x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が、5%重炭酸ナトリウム溶液(100mL)、水(100mL)、塩水(50mL)で洗われ、乾燥(Na2SO4)され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物がシリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:酢酸エチル=1/0~1/1容量/容量%)によって精製されて、上記標記化合物(4.74g,2工程で66%)を与えた。
ヨウ化ナトリウム(7.83g,52.2mmol)が、アセトニトリル(150mL)中の2-メトキシ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(4.74g,17.3mmol)の撹拌溶液に添加された。アセトニトリル(30mL)中に溶解されたクロロトリメチルシラン(5.64g,6.59mL)が反応混合物に滴下され、そして混合物が室温で一晩(o/n)撹拌された。NaI(1当量)が添加され、そしてアセトニトリル(6mL)中の追加のTMS-Cl(0.94g,1.1mmol)が滴下され、そして反応物が室温で3日間撹拌された。混合物が濃縮され、そして残渣が200mL DCM/MeOH(4/1)中で懸濁され、そしてチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(200mL)と水(200mL)との混合物で抽出された。水層が、3x150mL DCM/MeOH(4/1)で抽出された。組み合わせられた有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして溶媒が減圧下で除去されて、黄色の固体を与えた。残渣が、18時間、減圧下、40°Cで乾燥され、3.89gの2-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(86%)を与えた。
N,N-ジメチルアニリン(182mg,191uL,1.50mmol)が、アセトニトリル(100mL)中の2-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(3.89g,15.0mmol)の溶液に添加された。アセトニトリル(15mL)中のオキシ塩化リン(V)(11.5g,7.00mL,75.0mmol)の溶液が、反応混合物に滴下で添加された。黄色の懸濁液が65°Cに4時間加熱され、その間、該懸濁液は透明な溶液に変化した。冷却後、混合物が、25% アンモニア水溶液(200mL,86.7当量)及び冷水(250mL)の撹拌された混合物中に、15~20分間、10°C未満の温度で保持しながらゆっくりと注ぎ込まれた。さらに15分間の撹拌後に、個体が濾過された。該個体は200mL EtOAc中に溶解され、そして塩水(20mL)で洗われた。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮されて、オフホワイトの固体を与えた。粗生成物がシリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/0~1/1容量/容量%)によって精製されて、上記標記化合物(3.05g,73%)を与えた。
ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(1.05mL,5.25mmol)及び炭酸カリウム(1.38g,10mmol)が、DMF(10mL)中の4-フルオロ-2-メチル-1-ニトロ-ベンゼン(776mg,5mmol)の溶液に添加され、そして結果として生じた混合物が、18時間、100°Cで撹拌された。水が反応混合物に添加され、そして抽出が酢酸エチルで実行された。組み合わせられた有機層が塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物がシリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/0~6/4容量/容量%)によって精製されて、上記標記化合物(1.75g,98%)を生じた。
4-(3-メチル-4-ニトロ-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(355mg,1mmol)がTHF(5mL)中に溶解され、そして酢酸(1.1mL)が添加された。該混合物が0°Cに冷やされ、そして亜鉛(1.31g,20mmol)が、20°C未満に温度を維持する為に少量添加された。反応混合物が、一晩、室温で撹拌された。TLC分析が開始物質の完全な転化を示した後、該混合物がDecalite(登録商標)で濾過され、そしてZn-Decalite(登録商標)残渣がEtOAc(20mL)で洗われた。組み合わされた濾過物が、1NNaOH-溶液(25mL)、引き続き水(25mL)及び塩水(25mL)で洗われた。有機層がNa2SO4で乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、4-(4-アミノ-3-メチル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(327mg,量的な)を与えた。
n-ブタノール(8mL)中の2-クロロ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(中間体1,292mg,1.05mmol)の懸濁液に、4-(4-アミノ-3-メチル-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(中間体A,327mg,1.0mmol)及びトリフルオロ酢酸(153μL,2.0mmol)が添加された。反応混合物が、マイクロ波放射下で、120°Cで、12時間、加熱された。反応混合物が減圧下で濃縮され、そして残渣が酢酸エチル中に溶解された。有機層が重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物が、シリカカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=4/6~0/1容量/容量%)によって精製された。生成物を含む画分が集められ、そして蒸留されて、2-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-メチル-アニリノ]-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(423mg,75%収率)を与えた。
