JP6966944B2 - ノロウイルスが増殖可能な遺伝子組換え培養細胞、及び、その用途 - Google Patents
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Description
RAW細胞で増殖培養可能なMNVを用いて、MNV特異的なレセプターを同定した。図3に、これらのRAW細胞に対してMNVを作用させた場合の光学顕微鏡写真(倍率10倍)を示した。MNV無感染で培養を行った状態のRAW細胞(図3A)は、MNVの感染により死滅した(図3B)。また、Cas9酵素をコードする遺伝子とCas9に認識されるガイドRNA配列を有する哺乳類細胞の遺伝子をランダムにノックアウト可能な核酸配列ライブラリーの組換えレンチウイルスをRAW細胞に感染させ、マウスCD300F遺伝子(CD300lf遺伝子)をノックアウトした細胞に、MNV−S7−PP3株を感染させて、生き残る細胞集団が得られた(図3C)。すなわち、当該生き残りの細胞は、MNVの感染にかかわらず生存可能な細胞である。
図4は、各種のRAW細胞に対してMNVを作用させた場合の細胞内部のMNV分子の発現(図4A)、細胞表面のCD300F(lf)分子発現の有無(図4B)、MNV産生能力を測定した結果(図4C)、を示す図である。
[3]−1:マウスCD300F同士の同一性の確認
次に、MuCD300Fの遺伝子配列情報を、DDBJ核酸データベースより入手(アクセッション番号AB292061)し、この配列に基づいてRAW細胞のCD300F遺伝子をRT−PCRで増幅して、当該遺伝子をクローニングした。上述のように、MuCD300F遺伝子とMuRawCD300F遺伝子の塩基配列(配列番号1と配列番号3)とアミノ酸配列(配列番号2と配列番号4)を比較したところ、相同性はそれぞれ97%(図5−1)、98%(図5−2)であった。本文では、MuCD300F分子とMuRawCD300F分子を同義の分子と考えることとし、以下の検討は、MuRawCD300Fを用いて行った。
MuCD300F分子により、MNVへの感受性が制御されているか否かを探るため、MuRawCD300F遺伝子を、MNV非感受性のヒト腎臓由来培養細胞株HEK293T細胞に導入して、MNVの感受性を調べた。
MuCD300F分子の細胞外ドメインのどの部分がMNVとの結合に重要なのかを調べるため、(a)シグナルペプチド(1−17アミノ酸;aa)下流から34アミノ酸分の塩基配列102塩基を削った「MuRaw_d102」(遺伝子の配列番号7、アミノ酸配列の配列番号8)、(b)同様に68アミノ酸分の塩基配列204塩基を削った「MuRaw_d204」(遺伝子の配列番号9、アミノ酸配列の配列番号10)、(c)130番目のアミノ酸1から170番目のアミノ酸Dまで40アミノ酸が欠損しており、129番目のAがGに、171,172のNGがKRに変異したCD300Fバリアント分子である「MuRAW#d120v」(遺伝子の配列番号11、アミノ酸配列の配列番号12)、(d)細胞内ドメインを削った「MuRAW#dcpd」(685−687nt TCAをストップコドンTAAに変換し、細胞内ドメインのアミノ酸残基S;セリン以降翻訳されないようにした)、をコードする遺伝子(685−687塩基で翻訳が停止するようにした遺伝子の配列番号13、当該翻訳が制限されたアミノ酸配列の配列番号14を作製してHEK293T細胞に導入した。これらの遺伝子とそれらがコードするタンパク質のアミノ酸配列のアライメントを図8−1に核酸配列アライメント、図8−2にアミノ酸配列アライメント、として示した。
MuCD300Fが、他の動物細胞のMNV感受性を変えることができるか否かについて調べるため、MuRawCD300F遺伝子をHEK293T細胞の場合と同様に、マウスの細胞であるがMNV非感受性のNIH3T3細胞、動物種の異なる非感受性細胞でアフリカミドリザル由来のCOS7細胞、同様にハムスター由来のCHO細胞、ネコ由来のCRFK細胞に導入した。これらの細胞はHEK293Tと同様にpuromycinで選択し、MuCD300F分子発現細胞集団として調製して、その振る舞いをFACSで確認した(図12−1)。
Claims (12)
