JP6978406B2 - 均質オリゴマーを調製するためのキラル試薬 - Google Patents
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Description
本出願は、2015年8月5日に出願された米国特許仮出願第62/201,510号の優先権を主張するものである。その出願は、参照により本明細書に組み込まれている。
一実施形態では、立体化学的に純粋な又は実質的に立体化学的に純粋な活性化モノマーを、モノマーのジアステレオマー混合物の分離によって調製することができる。物理的性質を使用して立体異性体の識別を可能にする方法によって、分離を実施することができる。例えば、クロマトグラフィー又は結晶化によって分離を実施することができる。適切なタイプのクロマトグラフィーは、これらに限定されないが、例えば、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)、擬似移動床式クロマトグラフィー、向流クロマトグラフィー、及び他のタイプの分離クロマトグラフィーを含む。例えば、ジアステレオマー混合物をHPLCに施して、高速移動分画及び低速移動分画を溶出することができる。これらの分画のそれぞれは、異なる立体化学的に純粋な又は実質的に立体化学的に純粋な量のモノマーである。以下に記載するように、これらのモノマーを使用して、制御反応条件を使用した立体特異的カップリングにより、望ましい立体化学的性質を有するオリゴマーを調製することができる。
分離技術を使用して実質的に立体化学的に純粋な量の活性化モノマーを調製できるかどうかの判定以外に、本発明者らは、幾つかの反応条件下で、これらの活性化モノマーを使用して、立体化学的に純粋なジヌクレオチド、立体化学的に純粋なトリヌクレオチド、及び更に大きな立体化学的に純粋なオリゴマーを調製するための立体特異的カップリングを実施できるかどうか判定した。本明細書で報告する方法の使用によって、新たに形成されるPMO結合のキラルを、オリゴマー形成のために使用する立体化学的に純粋な活性化モノマーにより特異的にコードすることができる。
以下の実施例は、本明細書中に表す特定実施形態による活性化モノマーのジアステレオマー分離を示す。
Chiralpak IC、21×250mm、5μ;溶出カラム、酢酸エチルを用いて11ml/分、室温、260nm検出。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(br,1H)、7.45(m,6H)、7.15−7.32(m,10H)、6.12(dd,1H,J=2.0&9.6Hz)、5.62(d,1H,J=8.0Hz)、4.39(m,1H)、4.11(m,2H)、3.39(d,1H,J=11Hz)、3.15(d,1H,J=11Hz)、2.65(s,3H)、2.62(s,3H)、1.49(t,1H,J=11Hz)、1.39(t,1H,J=11Hz)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(br,1H)、7.44(m,6H)、7.14−7.34(m,10H)、6.12(dd,1H,J=2&9Hz)、5.61(d,1H,8.0Hz)、4.39(m,1H)、4.08(m,2H)、3.39(d,1H,J=12Hz)、3.15(d,1H,J=12Hz)、2.66(s,3H)、2.62(s,3H)、1.46(t,1H,J=11Hz)、1.38(t,1H,J=11Hz)、
Chiralpak IC、21×250mm、5μ;100%酢酸エチルを用いて15ml/分で溶出、室温、uv260nm検出。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(br,1H)、8.79(s,1H)、8.00(m,3H)、7.58(m,1H)、7.4−7.6(m,8H)、7.2−7.4(m,10H)、6.42(d,1H,J=8.4Hz)、4.51(m,1H)、4.12(m,3H)、3.54(d,1H,J=12Hz)、3.25(d,1H,J=12Hz)、2.62(s,3H)、2.59(s,3H)、1.81(t,1H,J=11Hz)、1.62(t,1H,J=11Hz)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.04(br,1H)、8.79(s,1H)、8.00(m,3H)、7.56(m,1H)、7.4−7.6(m,8H)、7.2−7.4(m,10H)、6.41(d,1H,J=8.4Hz)、4.51(m,1H)、4.12(m,3H)、3.54(d,1H,J=12Hz)、3.25(d,1H,J=12Hz)、2.64(s,3H)、2.61(s,3H)、1.82(t,1H,J=11Hz)、1.63(t,1H,J=11Hz)
Chiralpak IC、75%酢酸エチル及び25%n−ヘプタンを用いて15ml/分で溶出。室温及びuv260nm検出。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(d,1H,J=7.8Hz)、7.43(m,6H)、7.33(d,1H,J=7.4Hz)、7.15−7.32(m,9H)、6.18(dd,1H,J=2.2&9.2Hz)、4.42(m,1H)、4.08−4.16(m,2H)、3.54(d,1H,J=11Hz)、3.14(d,1H,J=12Hz)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、2.23(s,3H)、1.51(t,1H,J=11Hz)、1.25(m,1H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(d,1H,J=7.8Hz)、7.43(m,6H)、7.32(d,1H,J=7.4Hz)、7.15−7.32(m,9H)、6.19(dd,1H,J=2.1&9.2Hz)、4.41(m,1H)、4.06−4.15(m,2H)、3.54(d,1H,J=11Hz)、3.15(d,1H,J=12Hz)、2.64(s,3H)、2.61(s,3H)、2.22(s,3H)、1.49(t,1H,J=11Hz)、1.25(m,1H)
