JP6970060B2 - アーフェンアデノウイルス(ゴリラ)又はアデノウイルスベクター、及び使用方法 - Google Patents
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Description
本特許出願は、2011年10月5日出願の米国仮特許出願第61/543,652号(参照により組み込まれる)の利益を主張する。
本明細書と同時に提出される以下:
719,903バイトのASCII(テキスト)ファイル1件、名称「711249Sequence Listing_ST25.TXT,」2012年10月5日作成と特定される、コンピューターで読み取り可能なヌクレオチド/アミノ酸の配列表が本明細書中、参照によりその全体が組み込まれる。
生物学上適切な形状及び量におけるin vivoでのタンパク質送達は、数十年にわたり薬物及びワクチン開発の障害となっている。従来のタンパク質送達の取り組みに対して成功を収めた代替手段であるとすでに証明された一つの解決策は、in vivoでのタンパク質産生のために外来核酸配列を送達することである。遺伝子導入ベクターは、多種多様な細胞型に入り、大きな核酸配列を許容する容量を有し、安全であり、かつ患者を治療するために必要な量を生み出し得ることが理想である。ウイルスベクターは、これらの有利な特性を伴う遺伝子導入ベクターである(例えば、Thomasら,Nature
Review Genetics,4:346−358(2003)を参照)。その上、多くのウイルスベクターは多様な細胞型に感染できるよう改変される一方、ウイルスベクターは特定の細胞型を標的とするようにも変更され得、それによりベクターの治療効果が増強され得る(例えば、Kayら,Nature Medicine,7(1):33−40(2001)を参照)。
Ther.,16(4):558−569(2009)を参照)、ワクシニアウイルス(例えばMayrhoferら,J.Virol.,83(10):5192−5203(2009)を参照)、及びアデノウイルス(例えばLasaro and Ertl,Molecular Therapy,17(8):1333−1339(2009)を参照)が挙げられる。
例えばレトロウイルスベクター)は、がん遺伝子への挿入変異の原因となる可能性を有する(例えばCavazzana−Calvoら,上記、及びHacein−Bey−Abinaら,N.Engl.J.Med.,348:255−256(2003)を参照)。
本発明はアデノウイルス又はアデノウイルスベクターを提供する。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、(a)配列番号1に対して少なくとも96%同一である核酸配列、(b)配列番号2に対して少なくとも99%同一である核酸配列、(c)配列番号3に対して少なくとも80%同一である核酸配列、(d)配列番号4に対して少なくとも80%同一である核酸配列、及び(e)配列番号5に対して少なくとも85.4%同一である核酸配列、からなる群より選択される1つ以上の核酸配列を含む。
アデノウイルスは一般にヒトにおける良性の病状と関連しており、ヒトを含む様々な種から単離されたアデノウイルスのゲノムが、広く研究されている。アデノウイルスは、中程度の大きさ(90〜100nm)であり、約36kbの2本鎖DNAを含みエンベロープを持たない正二十面体のウイルスである。アデノウイルスのカプシドは、ウイルスによる細胞への感染の初期段階における重要な相互作用を媒介し、アデノウイルス生活環の終わりにアデノウイルスゲノムをパッケージングするために必要である。カプシドは、24
0のヘキソン、12のペントン基部タンパク質及び12のファイバーを含む、252のカプソメアを含む(Ginsbergら,Virology,28:782−83(1966))。ヘキソンは、3つの同一タンパク質すなわちポリペプチドII(polypeptide II)を含む(Robertsら,Science,232:1148−51(1986))。ペントン基部は5つの同一タンパク質を含み、ファイバーは3つの同一タンパク質を含む。タンパク質IIIa、VI及びIXは、アデノウイルスのコートに存在し、ウイルスのカプシドを安定化させると考えられている(Stewartら,Cell,67:145−54(1991)、及びStewartら,EMBOJ.,12(7):2589−99(1993))。pIXを別としてカプシドタンパク質の発現は、アデノウイルスポリメラーゼタンパク質に依存している。従って、ポリメラーゼタンパク質遺伝子が存在し発現している場合のみ、アデノウイルス粒子の主要な構成要素がゲノムから発現する。
gorilla)及びクロスリバーゴリラ亜種(Gorilla gorilla diehli)が含まれる。ヒガシゴリラ種には、マウンテンゴリラ亜種(Gorilla
beringei beringei)及びヒガシローランドゴリラ亜種(Gorilla beringei graueri)が含まれる(例えばWilson and Reeder編,Mammalian Species of the World,第3版,Johns Hopkins University Press,Baltimore,Maryland(2005)を参照)。本発明のアデノウイルスは、ヒガシローランドゴリラ(Gorilla beringei graueri)より単離された。
れ既に公知であるアデノウイルスと同様の方法で変更され得る。
される。多くの場合、遺伝子領域全体の欠失は、複製に必須な遺伝子機能の破壊に必要ではない。しかしながら、1つ以上の導入遺伝子のために十分なスペースをアデノウイルスゲノム中に提供する目的のためには、1つ以上の遺伝子領域の大部分の除去が望ましいかもしれない。遺伝物質の欠失が好ましい一方、付加又は置換による遺伝物質の変異もまた、遺伝子機能の破壊に適している。複製に必須な遺伝子機能とは、アデノウイルスの複製(例えば増殖)に必要であるそれらの遺伝子機能であり、例えば、アデノウイルス初期領域(例えばE1、E2及びE4領域)、後期領域(例えばL1、L2、L3、L4及びL5領域)、ウイルスのパッケージングに関与する遺伝子(例えばIVa2遺伝子)、及びウイルス関連RNA(例えばVA−RNA−1及び/又はVA−RNA−2)によってコードされる。