15mLの無水エタノール中の2-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-メチル-アニリノ]-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(423mg,0.75mmol)の溶液に、2M NaOH溶液(935L(2.5当量),1.87mmol)が添加された。反応混合物が、65°Cで一晩(o/n)加熱された。反応混合物が蒸発乾固され、そして高減圧下で乾燥された。結果として生じた残渣が水中に溶解され、室温で一晩(o/n)撹拌され、そして高減圧下で乾燥され、粗製の2-[4-(4-ベンジルオキシカルボニルピペラジン-1-イル)-2-メチル-アニリノ]-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸ナトリウムを生じた。
この化合物は、出発物質としての商業的に入手可能な4-ブロモ-2-メトキシアニリンを使用して、中間体2について記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸クロリドから調製された。引き続き、該酸クロリドは、実施例7に記載された手順に従って、2,6-ジメチルアニリンと反応されて、上記標記化合物(1.35g,84%)を与えた。
MeOH(25mL)中の2-(4-シアノ-2-メトキシ-アニリノ)-N-(2,6-ジメチルフェニル)-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボキサミド(750mg,1.61mmol)の撹拌された懸濁液に、水(12.5mL)中の水酸化カリウム(453mg,8.07mmol)の溶液が添加された。反応混合物が、マイクロ波放射下で、120°Cで、2時間、、加熱された。メタノール画分の蒸発後に、結果として生じた水層が、pH~2まで2N HCl溶液の添加によって酸性化された。ジクロロメタンを用いての抽出後、組み合わせられた有機層がPEフィルターで濾過されて、330mgの上記標記化合物(収率:42%)を与えた。
4-[[7-[(2,6-ジメチルフェニル)カルバモイル]-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-2-イル]アミノ]-3-メトキシ安息香酸(30mg,0.062mmol)が、N,N-ジメチルホルムアミド(3ml)中に溶解された。引き続き、HATU(25.9mg,0.068mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(43.1μL,0.25mmol)が添加され、そして混合物が室温で10分間、撹拌された。4-アミノテトラヒドロピラン塩酸塩(12.8mg,0.093mmol)が添加され、そして混合物が室温で一晩(o/n)撹拌された。該混合物が混合物 酢酸エチル/水/塩水(1/1/1)内に注がれ、そして15分間、撹拌された。有機層が分離され、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(5mg,18%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:14.407分;m/z 567.3 (M+H)+。
N-(4-ブロモ-2-メトキシ-フェニル)カルバミン酸tert-ブチル(150mg,0.5mmol)、1,3,5-トリメチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピラゾール(118mg,0.5mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(58mg,0.05mmol)及び炭酸カリウム(207mg,1.5mmol)の、ジオキサン(4mL)中の混合物が、密閉されたチューブ内で、20分間、マイクロ波照射下で、100°Cで加熱された。周囲温度に冷却後、該混合物が濃縮され、そして残渣が酢酸エチルで希釈され、水そして塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=100/0~25/75容量/容量%)によって精製されて、N-[2-メトキシ-4-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル(126.8mg,77%)を与えた。
N-[2-メトキシ-4-(1,3,5-トリメチルピラゾール-4-イル)フェニル]カルバミン酸tert-ブチル(127mg,0.38mmol)が、DCM(2mL)中に溶解された。TFA(3mL)が添加され、そして反応混合物が室温で、1時間撹拌された。混合物が減圧下で濃縮されて、褐色の油(313mg)を与え、それは更なる精製無しに使用された。
THF(10mL)中の3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(250mg,1.77mmol)、トリエチレングリコールモノメチルエーテル(482μL,3.01mmol)及びトリフェニルホスフィン(789mg,3.01mmol)の冷(0°C)溶液が、トルエン(1.31mL,3.01mmol)中の40% DEADの溶液に滴下された。反応混合物が室温に暖められることを許され、そして3時間撹拌された。酢酸エチルが添加され、そして10% NaCl溶液で洗われた。有機層が乾燥(Na2SO4)され、濾過され、そして濃縮された。残渣がカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH=99/1~95/5容量/容量%)によって精製されて、1-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]-3,5-ジメチル-4-ニトロ-ピラゾール(1.7g,粗製)を与え、それは次の工程において精製無しに使用された。