Chiralpak IC、100%酢酸エチルを用いて15ml/分で溶出。室温及びuv260nm検出。
Chiralpak IC、50×500mm、20u。酢酸エチルを用いて60ml/分で溶出。室温、260nm検出。保持時間は25分と40分である。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4−7.5(m,5H)、7.26−7.33(m,6H)、7.16−7.22(m,3H)、7.04(d,1H,J=1Hz)、6.12(dd,1H,J=2&10Hz)、4.39(m,1H)、4.12(m,2H)、3.37(d,1H,J=12Hz)、3.15(d,1H,J=12Hz)、2.66(s,3H)、2.63(s,3H)、1.83(d,1H,J=1Hz)、1.49(t,1H,J=11Hz)、1.41(t,1H,J=11Hz))
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.4−7.5(m,6H)、7.24−7.35(m,6H)、7.14−7.22(m,3H)、7.03(s,1H)、6.12(dd,1H,J=2&10Hz)、4.39(m,1H)、4.09(m,2H)、3.37(d,1H,J=11Hz)、3.15(d,1H,J=11Hz)、2.66(s,3H)、2.62(s,3H)、1.82(s,3H)、1.48(t,1H,J=11Hz)、1.40(t,1H,J=11Hz)
Chiralpak IB、20×250mm、5u。100%アセトニトリルを用いて9ml/分で溶出。室温及びuv260nm検出。保持時間は13分と16分である。
Chiralpak IA、50×500mm、100%酢酸エチルを用いて60ml/分で溶出。室温及びuv260nm検出。保持時間は20分と24分である。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.76(s,2H)、7.50(d,2H,J=9Hz)、7.4−7.5(m,6H)、7.26−7.32(m,6H)、7.16−7.22(m,3H)、7.02(d,2H,J=9Hz)、6.24(dd,1H,J=2&10Hz)、5.61(d,1H,J=12Hz)、5.56(d,1H,J=12Hz)、4.48(m,1H)、4.1(m,2H)、3.47(d,1H,J=11Hz)、3.23(d,1H,J=12Hz)、3.2(m,1H)、2.62(s,3H)、2.59(s,3H)、1.75(t,1H,J=11Hz)、1.57(t,1H,J=12Hz)、1.33(s,9H)、1.33(t,6H,J=7Hz)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H)、7.77(s,1H)、7.50(d,2H,J=9Hz)、7.4−7.5(m,6H)、7.26−7.33(m,6H)、7.15−7.22(m,3H)、7.02(d,2H,J=9Hz)、6.23(dd,1H,J=2&10Hz)、5.61(d,1H,J=12Hz)、5.56(d,1H,J=12Hz)、4.47(m,1H)、4.1(m,2H)、3.47(d,1H,J=11Hz)、3.22(d,1H,J=12Hz)、3.2(m,1H)、2.64(s,3H)、2.60(s,3H)、1.75(t,1H,J=11Hz)、1.58(t,1H,J=11Hz)、1.33(s,9H)、1.33(t,6H,J=7Hz)
以下の実施例は、立体化学的に均質な産物を調製するための立体特異的カップリングの使用を報告する。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.6(m,4H)、7.2−7.5(m,20H)、7.1−7.2(m,3H)、6.15(d,1H,J=8.0Hz)、5.73(d,1H,J=8.0Hz)、5.66(d,1H,J=8.0Hz)、5.54(d,1H,J=8.0Hz)、4.40(m,1H)、3.93(m,2H)、3.81(m,1H)、3.70(m,2H)、3.41(m,2H)、3.40(m,3H)、3.11(d,1H,J=12Hz)、2.78(m,1H)、2.56(s,3H;NMe)、2.54(s,3H;NMe)、2.48(m,1H)、1.47(t,1H,J=11Hz)、1.35(t,1H,J=11Hz)、1.04(s,9H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.6(m,4H)、7.3−7.5(m,11H)、7.2−7.3(m,9H)、7.1(m,3H)、6.12(dd,1H,J=2.0&9.6Hz)、5.71(d,1H,J=8.4Hz)、5.70(d,1H,J=8.0Hz)、5.47(dd,1H,J=2.0&10.4Hz)、4.31(m,1H)、3.97(m,1H)、3.85(m,1H)、3.73(m,2H)、3.65(m,1H)、3.31(m,2H)、3.24(m,1H)、3.07(d,1H,J=12Hz)、2.68(m,1H)、2.65(s,3H;NMe)、2.62(s,3H;NMe)、2.26(m,1H)、1.45(t,1H,J=12Hz)、1.29(t,1H,J=11Hz)、1.04(s,9H)