は、アデノウイルスベクターの中和を減少させるよう変更するための第一標的である(例えばGallら,J.Virol.,72:10260−264(1998)及びRuxら,J.Virol.,77(17):9553−9566(2003)を参照)。ヘキソンタンパク質の主要な構造的特徴は血清型を超えてアデノウイルス間で共有されるが、ヘキソンタンパク質は血清型間での大きさ及び免疫学的特性が異なる(Jornvallら,J.Biol.Chem.,256(12):6181−6186(1981))。15種類のアデノウイルスヘキソンタンパク質の比較によって、ヘキソンの主たる抗原性領域及び血清型特異的な領域はループ1及びループ2(すなわち、それぞれLI又はl1、及びLII又はl2)にあるようであり、その中にアデノウイルス血清型間で長さ及び配列の異なる7つの別々の超可変領域(HVR1からHVR7)があることが明らかとなった(Crawford−Mikszaら,J.Virol.,70(3):1836−1844(1996))。全体又は一部分のアデノウイルスヘキソンタンパク質をコードする核酸配列としては、例えば、配列番号11及び配列番号4が挙げられる。完全長のアデノウイルスヘキソンタンパク質又はその一部分を含むアミノ酸配列としては、例えば、配列番号21及び配列番号15が挙げられる。
と、参照の核酸又はアミノ酸配列との比較により決定され得る。参照配列において、関心配列となるように変更及び/又は改変(modified)されている(例えば点変異、挿入又は欠失などによって)ヌクレオチド又はアミノ酸残基の数を数える。かかる変更の総数を関心配列の全長から差し引き、その差を関心配列の長さで割り、百分率として表す。二つ以上の配列間での最適なアラインメント取得及び同一性計算のためのいくつかの数学的アルゴリズムは、公知であり、いくつかの利用可能なソフトウエアプログラムに組み込まれている。かかるプログラムの例としては、CLUSTAL−W、T−Coffee及びALIGN(核酸及びアミノ酸配列のアラインメントのため)、BLASTプログラム(例えばBLAST 2.1、BL2SEQ及びそれらの後のバージョン)及びFASTAプログラム(例えばFASTA3x、FASTM及びSSEARCH)(配列のアラインメント及び配列相同性検索のため)などが挙げられる。配列のアラインメントのアルゴリズムは、例えば、Altschulら,J.Molecular Biol.,215(3):403−410(1990)、Beigertら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(10):3770−3775(2009)、Durbinら編,Biological Sequence Analysis:Probalistic Models of Proteins and Nucleic Acids,Cambridge University Press,Cambridge,UK(2009)、Soding,Bioinformatics,21(7):951−960(2005)、Altschulら,Nucleic Acids Res.,25(17):3389−3402(1997)、及びGusfield,Algorithms on Strings,Trees and Sequences,Cambridge University Press,Cambridge UK(1997))にも開示されている。
含み得る。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、配列番号2に対して少なくとも99%同一である核酸配列、及び配列番号3に対して少なくとも80%同一である核酸配列を含み得る。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、配列番号1に対して少なくとも96%同一である核酸配列、配列番号3に対して少なくとも80%同一である核酸配列、及び配列番号5に対して少なくとも85.4%同一である核酸配列を含み得る。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、(a)配列番号1の核酸配列、(b)配列番号2の核酸配列、(c)配列番号3の核酸配列、(d)配列番号4の核酸配列、又は(e)配列番号5の核酸配列、を含み得る。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、(a)配列番号1に対して少なくとも96%同一である核酸配列、(b)配列番号2に対して少なくとも99%同一である核酸配列、(c)配列番号3に対して少なくとも80%同一である核酸配列、(d)配列番号4に対して少なくとも80%同一である核酸配列、及び(e)配列番号5に対して少なくとも85.4%同一である核酸配列、を含み得る。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、(a)配列番号1の核酸配列、(b)配列番号2の核酸配列、(c)配列番号3の核酸配列、(d)配列番号4の核酸配列、及び(e)配列番号5の核酸配列、を含み得る。
少なくとも84.09%、少なくとも84.15%、少なくとも84.20%、少なくとも84.26%、少なくとも84.31%、少なくとも84.36%、少なくとも84.42%、少なくとも84.47%、少なくとも84.52%、少なくとも84.58%、少なくとも84.63%、少なくとも84.69%、少なくとも84.74%、少なくとも84.79%、少なくとも84.85%、少なくとも84.90%、少なくとも84.95%、少なくとも85.01%、少なくとも85.06%、少なくとも85.11%、少なくとも85.17%、少なくとも85.22%、少なくとも85.28%、少なくとも85.33%、少なくとも85.38%、少なくとも85.44%、少なくとも85.49%、少なくとも85.54%、少なくとも85.60%、少なくとも85.65%、少なくとも85.71%、少なくとも85.76%、少なくとも85.81%、少なくとも85.87%、少なくとも85.92%、少なくとも85.97%、少なくとも86.03%、少なくとも86.08%、少なくとも86.13%、少なくとも86.19