1-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]-3,5-ジメチル-4-ニトロ-ピラゾール(1.5g,1.77mmol 理論上)がTHF(15mL)中に溶解され、そして酢酸(1.6mL)が添加された。混合物が0°Cで冷やされ、そして亜鉛(2.3g,35.4mmol)が20°C未満に温度を保持しながら少しずつ加えられた。反応混合物が、一晩(o/n)、室温で撹拌された。TLC分析が出発物質の完全な転化を示した後に、該混合物がDecalite(登録商標)で濾過され、そして、Zn-Decalite(登録商標)残渣が酢酸エチルで洗われた。組み合わされた濾過物が1N NaOH-溶液で洗われ、続いて水そして塩水で洗われた。有機層が乾燥(Na2SO4)され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣がメタノール中に溶解され、そして次にSCX-2カラムで濾過された。該カラムをメタノールでリンス後に、所望の生成物が0.7 Nアンモニア/メタノール溶液で溶出され、上記標記化合物(340.1mg,74.7%)を与えた。
この化合物は、出発物質として中間体Bを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸は、実施例8dに記載された通りの類似の様式において中間体Cと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(19.5mg,42.6%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:10.946分;m/z 684.7 (M+H)+。
この化合物は、N-メチルピペラジン及び2-メトキシ-4-フルオロニトロベンゼンから開始し、中間体Aについて記載された通りの類似の様式において調製されて、上記標記化合物(1.38g,94%)を与えた。
この化合物は、出発物質としての中間体Dを使用して、中間体2について記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸クロリドから調製された。引き続き、該酸クロリドは、実施例8dに記載された手順に従って、中間体Cと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(11.6mg,28.6%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:6.985分;m/z 674.3 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Dを使用して、中間体2aについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応するエステルから調製された。LiHDMS(THF中12,6-ジエチルアニリン(50.8μL,0.31mmol)M/エチルベンゼン,412μL,0.412mmol)が添加されて、THF(1mL)中の冷(0°C)溶液に添加された。0°Cで、15分の撹拌後、THF(2mL)中の2-[2-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)アニリノ]-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(48mg,0.103mmol)が反応混合物に滴下され、そして撹拌が0°Cで、90分間続けられた。追加のLiHMDS(100μL)が室温で滴下され、そして撹拌が室温で、2時間続けられた。反応混合物が、20mLの塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチされ、そして酢酸エチルで抽出された。組み合わせられた有機層が水、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(13.5mg,23.2%)を与えた。データ:LCMS (C) Rt:12.686分;m/z 566.4 (M+H)+。
DMF(6ml)中の5-フルオロ-2-ニトロフェノール(500mg,3.18mmol)の溶液に、2-クロロ-2,2-ジフルオロ酢酸ナトリウム(970mg,6.36mmol)及び炭酸二ナトリウム(405mg,3.82mmol)が添加された。反応混合物が3.5時間、100°Cで、そして引き続き、3日間、室温で撹拌された。透明な溶液が得られるまで4M HCl溶液が添加され、混合物が室温で、2時間、撹拌された。反応混合物が水で希釈され、そしてEtOAcで抽出された。組み合わせられた有機層が1M NaOH溶液、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣がカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=10/0~8/2容量/容量%)によって精製されて、2-(ジフルオロメトキシ)-4-フルオロ-1-ニトロ-ベンゼン(493mg,75%)を与えた。
水(10mL)中の3,5-ヘプタンジオン(2g,15.6mmol)及びヒドラジンヒドラート(0.77g,15.8mmol)の溶液に酢酸(1滴)が添加され、そして反応混合物が1時間、加熱還流された。次に、反応混合物が冷やされ、そして減圧下で濃縮されて、1.8gの上記標記化合物を提供した。この化合物は、精製すること無しに、次の工程において直接的に用いられた。
3,5-ジエチル-1H-ピラゾール(1.8g,14.5mmol)及び濃硫酸(1.5ml)の冷(0°C)混合物に、発煙HNO3(4.35ml)が激しい撹拌下で、ゆっくりと添加された。反応混合物が、60°Cで一晩撹拌された。引き続き、混合物が室温に冷やされ、次に、重炭酸ナトリウムの氷冷飽和溶液に注意深く添加され、そして15分間撹拌された。次に、混合物がEtOAcで3回抽出され、組み合わせられた有機層が塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、減圧下で蒸発され、2.52gの3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールを与えた。