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.9(br,1H)、7.69(d,1H,J=7.4Hz)、7.62(m,5H)、7.35−7.44(m,13H)、7.21−7.35(m,6H)、7.15(m,4H)、6.14(br d,1H,J=7.8Hz)、5.58(dd,1H,J=2.4&9.4Hz)、5.53(br,1H)、4.51(dd,1H,J=8.6&10Hz)、4.09(m,1H)、3.70−3.80(m,4H)、3.60(dd,1H,J=6.3&10Hz)、3.56(d,1H,J=11Hz)、3.28(m,1H)、2.96(d,1H,J=11Hz)、2.69(s,3H;NMe)、2.67(s,3H;NMe)、2.65(m,1H)、2.25(m,1H)、2.07(s,3H)、1.31(t,1H,J=11Hz)、1.13(t,1H,J=11Hz)、1.04(s,9H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(br,1H)、7.62−7.70(m,7H)、7.35−7.50(m,14H)、7.23−7.35(m,4H)、7.12(m,4H)、6.31(m,1H)、5.79(m,1H)、5.70(m,1H)、4.61(m,1H)、4.03(m,1H)、3.80−3.90(m,2H)、3.72(m,2H)、3.58(m,1H)、3.48(m,1H)、3.09(m,1H)、2.75(m,1H)、2.58(s,3H;NMe)、2.55(s,3H;NMe)、2.53(m,1H)、2.38(m,1H)、2.21(s,3H)、1.47(t,1H,J=10Hz)、1.22(t,1H,J=10Hz)、1.06(s,9H)。
この実施例は、活性化モノマーを使用した立体特異的カップリングによる、一対の立体化学的に純粋な16量体PMOを標的化した合成を報告する。これらのPMOはそれらのリン酸結合に関して対向した立体化学的配置を有する。
標的配列:
立体化学的に純粋な活性モノマー(構成単位):
(脱トリチル化後の)樹脂結合16量体に1:3(v/v)の28%アンモニア水/エタノール(約5ml)を加えた。混合物は密封し45℃で20時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を濾過しメタノールで洗浄した。濾過物を濃縮し、15mMトリエチルアンモニウム(TEAA)バッファーpH7.0でダイアフィルトレーション処理した。使用した装置は、Ultracel 1kDa UF膜を備えるAmicon Stirred Cell(50mL)であった。元溶媒が1%元濃度に低減するまで(約5サイクル)試料を希釈/濃縮によってダイアフィルトレーション処理し、次いで逆相分取HPLC精製を施した。
化合物100の単結晶(C22H33N10O7P)をグラスファイバー上に載せた。全ての測定は、グラファイト単色Cu−Kα放射線を使用して回折計で行った。
a=33.3523(2)Å
b=13.80020(11)Å β=96.8075(6)°
c=14.19956(10)Å
V=6489.53(8)Å3
hkl:h+k=2n
パッキング事項、強度分布の統計解析、及び構造の首尾よい解明と精密化に基づき、空間群は
C2(#5)
であると決定した。
50795の反射を回収し、この場合12008が固有であった(Rint=0.0453)。データを回収し、CrysAlisPro(Rigaku Oxford Diffraction)を使用して処理した。(CrysAlisPro:Data Collection and Processing Software、Rigaku Corporation(2015)。東京196−8666、日本)。減衰補正は施さなかった。
構造は直接法(SHELXTバージョン2014/5:Sheldrick、G.M.(2014).Acta Cryst.A70、C1437)によって解明し、フーリエ技法を使用して拡張した。非水素原子は異方的に精密化した。水素原子はライディングモデルを使用して精密化した。F2において(最小二乗法による最小関数:(SHELXLバージョン2014/7);Σ(w(Fo2−Fc2)2、前式でw=加重最小二乗法)を使用した)完全行列最小二乗法による精密化の最終サイクルは12008の観察した反射及び849の変数パラメーターに基づき、以下の非加重及び加重一致因子で収束した(最大パラメーターシフトはそのesdの0.00倍であった):
R1=Σ||Fo|−|Fc||/Σ|Fo|=0.0522
wR2=[Σ(w(Fo2−Fc2)2)/Σw(Fo2)2]1/2=0.1632
A.結晶データ
実験式 C22H33N10O7P
式重量 580.54
結晶色、晶癖 nONE、nONE
結晶寸法 記載なし
結晶系 単斜晶系
格子タイプ C中心型
ユニットに使用した反射数
セル測定(2θ範囲) 36473(7.7〜147.1°)
ハーフハイトでのオメガスキャンピーク幅 0.00°
格子パラメーター a=33.3523(2)Å
b=13.80020(11)Å
c=14.19956(10)Å
β=96.8075(6)°
V=6489.53(8)Å3
空間群 C2(#5)
Z値 4
D計算値 0.594g/cm3
F000 1224.00
μ(CuKα) 6.011cm−1
B.強度測定
回折計
放射線 Cu−Kα(λ=1.54187Å)グラファイト単色
取り出し角 2.8°
検出器の口径 2.0〜2.5mm水平面
2.0mm垂直面
結晶から検出器の距離 21mm
温度 23.0℃
スキャンタイプ ω−2θ
スキャン率 0.0°/分(ω単位)(0スキャンまで)
スキャン幅 (0.00+0.00tanθ)°
2θmax 147.7°
測定した反射数 合計:50795