%、少なくとも86.24%、少なくとも86.30%、少なくとも86.35%、少なくとも86.40%、少なくとも86.46%、少なくとも86.51%、少なくとも86.56%、少なくとも86.62%、少なくとも86.67%、少なくとも86.73%、少なくとも86.78%、少なくとも86.83%、少なくとも86.89%、少なくとも86.94%、少なくとも86.99%、少なくとも87.05%、少なくとも87.10%、少なくとも87.15%、少なくとも87.21%、少なくとも87.26%、少なくとも87.32%、少なくとも87.37%、少なくとも87.42%、少なくとも87.48%、少なくとも87.53%、少なくとも87.58%、少なくとも87.64%、少なくとも87.69%、少なくとも87.74%、少なくとも87.80%、少なくとも87.85%、少なくとも87.91%、少なくとも87.96%、少なくとも88.01%、少なくとも88.07%、少なくとも88.12%、少なくとも88.17%、少なくとも88.23%、少なくとも88.28%、少なくとも88.34%、少なくとも88.39%、少なくとも88.44%、少なくとも88.50%、少なくとも88.55%、少なくとも88.60%、少なくとも88.66%、少なくとも88.71%、少なくとも88.76%、少なくとも88.82%、少なくとも88.87%、少なくとも88.93%、少なくとも少なくとも88.98%、少なくとも89.03%、少なくとも89.09%、少なくとも89.14%、少なくとも89.19%、少なくとも89.25%、少なくとも89.30%、89.36%、少なくとも89.41%、少なくとも89.46%、少なくとも89.52%、少なくとも89.57%、少なくとも89.62%、少なくとも89.68%、少なくとも89.73%、少なくとも89.78%、少なくとも89.84%、少なくとも89.89%、少なくとも89.95%、少なくとも90.00%、少なくとも90.05%、少なくとも90.11%、少なくとも90.16%、少なくとも90.21%、少なくとも90.27%、少なくとも90.32%、少なくとも90.38%、少なくとも90.43%、少なくとも90.48%、少なくとも90.54%、少なくとも90.59%、少なくとも90.64%、少なくとも90.70%、少なくとも90.75%、少なくとも90.80%、少なくとも90.86%、少なくとも90.91%、少なくとも90.97%、少なくとも91.02%、少なくとも91.07%、少なくとも91.13%、少なくとも91.18%、少なくとも91.23%、少なくとも91.29%、少なくとも91.34%、少なくとも91.39%、少なくとも91.45%、少なくとも91.50%、少なくとも91.56%、少なくとも91.61%、少なくとも91.66%、少なくとも91.72%、少なくとも91.77%、少なくとも91.82%、少なくとも91.88%、少なくとも91.93%、少なくとも91.99%、少なくとも92.04%、少なくとも92.09%、少なくとも92.15%、少なくとも92.20%、少なくとも92.25%、少なくとも92.31%、少なくとも92.36%、少なくとも92.41%、少なくとも92.47%、少なくとも92.52%、少なくとも92.58%、少なくとも92.63%、少なくとも92.68%、少なくとも92.74%、少なくとも92.79%、少なくとも92.84%、少なくとも92.90%、少なくとも92.95%、少なくとも93.
01%、少なくとも93.06%、少なくとも93.11%、少なくとも93.17%、少なくとも93.22%、少なくとも93.27%、少なくとも93.33%、少なくとも93.38%、少なくとも93.43%、少なくとも93.49%、少なくとも93.54%、少なくとも93.60%、少なくとも93.65%、少なくとも93.70%、少なくとも93.76%、少なくとも93.81%、少なくとも93.86%、少なくとも93.92%、少なくとも93.97%、少なくとも94.03%、少なくとも94.08%、少なくとも94.13%、少なくとも94.19%、少なくとも94.24%、少なくとも94.29%、少なくとも94.35%、少なくとも94.40%、少なくとも94.45%、少なくとも94.51%、少なくとも94.56%、少なくとも94.62%、少なくとも94.67%、少なくとも94.72%、少なくとも94.78%、少なくとも94.83%、少なくとも94.88%、少なくとも94.94%、少なくとも94.99%、少なくとも95.04%、少なくとも95.10%、少なくとも95.15%、少なくとも95.21%、少なくとも95.26%、少なくとも95.31%、少なくとも95.37%、少なくとも95.42%、少なくとも95.47%、少なくとも95.53%、少なくとも95.58%、少なくとも95.64%、少なくとも95.69%、少なくとも95.74%、少なくとも95.80%、少なくとも95.85%、少なくとも95.90%、少なくとも95.96%、少なくとも96.01%、少なくとも96.06%、少なくとも96.12%、少なくとも96.17%、少なくとも96.23%、少なくとも96.28%、少なくとも96.33%、少なくとも96.39%、少なくとも96.44%、少なくとも96.49%、少なくとも96.55%、少なくとも96.60%、少なくとも96.66%、少なくとも96.71%、少なくとも96.76%、少なくとも96.82%、少なくとも96.87%、少なくとも96.92%、少なくとも96.98%、少なくとも97.03%、少なくとも97.08%、少なくとも97.14%、少なくとも97.19%、少なくとも97.25%、少なくとも97.30%、少なくとも97.35%、少なくとも97.41%、少なくとも97.46%、少なくとも97.51%、少なくとも97.57%、少なくとも97.62%、少なくとも97.68%、少なくとも97.73%、少なくとも97.78%、少なくとも97.84%、少なくとも97.89%、少なくとも97.94%、少なくとも98.00%、少なくとも98.05%、少なくとも98.10%、少なくとも98.16%、少なくとも98.21%、少なくとも98.27%、少なくとも98.32%、少なくとも98.37%、少なくとも98.43%、少なくとも98.48%、少なくとも98.53%、少なくとも98.59%、少なくとも98.64%、少なくとも98.69%、少なくとも98.75%、少なくとも98.80%、少なくとも98.86%、少なくとも98.91%、少なくとも98.96%、少なくとも99.02%、少なくとも99.07%、少なくとも99.12%、少なくとも99.18%、少なくとも99.23%、少なくとも99.29%、少なくとも99.34%、少なくとも99.39%、少なくとも99.45%、少なくとも99.50%、少なくとも99.55%、少なくとも99.61%、少なくとも99.66%、少なくとも99.71%、少なくとも99.77%、少なくとも99.82%、少なくとも99.88%、少なくとも99.93%、少なくとも99.98%又は100%同一である)核酸配列、(f)配列番号11に対して少なくとも90.83%同一である(例えば少なくとも90.87%、少なくとも90.90%、少なくとも90.94%、少なくとも90.97%、少なくとも91.01%、少なくとも91.04%、少なくとも91.08%、少なくとも91.11%、少なくとも91.15%、少なくとも91.18%、少なくとも91.22%、少なくとも91.25%、少なくと
も91.29%、少なくとも91.32%、少なくとも91.36%、少なくとも91.39%、少なくとも91.43%、少なくとも91.46%、少なくとも91.50%、少なくとも91.53%、少なくとも91.57%、少なくとも91.60%、少なくとも91.64%、少なくとも91.67%、少なくとも91.71%、少なくとも91.75%、少なくとも91.78%、少なくとも91.82%、少なくとも91.85%、
少なくとも91.89%、少なくとも91.92%、少なくとも91.96%、少なくとも91.99%、少なくとも92.03%、少なくとも92.06%、少なくとも92.10%、少なくとも92.13%、少なくとも92.17%、少なくとも92.20%、少なくとも92.24%、少なくとも92.27%、少なくとも92.31%、少なくとも92.34%、少なくとも92.38%、少なくとも92.41%、少なくとも92.45%、少なくとも92.48%、少なくとも92.52%、少なくとも92.55%、少なくとも92.59%、少なくとも92.63%、少なくとも92.66%、少なくとも92.70%、少なくとも92.73%、少なくとも92.77%、少なくとも92.80%、少なくとも92.84%、少なくとも92.87%、少なくとも92.91%、少なくとも92.94%、少なくとも92.98%、少なくとも93.01%、少なくとも93.05%、少なくとも93.08%、少なくとも93.12%、少なくとも93.15%、少なくとも93.19%、少なくとも93.22%、少なくとも93.26%、少なくとも93.29%、少なくとも93.33%、少なくとも93.36%、少なくとも93.40%、少なくとも93.43%、少なくとも93.47%、少なくとも93.51%、少なくとも93.54%、少なくとも93.58%、少なくとも93.61%、少なくとも93.65%、少なくとも93.68%、少なくとも93.72%、少なくとも93.75%、少なくとも93.79%、少なくとも93.82%、少なくとも93.86%、少なくとも93.89%、少なくとも93.93%、少なくとも93.96%、少なくとも94.00%、少なくとも94.03%、少なくとも94.07%、少なくとも94.10%、少なくとも94.14%、少なくとも94.17%、少なくとも94.21%、少なくとも94.24%、少なくとも94.28%、少なくとも94.31%、少なくとも94.35%、少なくとも94.39%、少なくとも94.42%、少なくとも94.46%、少なくとも94.49%、少なくとも94.53%、少なくとも94.56%、少なくとも94.60%、少なくとも94.63%、少なくとも94.67%、少なくとも94.70%、少なくとも94.74%、少なくとも94.77%、少なくとも94.81%、少なくとも94.84%、少なくとも94.88%、少なくとも94.91%、少なくとも94.95%、少なくとも94.98%、少なくとも95.02%、少なくとも95.05%、少なくとも95.09%、少なくとも95.12%、少なくとも95.16%、少なくとも95.19%、少なくとも95.23%、少なくとも95.27%、少なくとも95.30%、少なくとも95.34%、少なくとも95.37%、少なくとも95.41%、少なくとも95.44%、少なくとも95.48%、少なくとも95.51%、少なくとも95.55%、少なくとも95.58%、少なくとも95.62%、少なくとも95.65%、少なくとも95.69%、少なくとも95.72%、少なくとも95.76%、少なくとも95.79%、少なくとも95.83%、少なくとも95.86%、少なくとも95.90%、少なくとも95.93%、少なくとも95.97%、少なくとも96.00%、少なくとも96.04%、少なくとも96.07%、少なくとも96.11%、少なくとも96.15%、少なくとも96.18%、少なくとも96.22%、少なくとも96.25%、少なくとも96.29%、少なくとも96.32%、少なくとも96.36%、少なくとも96.39%、少なくとも96.43%、少なくとも96.46%、少なくとも96.50%、少なくとも96.53%、少なくとも96.57%、少なくとも96.60%、少なくとも96.64%、少なくとも96.67%、少なくとも96.71%、少なくとも96.74%、少なくとも96.78%、少なくとも96.81%、少なくとも96.85%、少なくとも96.88%、少なくとも96.92%、少なくとも96.95%、少なくとも96.99%、少なくとも97.03%、少なくとも97.06%、少なくとも97.10%、少なくとも97.13%、少なくとも97.17%、少なくとも97.20%、少なくとも97.24%、少なくとも97.27%、少なくとも97.31%、少なくとも97.34%、少なくとも97.38%、少なくとも97.41%、少なくとも97.45%、少なくとも97.48%、少なくとも97.52%、少なくとも97.55%、少なくとも97.59%、少なくとも97.62%、少なくとも97.66%、少なくとも97.69%、少なくとも97.