上記標記化合物が、3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールから開始して、中間体Cについて記載された通りの類似の様式において調製されて、3,5-ジエチル-1H-ピラゾール-4-アミン(174mg,71%)を与えた。
この化合物は、出発物質としての中間体Eを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応するカルボン酸から調製された。引き続き、該カルボン酸は、実施例8dに記載された通りの類似の様式において中間体Fと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(9.6mg,23%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.864分;m/z 592.3 (M+H)+。
上記標記化合物が3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(中間体Fb)及びトリエチレングリコールモノメチルエーテルから開始して、中間体Cについて記載された通りの類似の様式において調製されて、660mgの3,5-ジエチル-1-[2-[2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ]エチル]ピラゾール-4-アミン(41.7%)を与えた。
この化合物は、ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル及び2-メトキシ-4-フルオロニトロベンゼンから開始して、中間体Aについて記載された通りの類似の様式において調製されて、上記標記化合物(1.2g,95%)を与えた。
この化合物は、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、その対応するアミン(中間体1及び中間体Mから開始して、実施例7について記載された通りに調製された)及びメトキシ酢酸から調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(17.8mg,57.1%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:9.908分;m/z 760.8 (M+H)+。
DMF(50mL)中の3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(2.5g,17.7mmol)及び炭酸セシウム(6.06g,18.6mmol)の溶液に、2-ブロモエチルメチルエーテル(2.59g,1.75mL,18.6mmol)が添加された。混合物が、3.5時間、100°Cで加熱された。室温に冷却後、該混合物が水中に注がれ、そして酢酸エチル(3x50mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が塩水(50mL)で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣がカラムクロマトグラフィー(EtOAc/ヘプタン=1/4容量/容量%)によって精製され、白色結晶性固体として、1-(2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-4-ニトロ-ピラゾール(2.66g,75.4%)を与えた。
1-(2-メトキシエチル)-3,5-ジメチル-4-ニトロ-ピラゾール(245mg,1.22mmol)が、メタノール(25mL)中に溶解された。結果として生じた溶液が、H-キューブ連続フロー水素化反応器、10% Pd/C、30°Cで、8~10バール、1mL/分、フルH2手法を使用して、水素化された。結果として生じた溶液が減圧下で濃縮され、薄茶色の油として、208mg(量子収率)の上記標記化合物を与えた。
上記標記化合物が、3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(中間体Fb)及び1-ブロモ-2-(2-メトキシエトキシ)-エタンから開始して、中間体Hについて記載された通りの類似の様式において調製されたて、290mgの3,5-ジエチル-1-[2-(2-メトキシエトキシ)エチル]ピラゾール-4-アミン(72.2%)を与えた。
この化合物は、ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル及び2-メトキシ-4-フルオロニトロベンゼンから開始して、中間体Aにおいて記載された通りの類似の様式において調製されて、上記標記化合物(245mg,91%)を与えた。
2-クロロ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(中間体1,296mg,1.07mmol)、4-(4-アミノ-3-メトキシ-フェニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(中間体J,328mg,1.07mmol)及び炭酸セシウム(1.39g,4.27mmol)が、ジオキサン(25mL)中に懸濁された。窒素が5分間、30°Cで、該混合物を通じて吹き込まれ、続いて9,9-ビス-ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キサンテン(62mg,0.11mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(49mg,53μmol)が添加された。反応混合物が、窒素ガスの流れ下で、20時間、80°Cで撹拌された。
トルエン(10mL)中の4-フルオロ-2-メトキシ-1-ニトロ-ベンゼン(750mg,4.38mmol)の溶液に、10mLの25% KOH溶液、4-ヒドロキシ-N-メチルピペリジン(1009mg,8.76mmol)及びテトラ-n-ブチルアンモニウムブロミド(282mg,0.876mmol)が添加された。混合物が、一晩(o/n)、60°Cで加熱された。次に、反応混合物が酢酸エチルで希釈され、そして水層が酢酸エチルで抽出された。組み合わせられた有機層が塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして蒸発された。残渣が、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=99/1~9/1容量/容量%)によって精製されて、上記標記化合物(650mg,55.7%)を得た。