固有:12008(Rint=0.0453)
パーソンズ指数(Flack xパラメーター):4813
補正 ローレンツ分極
吸収補正(透過因子0.341〜1.000)
C.構造の解明と精密化
構造の解明 直接法(SHELXTバージョン2014/5)
精密化 F2における完全行列最小二乗法
最小関数 Σw(Fo2−Fc2)2
加重最小二乗法 w=1/[σ2(Fo2)+(0.1000・P)2+0.0000・P]、前式でP=(Max(Fo2,0)+2Fc2)/3
2θmaxカットオフ 147.7°
異常分散 全て非水素原子
観察数(全反射) 12008
変数の数 849
反射/パラメーター比 14.14
残差:R1(I>2.00σ(I)) 0.0522
残差:R(全反射) 0.0534
残差:wR2(全反射) 0.1632
適合度指標 1.450
Flackパラメーター (パーソンズ指数=4813) 0.029(7)
最終サイクル中の最大シフト/誤差 0.001
最終差フーリエ図における最大ピーク 1.79e−/Å3
最終差フーリエ図における最小ピーク −0.69e−/Å3
1H NMR(400MHz,D2O)δ8.25(s,1H)、8.15(s,1H)、7.40(s,1H)、5.85(d,1H)、5.45(d,1H)、4.25(m,2H)、4.05(m,1H)、3.85(m,1H)、3.6(m,2H)、3.4(m,4H)、2.90(m,4H)、2.60(d,6H)、1.8(s,3H)。
Claims (4)
- 式:
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
各塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
各R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
各*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15である]
により表されるオリゴマーを調製する方法であって、以下のステップ:
1)
[式中、
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
からなる群から選択されるtert−ブチルジフェニルシリル保護型モルホリノモノマーを、式20、式21、式22、式23、式24、式25、式26、式27、式28、式29、式30及び式31:
[式中、
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されている]
からなる群から選択されるホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式(Ia):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
*は(R)又は(S)であり;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、
2)上記式(Ia)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式(Ib):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
*は(R)又は(S)であり;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、
3)下記ステップ(a)及びステップ(b):
(a)得られたオリゴマーを、式20、式21、式22、式23、式24、式25、式26、式27、式28、式29、式30及び式31からなる群から各回独立に選択されるホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、
式:
[式中、
各*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14又は15である]
により表されるN保護型3量体、4量体、5量体、6量体、7量体、8量体、9量体、10量体、11量体、12量体、13量体、14量体、15量体又は16量体を得るステップ、及び
(b)上記ステップ(a)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式:
[式中、
*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である]
により表されるオリゴマーを得るステップ
を0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14回繰り返すステップ、並びに
4)上記ステップ3)のオリゴマーを水酸化ナトリウムで脱保護して、式:
により表されるオリゴマーを得るステップ
を含む方法。 - 式:
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
各塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
各R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから独立に選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
各*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である]
により表されるオリゴマーを調製する方法であって、以下のステップ:
1)
[式中、
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