73%、少なくとも97.76%、少なくとも97.80%、少なくとも97.83%、少なくとも97.87%、少なくとも97.90%、少なくとも97.94%、少なくとも97.98%、少なくとも98.01%、少なくとも98.05%、少なくとも98.08%、少なくとも98.12%、少なくとも98.15%、少なくとも98.19%、少なくとも98.22%、少なくとも98.26%、少なくとも98.29%、少なくとも98.33%、少なくとも98.36%、少なくとも98.40%、少なくとも98.43%、少なくとも98.47%、少なくとも98.50%、少なくとも98.54%、少なくとも98.57%、少なくとも98.61%、少なくとも98.64%、少なくとも98.68%、少なくとも98.71%、少なくとも98.75%、少なくとも98.78%、少なくとも98.82%、少なくとも98.86%、少なくとも98.89%、少なくとも98.93%、少なくとも98.96%、少なくとも99.00%、少なくとも99.03%、少なくとも99.07%、少なくとも99.10%、少なくとも99.14%、少なくとも99.17%、少なくとも99.21%、少なくとも99.24%、少なくとも99.28%、少なくとも99.31%、少なくとも99.35%、少なくとも99.38%、少なくとも99.42%、少なくとも99.45%、少なくとも99.49%、少なくとも99.52%、少なくとも99.56%、少なくとも99.59%、少なくとも99.63%、少なくとも99.66%、少なくとも99.70%、少なくとも99.74%、少なくとも99.77%、少なくとも99.81%、少なくとも99.84%、少なくとも99.88%、少なくとも99.91%、少なくとも99.95%、少なくとも99.98%又は100%同一である)核酸配列、及び(g)配列番号12に対して少なくとも82.5%同一である(例えば少なくとも82.56%、少なくとも82.61%、少なくとも82.67%、少なくとも82.73%、少なくとも82.79%、少なくとも82.84%、少なくとも82.90%、少なくとも82.96%、少なくとも83.02%、少なくとも83.07%、少なくとも83.13%、少なくとも83.19%、少なくとも83.25%、少なくとも83.30%、少なくとも83.36%、少なくとも83.42%、少なくとも83.48%、少なくとも83.53%、少なくとも83.59%、少なくとも83.65%、少なくとも83.71%、少なくとも83.76%、少なくとも83.82%、少なくとも83.88%、少なくとも83.94%、少なくとも83.99%、少なくとも84.05%、少なくとも84.11%、少なくとも84.17%、少なくとも84.22%、少なくとも84.28%、少なくとも84.34%、少なくとも84.40%、少なくとも84.45%、少なくとも84.51%、少なくとも84.57%、少なくとも84.63%、少なくとも84.68%、少なくとも84.74%、少なくとも84.80%、少なくとも84.86%、少なくとも84.91%、少なくとも84.97%、少なくとも85.03%、少なくとも85.09%、少なくとも85.14%、少なくとも85.20%、少なくとも85.26%、少なくとも85.32%、少なくとも85.37%、少なくとも85.43%、少なくとも85.49%、少なくとも85.55%、少なくとも85.60%、少なくとも85.66%、少なくとも85.72%、少なくとも85.78%、少なくとも85.83%、少なくとも85.89%、少なくとも85.95%、少なくとも86.01%、少なくとも86.06%、少なくとも86.12%、少なくとも86.18%、少なくとも86.24%、少なくとも86.29%、少なくとも86.35%、少なくとも86.41%、少なくとも86.47%、少なくとも86.52%、少なくとも86.58%、少なくとも86.64%、少なくとも86.70%、少なくとも86.75%、少なくとも86.81%、少なくとも86.87%、少なくとも86.93%、少なくとも86.98%、少なくとも87.04%、少なくとも87.10%、少なくとも87.16%、少なくとも87.21%、少なくとも87.27%、少なくとも87.33%、少なくとも87.39%、少なくとも87.44%、少なくとも87.50%、少なくとも87.56%、少なくとも87.61%、少なくとも87.67%、少なくとも87.73%、少なくとも87.79%、少なくとも87.84%、少なくとも87.90%、少なくとも87.96%、少なくとも88.02%、少なくとも88.07%、少なくとも88.13%、少な
くとも88.19%、少なくとも88.25%、少なくとも88.30%、少なくとも88.36%、少なくとも88.42%、少なくとも88.48%、少なくとも88.53%、少なくとも88.59%、少なくとも88.65%、少なくとも88.71%、少なくとも88.76%、少なくとも88.82%、少なくとも88.88%、少なくとも88.94%、少なくとも88.99%、少なくとも89.05%、少なくとも89.11%、少なくとも89.17%、少なくとも89.22%、少なくとも89.28%、少なくとも89.34%、少なくとも89.40%、少なくとも89.45%、少なくとも89.51%、少なくとも89.57%、少なくとも89.63%、少なくとも89.68%、少なくとも89.74%、少なくとも89.80%、少なくとも89.86%、少なくとも89.91%、少なくとも89.97%、少なくとも90.03%、少なくとも90.09%、少なくとも90.14%、少なくとも90.20%、少なくとも90.26%、少なくとも90.32%、少なくとも90.37%、少なくとも90.43%、少なくとも90.49%、少なくとも90.55%、少なくとも90.60%、少