10% Pd/C(20mg)が、エタノール中の懸濁液として、エタノール(5mL)中の4-(3-メトキシ-4-ニトロ-フェノキシ)-1-メチル-ピペリジン(200mg,0.75mmol)の溶液に添加された。結果として生じた混合物は、室温で、15分間、撹拌された。蟻酸アンモニウム(473mg,7.5mmol)が添加され、そして反応混合物が、窒素雰囲気下で、還流下で、1時間、撹拌された。反応混合物が室温に冷やされ、そしてDecalite(登録商標)で濾過された。濾過物が減圧下で濃縮され、その後、ジクロロメタンが添加され、そして有機層が5%溶液のNaHCO3で洗われた。有機層が硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、2-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジル)オキシ]アニリン(169.5mg,95.6%)を得た。
上記標記化合物が、3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾールから開始して、中間体Hbについての記載された通りの類似の様式において調製されて、110mgの3,5-ジメチル-1H-ピラゾール-4-アミン(量子)を与えた。
この化合物は、出発物質としての中間体Kを使用して、中間体2について記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸クロリドから調製された。引き続き、該酸クロリドが、実施例7において記載された手順に従って中間体Lと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(14.1mg,37%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:7.902分;m/z 543.2 (M+H)+。
この化合物は、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、その対応するアミン(中間体1及び中間体Mからから開始して、実施例7について記載された通りに調製された)及びメトキシ酢酸から調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(10mg,49%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:12.973分;m/z 596.3 (M+H)+。
DDQ(1.53g,6.76mmol)が、DCM(50mL)中の2-メトキシ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(1.54g,5.63mmol)の撹拌溶液に添加された。反応混合物が、室温で、3日間撹拌された。200mg DDQの追加の量が添加され、そして反応混合物が室温で7日間撹拌された。混合物が濾過され、そして減圧下で少量まで濃縮された。粗生成物がシリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/0~1/1容量/容量%)によって精製されて、上記標記化合物(750mg,50%)を生じた。
ヨウ化ナトリウム(1.24g,8.29mmol)が、アセトニトリル(19mL)中の2-メトキシ-ピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(750mg,2.76mmol)の撹拌溶液に添加された。アセトニトリル(3mL)中のクロロトリメチルシラン(896mg,1.05mL)の溶液が、反応混合物に滴下で添加された。該混合物が、一晩(o/n)、室温で撹拌された。アセトニトリル(6mL)中の追加のヨウ化ナトリウム(3.33g)及びTMS-Cl(2.4g,2.8mL)が滴下で添加され、そして反応物が室温で3日間撹拌された。該混合物が、減圧下で濃縮された。残渣が200mLのDCM/MeOH(4/1)中に懸濁され、そしてチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液(50mL)と水(100mL)との混合物で抽出された。水層がDCM/MeOH(4/1,2x150mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして溶媒が減圧下で除去されて、固体を与えた。該固体は、沸騰中の酢酸エチル(50mL)内で摩砕された。冷却後、該固体が室温で、1時間撹拌され、そして濾過された。残渣が減圧下で、40°Cで乾燥されて、1.0gの粗製の2-ヒドロキシ-5,6-ジヒドロピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(量子収率)を与えた。
N,N-ジメチルアニリン(47mg,50μL,1.50mmol)が、アセトニトリル(30mL)中の2-ヒドロキシピリミド[4,5-e]インドリジン-7-カルボン酸エチル(1.0g,3.89mmol)の溶液に添加された。アセトニトリル(4mL)中のオキシ塩化リン(V)(2.99g,1.81mL,19.5mmol)の溶液が、反応混合物に滴下で添加された。褐色/赤色の懸濁液が、4時間、65°Cに加熱された。冷却後、該混合物が、25% アンモニア水溶液(50mL)及び冷水(100mL)の撹拌された混合物中に、10°C未満の温度で保持しながら注ぎ込まれた。さらに15分間の撹拌後に、混合物が酢酸エチルで抽出された。引き続き、組み合わせられた有機層が水(50mL)、0.2N HCl(50mL)、塩水(25mL)で洗われ、乾燥(Na2SO4)され、そして減圧下で濃縮された。粗生成物がシリカでのカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル=1/0~1/1容量/容量%)によって精製されて、200mgの上記標記化合物を生じた。