からなる群から選択されるtert−ブチルジフェニルシリル保護型モルホリノモノマーを、式28:
[式中、
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されている]
のホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式(Ia):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、
2)上記式(Ia)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式(Ib):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、
3)上記式(Ib)のオリゴマーを、式20、式21、式22、式23、式24、式25、式26、式27、式28、式29、式30及び式31:
[式中、
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されている]
からなる群から選択されるホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式:
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
*は(R)又は(S)であり;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
により表されるオリゴマーを得るステップ、
4)上記ステップ3)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式:
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から独立に選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
各R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
各R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから独立に選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
*は(R)又は(S)である]
により表されるオリゴマーを得るステップ、
5)下記ステップ(a)及びステップ(b):
(a)得られたオリゴマーを、式20、式21、式22、式23、式24、式25、式26、式27、式28、式29、式30及び式31からなる群から各回独立に選択されるホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式:
[式中、
各*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である]
により表されるN保護型3量体、4量体、5量体、6量体、7量体、8量体、9量体、10量体、11量体、12量体、13量体、14量体、15量体又は16量体を得るステップ、及び
(b)上記ステップ(a)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式:
[式中、
各*は独立に(R)又は(S)であり;
nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14である]
により表されるオリゴマーを得るステップ
を0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12又は13回繰り返すステップ、並びに
6)上記ステップ5)のオリゴマーを水酸化ナトリウムで脱保護して、式:
により表されるオリゴマーを得るステップ
を含む方法。 - 式(I)又は式(II):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
各R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されている]
のオリゴマーを調製する方法であって、以下のステップ:
1)
[式中、
Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
からなる群から選択されるtert−ブチルジフェニルシリル保護型モルホリノモノマーを、式20、式21、式22、式23、式24、式25、式26、式27、式28、式29、式30及び式31:
[式中、
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されている]
からなる群から選択されるホスホラミドクロリデートモルホリノモノマーと、N−エチルジイソプロピルアミンの存在下で反応させて、式(Ia)又は式(IIa):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R3は、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル又はベンジルから選択され、ここでトリフェニルメチル及びベンジルのフェニル部分は、1つまたは複数のメトキシ置換基で任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
各R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、
2)上記式(Ia)又は式(IIa)のオリゴマーを酢酸で脱保護して、式(Ib)又は式(IIb):
[式中、
塩基は、
からなる群から選択され;
塩基’は、
からなる群から選択され;