なくとも90.66%、少なくとも90.72%、少なくとも90.78%、少なくとも90.83%、少なくとも90.89%、少なくとも90.95%、少なくとも91.01%、少なくとも91.06%、少なくとも91.12%、少なくとも91.18%、少なくとも91.24%、少なくとも91.29%、少なくとも91.35%、少なくとも91.41%、少なくとも91.47%、少なくとも91.52%、少なくとも91.58%、少なくとも91.64%、少なくとも91.70%、少なくとも91.75%、少なくとも91.81%、少なくとも91.87%、少なくとも91.93%、少なくとも91.98%、少なくとも92.04%、少なくとも92.10%、少なくとも92.16%、少なくとも92.21%、少なくとも92.27%、少なくとも92.33%、少なくとも92.39%、少なくとも92.44%、少なくとも92.50%、少なくとも92.56%
、少なくとも92.61%、少なくとも92.67%、少なくとも92.73%、少なくとも92.79%、少なくとも92.84%、少なくとも92.90%、少なくとも92.96%、少なくとも93.02%、少なくとも93.07%、少なくとも93.13%、少なくとも93.19%、少なくとも93.25%、少なくとも93.30%、少なくとも93.36%、少なくとも93.42%、少なくとも93.48%、少なくとも93.53%、少なくとも93.59%、少なくとも93.65%、少なくとも93.71%、少なくとも93.76%、少なくとも93.82%、少なくとも93.88%、少なくとも93.94%、少なくとも93.99%、少なくとも94.05%、少なくとも94.11%、少なくとも94.17%、少なくとも94.22%、少なくとも94.28%、少なくとも94.34%、少なくとも94.40%、少なくとも94.45%、少なくとも94.51%、少なくとも94.57%、少なくとも94.63%、少なくとも94.68%、少なくとも94.74%、少なくとも94.80%、少なくとも94.86%、少なくとも94.91%、少なくとも94.97%、少なくとも95.03%、少なくとも95.09%、少なくとも95.14%、少なくとも95.20%、少なくとも95.26%、少なくとも95.32%、少なくとも95.37%、少なくとも95.43%、少なくとも95.49%、少なくとも95.55%、少なくとも95.60%、少なくとも95.66%、少なくとも95.72%、少なくとも95.78%、少なくとも95.83%、少なくとも95.89%、少なくとも95.95%、少なくとも96.01%、少なくとも96.06%、少なくとも96.12%、少なくとも96.18%、少なくとも96.24%、少なくとも96.29%、少なくとも96.35%、少なくとも96.41%、少なくとも96.47%、少なくとも96.52%、少なくとも96.58%、少なくとも96.64%、少なくとも96.70%、少なくとも96.75%、少なくとも96.81%、少なくとも96.87%、少なくとも96.93%、少なくとも96.98%、少なくとも97.04%、少なくとも97.10%、少なくとも97.16%、少なくとも97.21%、少なくとも97.27%、少なくとも97.33%、少なくとも97.39%、少なくとも97.44%、少なくとも97.50%、少なくとも97
.56%、少なくとも97.61%、少なくとも97.67%、少なくとも97.73%、少なくとも97.79%、少なくとも97.84%、少なくとも97.90%、少なくとも97.96%、少なくとも98.02%、少なくとも98.07%、少なくとも98.13%、少なくとも98.19%、少なくとも98.25%、少なくとも98.30%、少なくとも98.36%、少なくとも98.42%、少なくとも98.48%、少なくとも98.53%、少なくとも98.59%、少なくとも98.65%、少なくとも98.71%、少なくとも98.76%、少なくとも98.82%、少なくとも98.88%、少なくとも98.94%、少なくとも98.99%、少なくとも99.05%、少なくとも99.11%、少なくとも99.17%、少なくとも99.22%、少なくとも99.28%、少なくとも99.34%、少なくとも99.40%、少なくとも99.45%、少なくとも99.51%、少なくとも99.57%、少なくとも99.63%、少なくとも99.68%、少なくとも99.74%、少なくとも99.80%、少なくとも99.86%、少なくとも99.91%、少なくとも99.97%又は100%同一である)核酸配列。
0個以上)の連続するヌクレオチドであるが、配列番号6の399個以下(例えば398個以下、350個以下又は275個以下)の連続するヌクレオチドを含む核酸配列を含み得る。好ましくは、アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、配列番号6の162個から300個の連続するヌクレオチド(例えば163個、175個、200個、250個又は275個の連続するヌクレオチド)、若しくは配列番号6の162個から200個の連続するヌクレオチド(例えば164個、166個、167個、168個、169個、171個、172個、173個、174個、176個、177個、178個、179個、180個、181個、182個、183個、184個、185個、186個、187個、188個、189個、191個、192個、193個、194個、195個、196個、197個、198個又は199個の連続するヌクレオチド)、又は前述の値のうち任意の2種により決められる範囲を含む核酸配列を含む。