この化合物は、出発物質としての中間体3及び中間体Kから開始して、中間体2について記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸クロリドから調製された。引き続き、該酸クロリドは、実施例7に記載された手順に従って、2,6-ジメチルアニリンと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(30mg,45%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:12.491分;m/z 551.3 (M+H)+。
15mLのTHF中のジ(エチレングリコール)エチルエステル(4.92ml,36.2mmol)の0°Cに冷却された溶液に、15mLの水に溶解されたNaOH(2.46g,61.5mmol)が激しく撹拌しながら添加された。この混合物に、15mLのTHF中の塩化トシル(8.28g,43.4mmol)の溶液が0°Cで、10分間かけて滴下で添加された。次に、反応混合物が室温に上昇されて、そして窒素下で1時間撹拌された。次に、該混合物が50mLのジエチルエーテルで2回抽出され、そして有機層が1M NaOH水溶液、そして水で洗われ、そして硫酸ナトリウムで乾燥された。溶媒が減圧下で除去されて、無色の液体(10g,95.8%)としての2-(2-エトキシエトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホナートを与えた。
DMF(10mL)中の3,5-ジメチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(1g,7.08mmol)及び炭酸セシウム(2.31g,7.08mmol)の溶液に、2-(2-エトキシエトキシ)エチル4-メチルベンゼンスルホナート(2.04g,7.08mmol)が添加された。混合物が、1時間、100⁰Cで加熱された。室温に冷却後、該混合物が水/塩水に注ぎ込まれ、そして酢酸エチル(100mL)で抽出された。組み合わせられた有機層が、塩水で洗われ、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で濃縮されて、1.69gの上記標記化合物(92.8%)を与えた。
メタノール(25mL)中の1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-3,5-ジメチル-4-ニトロ-ピラゾール(1.69g,6.57mmol)の撹拌溶液に、エタノール(1mL)中の木炭上の10% Pd (200mg)の懸濁液が添加された。反応混合物が、窒素環境下で、15分間、室温で撹拌された。次に、蟻酸アンモニウム(4.14g,65.7mmol)が添加され、そして反応混合物が、15分間、還流温度に加熱された。反応混合物が冷却され、Decalite(登録商標)で濾過され、そして減圧下で濃縮された。残渣がメタノール中に溶解され、次にSCX-2カラムで濾過された。該カラムをメタノールでリンス後に、所望の生成物が0.7 Nアンモニア/メタノール溶液で溶出された。結果として生じた溶出物が減圧下で濃縮されて、上記標記化合物(520mg,34.8%)を与えた。
この化合物は、出発物質としての中間体Dを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dに記載された通りの類似の様式において、中間体Nと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(32.3mg,53.9%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:7.432分;m/z 644.6 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸は、実施例8dに記載された通りの類似の様式において中間体Cと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及びメトキシ酢酸の脱保護がもたらされた後に得られた。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(19.0mg,63.4%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.815分;m/z 732.7 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dについて記載された通りの類似の様式において中間体Iと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及び1-(tert-ブトキシカルボニル)-3-メチルアゼチジン-3-カルボン酸の脱保護がもたらされた後に得られた。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(16.3mg,55%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.107分;m/z 741.8 (M+H)+。
上記標記化合物が、3,5-ジエチル-4-ニトロ-1H-ピラゾール(中間体Fb)及びジ(エチレングリコール)エチルエーテルから開始して、中間体Nについて記載された通りの類似の様式において調製されて、550mgの1-[2-(2-エトキシエトキシ)エチル]-3,5-ジエチル-ピラゾール-4-アミン(79.8%)を与えた。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dについて記載された通りの類似の様式において中間体Oと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及びBoc-N-エチル-グリシンの脱保護がもたらされた後に得られた。