JP6968705B2 - 標的特異的dnaプローブを用いる生物学的サンプル中の染色体の多重プロファイリングのための方法及びシステム - Google Patents
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Description
無細胞のDNA採血管を用いて、例えば、Streck Inc.によって提供される採取管を用いて10〜20mlの末梢血を採取し、輸送するステップ;
THPプロトコールを用いて血漿DNAを抽出するステップ;
無細胞DNAフラグメントのブラントライゲーションにより全ゲノム増幅を一晩行うステップ;
ビオチンで5’末端標識を行うステップ;
DNAフラグメントをエタノール沈殿させるステップ;
Strepavidin Dynabeadsビーズ及びビオチン標識DNAフラグメントをBHW緩衝液が有無の96ウェルプレート中でインキュベートするステップ;
磁石を適用し、結合していないDNAを洗い流すステップ;
磁石を解放し、個々の染色体ごとに特定のフルオロフォアを有する標的特異的DNAプローブとのハイブリダイゼーションを行うステップ;
磁石を適用し、BHW緩衝液の有無の状態で過剰のプローブを洗い流すステップ;
Gills紙からNaOHを用い、及び緩衝液の有無の状態で溶出するステップ;
磁石を適用し、新しい96ウェルプレートに溶出液を移すステップ;
負に荷電した銀粒子及びスペルミンを添加するステップ;
暗所で、室温で10分間インキュベートするステップ;
蛍光計を用いて、96ウェルプレートの各ウェルから個々の染色体ごとに全てのフルオロフォアについて読み取り値を得るステップ;
各染色体上の特定の標的ごとに発光曲線を確立するステップ;及び
この値を、全ての染色体上のそれぞれの標的についての確立された正常曲線と比較するステップ。
インタクトな細胞をマルチチャンバースライドに固定するステップ;
標的特異的DNAプローブを生成するステップ;
1つの反応で全ての標的についてFISHハイブリダイゼーションを行うステップ;
一度に6つの染色体上の標的に対するFISHハイブリダイゼーションを行うステップ;
インタクトな細胞のハイブリダイゼーションを必要に応じて複数回繰り返すステップ;
特別に設計されたフィルターキューブを用いてハイブリッド標的の画像をキャプチャするステップ;
各標的を分析し、その所定の数を割り当てるステップ;及び
ハイブリダイゼーションパターンに基づいて染色体プロファイリングを完了するステップ。
1)末梢血を得て血漿を分離するステップ;必要に応じて採取した血液を試験施設に運ぶための安定剤を用いる;
2)Qiagenアンプキットのような市販キット、またはTriton/Heat/Phenol(THP)プロトコールのような社内のプロトコールを用いて、無細胞の(cf)DNAを精製するステップ;
3)(BLM−PCR)を用いるか、または(BL−WGA)(フラグメントサイズを豊富にする)なしでブラントライゲーション法を用いる全ゲノム増幅(WGA)を行うステップ
4)ビオチンで5’末端標識を行うステップ;
5)DNAフラグメントをエタノール沈殿させるステップ;
6)Strepavidin Dynabeadsビーズ及びビオチン標識DNAフラグメントを、BHW緩衝液が有無の状態で96ウェルプレート中でインキュベートするステップ;
7)磁石を適用し、結合していないDNAを洗い流すステップ;
8)磁石を解放して、個々の染色体ごとに特定のフルオロフォアを有する標的特異的DNAプローブとのハイブリダイゼーションを行うステップ;
9)磁石を適用して、BHW緩衝液の有無の状態で、過剰なプローブを洗い流すステップ;
10)NaOHを用いて、及びGills紙から緩衝液を用いてまたは用いずに溶離するステップ;
11)磁石を適用し、新しい96ウェルプレートに溶出液を移すステップ;
12)負に荷電した銀粒子及びスペルミンを添加するステップ;
13)暗所で室温で10分間インキュベートするステップ;
14)蛍光光度計で蛍光を検出し、各染色体上の各標的に対する確立された標準曲線と比較するステップ;及び
15)ハイブリダイゼーションパターンに基づく染色体プロファイリングを完了するステップ。
16)ビオチンでDNAプローブを標識するステップ;
17)間接的酵素法、例えばアビジン−ポリHRP複合体を通じてシグナルを生成するステップ;
18)ポリHRP酵素の基質として強化ルミノールを用いるステップ;及び
19)照度計を用いてシグナルを検出するステップ。
20)循環中の胎児細胞または末梢血からの腫瘍細胞または胚からトロホブラスト細胞を単離するステップ;
21)インタクトな細胞を複数のチャンバースライドに固定するステップ;
22)標的特異的DNAプローブを生成するステップ;
23)1反応で全ての標的についてFISHハイブリダイゼーションを行うステップ;
24)一度に6つの染色体上の標的についてFISHハイブリダイゼーションを行うステップ;
25)インタクトな細胞でのハイブリダイゼーションを必要に応じて複数回繰り返すステップ;
26)特別に設計されたフィルターキューブを用いて、ハイブリダイズした標的の画像をキャプチャするステップ;
27)各標的のハイブリダイゼーションパターンを分析するステップ;及び
28)ハイブリダイゼーションパターンに基づいて染色体プロファイリングを完了するステップ。
末梢血から血漿を分離する;