,000個の連続するヌクレオチド(例えば535個、575個、600個、650個、675個、725個、750個、800個、850個、900個又は950個の連続するヌクレオチド)、若しくは配列番号9の531個から800個の連続するヌクレオチド(例えば540個、545個、550個、560個、565個、570個、580個、585個、590個、595個、615個、625個、630個、640個、660個、665個、670個、680個、685個、690個、695個、705個、715個、730個、740個、755個、760個、765個、770個、775個、780個、785個、790個、795個又は799個の連続するヌクレオチド)、又は前述の値のうち任意の2種により決められる範囲を含む核酸配列を含む。
も99.00%又は100%同一である)アミノ酸配列。
なくとも96.86%、少なくとも97.02%、少なくとも97.18%、少なくとも97.34%、少なくとも97.50%、少なくとも97.66%、少なくとも97.83%、少なくとも97.99%、少なくとも98.15%、少なくとも98.31%、少なくとも98.47%、少なくとも98.63%、少なくとも98.79%、少なくとも98.95%、少なくとも99.11%、少なくとも99.27%、少なくとも99.44%、少なくとも99.60%、少なくとも99.76%、少なくとも99.92%又は100%同一である)アミノ酸配列、(c)配列番号21に対して少なくとも91.3%同一である(例えば少なくとも91.41%、少なくとも91.51%、少なくとも91.62%、少なくとも91.72%、少なくとも91.83%、少なくとも91.93%、少なくとも92.04%、少なくとも92.14%、少なくとも92.25%、少なくとも92.36%、少なくとも92.46%、少なくとも92.57%、少なくとも92.67%、少なくとも92.78%、少なくとも92.88%、少なくとも92.99%、少なくとも93.10%、少なくとも93.20%、少なくとも93.31%、少なくとも93.41%、少なくとも93.52%、少なくとも93.62%、少なくとも93.73%、少なくとも93.83%、少なくとも93.94%、少なくとも94.05%、少なくとも94.15%、少なくとも94.26%、少なくとも94.36%、少なくとも94.47%、少なくとも94.57%、少なくとも94.68%、少なくとも94.78%、少なくとも94.89%、少なくとも95.00%、少なくとも95.10%、少なくとも95.21%、少なくとも95.31%、少なくとも95.42%、少なくとも95.52%、少なくとも95.63%、少なくとも95.74%、少なくとも95.84%、少なくとも95.95%、少なくとも96.05%、少なくとも96.16%、少なくとも96.26%、少なくとも96.37%、少なくとも96.47%、少なくとも96.58%、少なくとも96.69%、少なくとも96.79%、少なくとも96.90%、少なくとも97.00%、少なくとも97.11%、少なくとも97.21%、少なくとも97.32%、少なくとも97.42%、少なくとも97.53%、少なくとも97.64%、少なくとも97.74%、少なくとも97.85%、少なくとも97.95%、少なくとも98.06%、少なくとも98.16%、少なくとも98.27%、少なくとも98.37%、少なくとも98.48%、少なくとも98.59%、少なくとも98.69%、少なくとも98.80%、少なくとも98.90%、少なくとも99.01%、少なくとも99.11%、少なくとも99.22%、少なくとも99.33%、少なくとも99.43%、少なくとも99.54%、少なくとも99.64%、少なくとも99.75%、少なくとも99.85%、少なくとも99.96%又は100%同一である)アミノ酸配列、及び(d)配列番号22に対して少なくとも83.4%同一である(例えば少なくとも83.57%、少なくとも83.74%、少なくとも83.92%、少なくとも84.09%、少なくとも84.26%、少なくとも84.43%、少なくとも84.61%、少なくとも84.78%、少なくとも84.95%、少なくとも85.12%、少なくとも85.30%、少なくとも85.47%、少なくとも85.64%、少なくとも85.81%、少なくとも85.99%、少なくとも86.16%、少なくとも86.33%、少なくとも86.50%、少なくとも86.68%、少なくとも86.85%、少なくとも87.02%、少なくとも87.19%、少なくとも87.37%、少なくとも87.54%、少なくとも87.71%、少なくとも87.88%、少なくとも88.06%、少なくとも88.23%、少なくとも88.40%、少なくとも88.57%、少なくとも88.74%、少なくとも88.92%、少なくとも89.09%、少なくとも89.26%、少なくとも89.43%、少なくとも89.61%、少なくとも89.78%、少なくとも89.95%、少なくとも90.12%、少なくとも90.30%、少なくとも90.47%、少なくとも90.64%、少なくとも90.81%、少なくとも90.99%、少なくとも91.16%、少なくとも91.33%、少なくとも91.50%、少なくとも91.68%、少なくとも91.85%、少なくとも92.02%、少なくとも92.19%、少なくとも92.37%、少なくとも92.54%、少なくとも92.71%、少なくとも92.88%、少なくとも93.06%、少なく