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(15mg,53.1%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.619分;m/z 743.8 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dについて記載された通りの類似の様式において中間体Oと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及びメトキシ酢酸の脱保護がもたらされた後に得られた。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(17.0mg,61.4%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:10.554分;m/z 730.7 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Dを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dについて記載された通りの類似の様式において中間体Gと反応された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(22.5mg,34.5%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:7.879分;m/z 702.7 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸が、実施例8dについて記載された通りの類似の様式において中間体Gと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及びBoc-N-エチル-グリシンの脱保護がもたらされた後に得られた。精製が、Boc基の脱保護の後に、分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(18.4mg,59.4%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.194分;m/z 773.8 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2bについて記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸から調製された。引き続き、該カルボン酸は、実施例8dに記載された通りの類似の様式において中間体Iと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及び(R)-N-Boc-アゼチジン-2-カルボン酸の脱保護がもたらされた後に得られた。精製が、Boc基の脱保護後に、分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(16.8mg,57.7%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:8.017分;m/z 727.9 (M+H)+。
この化合物は、出発物質としての中間体Mを使用して、中間体2について記載された通りの同じ反応順序を用いて、その対応する酸クロリドから調製された。引き続き、該酸クロリドが、実施例7について記載された通りの類似の様式において2,6-ジメチルアニリンと反応された。該対応するアミンは、実施例8dに記載された通りの標準のHATU-カップリング手順を使用して、Cbz基及びBoc-N-エチル-グリシンの脱保護がもたらされた後に得られた。精製が、Boc基の脱保護の後に、分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(1mg,13.2%)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:9.388分;m/z 609.6 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2014/131739A1号に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(30mg)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:14.958分;m/z 562.5 (M+H)+。
この化合物は、国際公開第2014/009219A1号に記載されている通りに調製された。精製が分取HPLCを使用して実行されて、上記標記化合物(107.1mg)を与えた。データ:LCMS (B) Rt:13.703分;m/z 558.0 (M-H)。
この化合物は、Tocrisから購入された。
この化合物は、Tocrisから購入された。
生化学的に精製された全長TTK(Life Technologies,マディソン,ウィスコンシン州,米国)に対する化合物の阻害活性が、IMAP(登録商標)アッセイ(Molecular Devices,サニーベール,カリフォルニア州,米国)において決定された。化合物が、100% ジメチルスルホキシド(DMSO)中に溶解された。実験の日に、化合物ストックが100% DMSO中で3.16倍に希釈されて、10点希釈列を得て、続いて10mM トリス-HCl、pH7.5、10mM MgCl2、0.01% Tween-20、0.1% NaN3及び1mMの新たに調製されたジチオスレイトールからなるIMAP反応バッファで更に希釈された。化合物溶液が、IMAP反応バッファ中の等容量の全長TTK酵素と混合された。室温で、暗所において、1時間のプレインキュベーション後、フルオレセイン標識されたMBP由来基体ペプチド(Molecular Devices)が添加されて、ATPが反応を開始した。最終酵素濃度は3.9nMであり、最終基体濃度は50nMであり、及び最終ATP濃度は5μMであった。反応が、暗所において、室温で、2時間処理されることを許された。該反応は、製造者(Molecular Devices)のプロトコルに従って、IMAPプログレッシブ結合溶液(IMAP progressive binding solution)でクエンチングすることによっって停止された。フルオレセイン偏光が、Envisionマルチモード・リーダ(Perkin Elmer,ウォリサム,マサチューセッツ州,米国)上で測定された。用量反応曲線が、XLfit(商標)5(ID Business Solutions,Ltd.,ギルフォード,英国)における4つのパラメータ対数式に適合された。