無細胞DNAを抽出して精製する;
無細胞のDNAの小片をライゲーションして、ランダムヘキサプライマーを用いて全ゲノム増幅を行う;
ビオチンを用いてフラグメントを末端標識する;
ストレプトアビジン磁気ビーズとともにインキュベートする;
特定のフルオロフォアを有する標的特異的DNAプローブを生成する;
96ウェルプレート中でFISHを行う;
銀ナノ粒子及びスペルミンとともにインキュベートする;そして
蛍光光度計を用いてそれぞれの蛍光強度を記録する。
1.循環中の胎児細胞または腫瘍細胞またはトロホブラスト細胞を単離/抽出する;
2.顕微鏡スライド上に細胞を固定する;
3.図11及び表1のスキームに従って標的特異的DNAプローブを生成する;
4.FISHハイブリダイゼーションを行う;
a)1つのハイブリダイゼーションにおける全ての染色体;または
b)修正されたスキームに従って、一度に6つの染色体;
5.特別に設計されたフィルターキューブを用いてハイブリッド標的の画像をキャプチャする;
6.各標的を分析し、図11のスキームに従って所定の位置を割り当てる;
7.染色体異常を特定し、核型を規定する。
一実施形態では、胎児核型は、妊娠した母親の血漿から抽出され、増幅され、ビオチンで標識されている無細胞DNAフラグメントを研究することによって確立することができる。フラグメントは、アビジン−ビオチン複合体のコンジュゲーションを通じて磁気ストレプトアビジンビーズに結合させることができる。DNAフラグメントは、標的特異的フルオロフォア標識DNAプローブを通じてそれらの相補的配列にハイブリダイズされ得る。ハイブリダイズされたプローブは、蛍光を増強するために、銀ナノ粒子とスペルミン複合体との間で溶出されて、サンドイッチされてもよい。
別の実施形態では、腫瘍核型は、癌患者の血漿から抽出し、増幅し、ビオチンで標識される無細胞DNAフラグメントを研究することによって達成され得る。フラグメントは、アビジン−ビオチン複合体のコンジュゲーションを通じて磁気ストレプトアビジンビーズに結合させることができる。DNAフラグメントは、標的特異的フルオロフォア標識DNAプローブを通じてそれらの相補的配列にハイブリダイズすることができる。ハイブリダイズされたプローブは、それらの蛍光を増強するために、銀ナノ粒子とスペルミン複合体との間で溶出され、サンドイッチされてもよい。各フルオロフォアの強度は、蛍光光度計によって記録してもよく、DNA量を反映する個々の強度曲線を生成してもよい。これらの曲線は、確立された正常曲線と比較して、異常の存在及び種類を決定してもよい。上記のステップに従って、個々の染色体プロファイルを生成してもよく、24の染色体プロファイルを全て組み合わせることにより、核型を確立してもよい。その核型の結果に基づいて、特定の腫瘍診断を確立してもよい。
別の実施形態では、胎児核型は、標的特異的DNAプローブをインタクトな循環中の胎児細胞にハイブリダイズさせることによって確立してもよい。胎児細胞は、様々な確立された技術によって母親の血液から単離し得る。DNAハイブリダイゼーションは、1つの反応で全ての染色体標的に対して行ってもよいし、または各反応において6つの染色体から標的を評価してもよい。この後に、インタクトな細胞上で必要な回数の反復ハイブリダイゼーションを続けてプロファイリングを完了してもよい。個々の染色体ハイブリダイゼーションパターンを記録し、予想される正常パターンと比較して、異常の存在及び種類を決定してもよい。上記のステップに従って、胎児核型を確立してもよい。
別の実施形態では、標的特異的DNAプローブをインタクトな循環中の腫瘍細胞にハイブリダイズさせることによって、特定の腫瘍診断を確立し得る。腫瘍細胞は、様々な確立された技術によって患者の血液から単離し得る。DNAハイブリダイゼーションは、1つの反応で全ての染色体標的に対して行ってもよく、または各反応において6つの染色体からの標的を評価してもよい。この後に、インタクトな細胞上で必要な回数の反復ハイブリダイゼーションを続けてプロファイリングを完了してもよい。個々の染色体ハイブリダイゼーションパターンを記録して、予想される正常パターンと比較して、異常の存在及び種類を決定してもよい。上記の手順に従うことにより、特定の腫瘍診断を確立し得る。
別の実施形態において、胚核型は、標的特異的DNAプローブをインタクトな胎児細胞にハイブリダイズすることによって確立してもよい。胎児細胞は、様々な確立された技術によって、胚の栄養外胚葉層から単離してもよい。DNAハイブリダイゼーションは、1つの反応で全ての染色体標的に対して行ってもよいし、または各反応において6つの染色体由来の標的を評価してもよい。この後に、インタクトな細胞上で必要な回数の反復ハイブリダイゼーションを続けてプロファイリングを完了してもよい。個々の染色体ハイブリダイゼーションパターンを記録し、予想される正常パターンと比較して、異常の存在及び種類を決定してもよい。上記のステップに従って、体外受精を考慮した任意の胚について核型を確立してもよい。
Claims (15)
- 標的特異的バクテリア人工染色体(BAC)DNAプローブを用いる生物学的サンプル中の染色体の多重プロファイリングのための方法であって:
a)DNAプローブが1〜4個の異なる蛍光シグナルを生成するように、前記DNAプローブのそれぞれに異なる色の組み合わせを割り当てるスキームに従って、複数のBAC DNAプローブのそれぞれの一部に別個のシグナルを発することができる1,2,3または4個の異なる蛍光標識を付着させることにより複数の特異的なBAC DNAプローブを生成するステップと;
b)インタクトな間期細胞内の少なくとも1つの特異的染色体上の特異的な標的DNA配列とDNAプローブとのハイブリダイゼーションを行うステップと;
c)別個の励起及び発光スペクトル特性を有する1つ以上の蛍光フィルターキューブを用いて、相互作用する間期細胞内の少なくとも1つの染色体上の特異的な標的DNA配列で放射された1,2,3または4個の異なる蛍光色シグナルの蛍光光度を記録することにより、各染色体の個別プロファイルを含む多重プロファイルを生成するステップと、
を包含し、
1,2,3または4個の異なる蛍光標識のそれぞれが、それぞれ1,2,3または4個の別個のシグナルを発することができ、DNAプローブは、同じ1,2,3または4個の異なる蛍光色シグナルを生成し、前記特異的なBAC DNAプローブを生成する方法のステップには、8個の異なる色の染料から、前記1,2,3または4個の異なる蛍光標識の前記1,2,3または4個の異なる蛍光色シグナルを選択することにより、1,2,3または4個の異なる色の組み合わせでターゲット固有のBAC DNAプローブを生成することが含まれる、方法。 - 前記特定の標的DNA配列が少なくとも1つの特異的染色体を含むDNAフラグメント上にあるという点で特徴付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションが、インタクトな間期細胞で1回以上実施されるインサイチュハイブリダイゼーション、及びマルチウェルプレートの1つ以上のウェルで行われる懸濁ハイブリダイゼーションからなる群より選択されるという点で特徴付けられる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記ハイブリダイゼーションが、単一のハイブリダイゼーションにおける少なくとも1つの前記染色体上の1つ以上の特定の標的DNA配列を標的とするというという点で特徴付けられる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 蛍光顕微鏡及びCCDカメラに埋め込まれた特定のフィルターキューブを用いて、インタクトな間期細胞に発せられた蛍光シグナルの個々の位置を登録するステップをさらに包含する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- DNAプローブに結合した蛍光標識が、DEAC dUTP、FITC dUTP、シアニン3−dUTP、シアニン5−dUTP、Red 594 dUTP、及びそのアナログもしくは誘導体からなる群より選択されるという点で特徴付けられる、請求項1〜5のいずれか一項に記載の方法。
- インタクトな間期細胞内の別個の位置にあるDNAプローブの少なくとも個々の蛍光シグナルを分類し、各染色体のスキームに基づいてそれぞれの染色体プロファイルに分類するという点で特徴付けられる請求項1〜6のいずれか一項に記載の方法。
- 最終の前記DNAプローブが化学発光シグナルを生成するように、非蛍光標識を前記複数のDNAプローブの一部に結合させるステップであって、非蛍光標識が酵素にコンジュゲートした特異的リガンドに結合し、酵素−基質反応が化学発光シグナルを生成するという点で特徴付けられるステップをさらに包含する、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- 蛍光光度計を用いて単一のウェル内で各反応からの各標的について総蛍光光度を登録するステップ、または照度計を用いて単一のウェル内で各反応からの各標的について総化学発光強度を記録するステップをさらに包含する、請求項8に記載の方法。
- DNAプローブに結合した非蛍光標識が、ビオチン、及びそれらのアナログまたは誘導体からなる群より選択されるという点で特徴付けられる、請求項8または請求項9に記載の方法。
- 非蛍光標識ビオチンに結合するリガンド−酵素複合体が、アビジン−ポリHRP酵素であり得るという点で特徴付けられる、請求項10に記載の方法。
- 前記HRP酵素と反応する基質がルミノールであり得るという点で特徴付けられる、請求項11に記載の方法。
- 標的DNA配列のDNAプローブが、ヒト染色体1−22、X及びYからなる群より選択されるという点で特徴付けられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の方法。
- 前記個々の染色体プロファイルを組み合わせて完全な核型を作製し、個々の染色体プロファイルを用いて数値的または構造的染色体異常を検出するという点で特徴付けられる請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- 生物学的サンプルの少なくとも1つの起源が、妊婦由来の末梢血、癌患者由来の末梢血、及び体外受精のような人工生殖技術を用いて作製された胚由来のトロホブラスト細胞からなる群より選択されるという点で特徴付けられる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
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