とも93.23%、少なくとも93.40%、少なくとも93.57%、少なくとも93.74%、少なくとも93.92%、少なくとも94.09%、少なくとも94.26%、少なくとも94.43%、少なくとも94.61%、少なくとも94.78%、少なくとも94.95%、少なくとも95.12%、少なくとも95.30%、少なくとも95.47%、少なくとも95.64%、少なくとも95.81%、少なくとも95.99%、少なくとも96.16%、96.33%、少なくとも96.50%、少なくとも96.68%、少なくとも96.85%、少なくとも97.02%、少なくとも97.19%、少なくとも97.37%、少なくとも97.54%、少なくとも97.71%、少なくとも97.88%、少なくとも98.06%、少なくとも98.23%、少なくとも98.40%、少なくとも98.57%、少なくとも98.74%、少なくとも98.92%、少なくとも99.09%、少なくとも99.26%、少なくとも99.43%、少なくとも99.61%、少なくとも99.78%、少なくとも99.95%又は100%同一である)アミノ酸配列。
例えば95個、110個又は112個の連続するアミノ酸残基)、若しくは配列番号18の89個から100個の連続するアミノ酸残基(例えば89個、90個、91個、92個、93個、94個、95個、96個、97個、98個又は99個の連続するアミノ酸残基)、又は前述の値のうち任意の2種により決められる範囲を含むアミノ酸配列を含む。
残基(例えば40個、60個、70個、90個、125個、140個、160個、170個、180個、190個、200個、210個、220個、230個、240個、250個、260個、270個、280個又は290個の連続するアミノ酸残基)、若しくは配列番号22の30個から100個の連続するアミノ酸残基(例えば33個、34個、39個、42個、43個、44個、49個、52個、58個、59個、62個、68個、69個、72個、78個、79個、81個、84個、87個、88個、91個、92個、93個、94個、97個、98個又は99個の連続するアミノ酸残基)、又は前述の値のうち任意の2種により決められる範囲を含む酸配列(acid sequence)を含む。
ろう。本発明の一実施形態において、E3領域に存在するL4ポリアデニル化シグナル配列は、保持される。
増殖のため(例えばアデノウイルスベクターの粒子形成のため)に、最大限で、アデノウイルスゲノムのE2領域(好ましくはE2Aサブ領域)の補完を必要とする。従って、複製欠損アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、増殖のため(例えばアデノウイルスベクターの粒子形成のため)に、アデノウイルスゲノムのE2Aサブ領域の少なくとも1つの複製に必須な遺伝子機能の補完を必要とする(E2A−欠損アデノウイルスベクターと表される)。アデノウイルス又はアデノウイルスベクターは、アデノウイルスゲノムのE2A領域の少なくとも1つの複製に必須な遺伝子機能(望ましくは全ての複製に必須な遺伝子機能)及びアデノウイルスゲノムの非必須E3領域の少なくとも1つの遺伝子機能を欠損し得る(E2A/E3−欠損アデノウイルスベクターと表される)。
酸配列の挿入を許容し得る。外来の核酸配列は、その場所への挿入がアデノウイルス又はアデノウイルスベクター粒子の形成を許す限り、アデノウイルスゲノムの任意の場所に挿入され得る。外来の核酸配列は、好ましくは、アデノウイルスゲノムのE1領域、E3領域又はE4領域に置かれる。
療用タンパク質をコードし得る。適切な治療用タンパク質の例としては、サイトカイン、毒素、腫瘍抑制タンパク質、成長因子、ホルモン、受容体、分裂促進因子、免疫グロブリン、神経ペプチド、神経伝達物質及び酵素が挙げられる。あるいは、非天然核酸配列は、病原体(例えば細菌又はウイルス)の抗原をコードし得、アデノウイルス又はアデノウイルスベクターはワクチンとして使用され得る。
本実施例は、呼吸器合胞体ウイルス(Respiratory Syncytial Virus)(RSV)Fタンパク質をコードするアデノウイルスベクターのコットンラット(cotton rat)における免疫原性を実証する。
Claims (7)
- (a)配列番号6の核酸配列、
(b)配列番号10の核酸配列、
(c)配列番号11の核酸配列、及び
(d)配列番号12の核酸配列、
を含むアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。 - (a)配列番号18のアミノ酸配列をコードする核酸配列、
(b)配列番号20のアミノ酸配列をコードする核酸配列、
(c)配列番号21のアミノ酸配列をコードする核酸配列、及び
(d)配列番号22のアミノ酸配列をコードする核酸配列、
を含むアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。 - アデノウイルス又はアデノウイルスベクターが、増殖のためにアデノウイルスゲノムの1つ以上の初期領域の欠損の補完を必要とし、増殖のためにアデノウイルスゲノムの他のいかなる欠損の補完も必要としない、請求項1又は2に記載のアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。
- アデノウイルス又はアデノウイルスベクターが、非天然の核酸配列をさらに含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。
- 非天然の核酸配列が、導入遺伝子である、請求項4に記載のアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。
- 非天然の核酸配列が、導入遺伝子又はアデノウイルスに天然に見いだされる核酸配列であるが該アデノウイルスゲノム中の非天然の位置に存在する核酸配列である、請求項4に記載のアデノウイルス又はアデノウイルスベクター。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載のアデノウイルス又はアデノウイルスベクター及び医薬上許容される担体を含む組成物。
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