2 片側スチューデントのt検定、分散不均一
3 CTNNB1遺伝子を言及する
Claims (14)
- TTK阻害剤を用いての処置に感受性がある、ヒト個体又は動物における腫瘍を同定する方法であって、
a)腫瘍のサンプルを用意すること;
b)該腫瘍サンプルにおける変異CTNNB1遺伝子の存在を決定すること、但しここで、該変異はCTNNB1のエキソン3に位置しており、及び該変異が、前記CTNNB1でコードされている対応するタンパク質にある、S33、S37、S45、及びT41から選択される位置での1以上のセリン残基又はスレオニン残基の置換を生じ、又は該変異が、前記CTNNB1でコードされている対応するタンパク質にある、S33、S37、S45、及びT41から選択される位置での1以上のセリン残基又はスレオニン残基の欠失であり、該決定によって、変異CTNNB1遺伝子の存在は、該腫瘍がTTK阻害剤を用いての処置に感受性があることを示す、
ここで、該TTK阻害剤が、式Iに従う化合物であり:
R1は、
R11は、(1~2C)アルコキシであり、ここで、該アルコキシは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい;
R12は、Hであり;
R13は、R135C(O)又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、(1~2C)アルキル又は(1~6C)アルキルカルボニルで置換されていてもよく、該アルキルカルボニルは、(1~2C)アルコキシで置換されていてもよい;
R135は、(2~7C)ヘテロシクロアルキルアミノであり;
R14は、Hであり;及び
R15は、Hであり;
R2は、下記から選択され;
R22は、Hであり;
R23は、Hであり;
R24は、Hであり;
R25は、(1~3C)アルキルであり;
R26は、H又は(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキルであり、ここで、nは1、2、3、又は4の整数を表す、
を含む、上記方法。 - 該変異が、CTNNB1のコドン33に対応するセリン残基の置換を生じる、請求項1に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン33に対応するセリン残基の欠失である、請求項1に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン41に対応するスレオニン残基の置換を生じる、請求項1に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン41に対応するスレオニン残基の欠失である、請求項1に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン45に対応するセリン残基の置換を生じる、請求項1に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン45に対応するセリン残基の欠失である、請求項1に記載の方法。
- TTK阻害剤を用いての処置に感受性がある、ヒト個体又は動物における腫瘍を同定する方法であって、
a)腫瘍のサンプルを用意すること;
b)該腫瘍サンプルにおける変異CTNNB1でコードされているタンパク質の存在を決定すること、但しここで、該変異はCTNNB1のエキソン3に位置しており、及び該変異が、前記CTNNB1でコードされている対応するタンパク質にある、S33、S37、S45、及びT41から選択される位置での1以上のセリン残基又はスレオニン残基の置換であり、又は前記CTNNB1でコードされている対応するタンパク質にある、S33、S37、S45、及びT41から選択される位置での1以上のセリン残基又はスレオニン残基の欠失であり、該決定によって、変異CTNNB1でコードされているタンパク質の存在は、該腫瘍がTTK阻害剤を用いての処置に感受性があることを示す、
ここで、該TTK阻害剤が、式Iに従う化合物であり:
R1は、
R11は、(1~2C)アルコキシであり、ここで、該アルコキシは、1以上のハロゲン原子で置換されていてもよい;
R12は、Hであり;
R13は、R135C(O)又は(2~7C)ヘテロシクロアルキルであり、ここで、該ヘテロシクロアルキルは、(1~2C)アルキル又は(1~6C)アルキルカルボニルで置換されていてもよく、該アルキルカルボニルは、(1~2C)アルコキシで置換されていてもよい;
R135は、(2~7C)ヘテロシクロアルキルアミノであり;
R14は、Hであり;及び
R15は、Hであり;
R2は、下記から選択され;
R22は、Hであり;
R23は、Hであり;
R24は、Hであり;
R25は、(1~3C)アルキルであり;
R26は、H又は(1~2C)アルコキシ[(2~4C)アルコキシ]n(1~6C)アルキルであり、ここで、nは1、2、3、又は4の整数を表す、
を含む、上記方法。 - 該変異が、CTNNB1のコドン33に対応するセリン残基の置換である、請求項8に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン33に対応するセリン残基の欠失である、請求項8に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン41に対応するスレオニン残基の置換である、請求項8に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン41に対応するスレオニン残基の欠失である、請求項8に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン45に対応するセリン残基の置換である、請求項8に記載の方法。
- 該変異が、CTNNB1のコドン45に対応するセリン残基の欠失である、請求項8に記載の方法。
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