各Rは、H、C(O)R7又はC(O)OR7から独立に選択され;
R1は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R2は、H、C1〜C3アルキル、フェニル又はナフチルから選択され、ここで前記C1〜C3アルキル、フェニル及びナフチルは、ハロゲン、ニトロ、シアノ、メチル及びエチルからなる群から選択される1つ又は複数の置換基でそれぞれ任意選択で置換されており;
R4は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R5は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
R6は、H、C(O)R7又はC(O)OR7から選択され;
各R7は、C1〜C6アルキル又はアリールから独立に選択され、ここで前記アリールは、ハロゲン、ニトロ及びメトキシからなる群から選択される置換基で任意選択で置換されており;
R9は、アルキル、アシル、スルホニル、カルボネート、カルバメート、ベンジル又はシリルから選択され、ここで前記アルキルは、シアノで任意選択で置換され、さらにここで前記ベンジルは、ピバロイルオキシで任意選択で置換されており;
TBDPSはtert−ブチルジフェニルシリルである]
のオリゴマーを得るステップ、及び
3)上記式(Ib)又は式(IIb)のオリゴマーを水酸化ナトリウムで脱保護して、式(I)又は式(II):
のオリゴマーを得るステップ
を含む方法。
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US6306599B1 (en) * | 1999-07-16 | 2001-10-23 | Agilent Technologies Inc. | Biopolymer arrays and their fabrication |
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CA2884340C (en) * | 2007-11-15 | 2017-07-25 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Method of synthesis of morpholino oligomers |
US8076476B2 (en) | 2007-11-15 | 2011-12-13 | Avi Biopharma, Inc. | Synthesis of morpholino oligomers using doubly protected guanine morpholino subunits |
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CA2799501C (en) * | 2010-05-28 | 2022-02-15 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Oligonucleotide analogues having modified intersubunit linkages and/or terminal groups |
RS55610B1 (sr) * | 2010-09-30 | 2017-06-30 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Derivat morfolino nukleinske kiseline |
US9161948B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-10-20 | Sarepta Therapeutics, Inc. | Peptide oligonucleotide conjugates |
KR102183273B1 (ko) * | 2011-05-05 | 2020-11-27 | 사렙타 쎄러퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 펩타이드 올리고뉴클레오타이드 접합체 |
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CN102702265A (zh) * | 2012-05-14 | 2012-10-03 | 天津特安化学科技有限公司 | 一种固相合成磷酰二胺吗啉代寡核苷酸及方法 |
DE102015214943A1 (de) | 2015-08-05 | 2017-02-09 | Siemens Aktiengesellschaft | Verfahren und Anlage für eine chemische Synthese |
MY188405A (en) | 2015-08-05 | 2021-12-08 | Janssen Biotech Inc | Anti-cd154 antibodies and methods of using them |
GB201513921D0 (en) | 2015-08-05 | 2015-09-23 | Immatics Biotechnologies Gmbh | Novel peptides and combination of peptides for use in immunotherapy against prostate cancer and other cancers |
CN108350005B (zh) * | 2015-08-05 | 2024-02-06 | 卫材R&D管理有限公司 | 用于制备均一低聚物的手性试剂 |
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