- 哺乳動物培養細胞、あるいは、哺乳動物(ヒトを除く)に対して、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、マウスのCD300F遺伝子の全部若しくは一部、あるいは、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、マウスのCD300d遺伝子の全部若しくは一部、を一種若しくは二種以上導入することにより、上記哺乳動物培養細胞、あるいは、哺乳動物(ヒトを除く)に対して、マウスノロウイルスに対する被感染能を付与する、遺伝子組換え哺乳動物培養細胞、あるいは、遺伝子組換え哺乳動物における被感染能の付与方法。
- 前記マウスのCD300F遺伝子、あるいは、マウスのCD300d遺伝子は、そのコードするタンパク質のN末端から130アミノ酸残基分の塩基配列を含むことを特徴とする、請求項1に記載の被感染能の付与方法。
- 前記マウスのCD300F遺伝子、あるいは、マウスのCD300d遺伝子が、さらに細胞内領域のシグナル伝達機能を有する部分のコード領域を含むことを特徴とする、請求項1又は2に記載の被感染能の付与方法。
- 哺乳動物培養細胞は、株化培養細胞、生検サンプルから誘導されるオルガノイド、不死化誘導細胞、又は、iPS細胞であることを特徴とする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の被感染能の付与方法。
- 哺乳動物培養細胞は、ヒト由来、マウス由来、ラット由来、ハムスター由来、モルモット由来、ウサギ由来、ネコ由来、イヌ由来、ブタ由来、又は、サル由来の哺乳動物培養細胞であることを特徴とする、請求項1〜4のいずれか1項に記載の被感染能の付与方法。
- 哺乳動物培養細胞は、HEK293T細胞(ヒト由来)、Caco2細胞(ヒト由来)、Intestine407細胞(ヒト由来)、マクロファージ系培養細胞15310−LN細胞(ヒト由来)、NALM−6(ヒト由来)、RAW264.7細胞(マウス由来)、NIH3T3細胞(マウス由来)、M1細胞(マウス由来)、BHK細胞(ハムスター由来)、CHO細胞(ハムスター由来)、CRFK(ネコ由来)、MDCK(イヌ由来)、PK−15(ブタ由来)、VERO(サル由来)、又は、COS7(サル由来)であることを特徴とする、請求項5に記載の被感染能の付与方法。
- マウスのCD300F遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、並びに/又は、マウスのCD300d遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、遺伝子組換え哺乳動物培養細胞、あるいは、遺伝子組換え哺乳動物(ヒトを除く)に、マウスノロウイルスを感染させ、当該哺乳動物細胞、あるいは、当該哺乳動物(ヒトを除く)において、マウスノロウイルスを増殖させる、ノロウイルスの生産方法。
- マウスノロウイルスを感染させた、マウスのCD300F遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、並びに/又は、マウスのCD300d遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、遺伝子組換え哺乳動物培養細胞、あるいは、遺伝子組換え哺乳動物(ヒトを除く)に、スクリーニング対象物質を接触させて、当該哺乳動物培養細胞、あるいは、哺乳動物(ヒトを除く)におけるマウスノロウイルスの増殖を検出することにより、当該スクリーニング対象物質のノロウイルスに対する作用の情報を取得することを特徴とする、スクリーニング方法。
- スクリーニング対象作用が、ノロウイルスの不活化作用、又は、増殖の阻害作用であることを特徴とする、請求項8に記載のスクリーニング方法。
- マウスのCD300F遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、並びに/又は、マウスのCD300d遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、遺伝子組換え哺乳動物培養細胞、あるいは、遺伝子組換え哺乳動物(ヒトを除く)に、スクリーニング対象物質とマウスノロウイルスを接触させて、当該哺乳動物培養細胞、あるいは、哺乳動物(ヒトを除く)に対するマウスノロウイルスの侵入、又は、増殖を検出することにより、当該スクリーニング対象物質のノロウイルスに対する作用の情報を取得することを特徴とする、スクリーニング方法。
- スクリーニング対象作用が、ノロウイルスの細胞侵入の阻害作用、又は、細胞内における増殖の阻害作用であることを特徴とする、請求項10に記載のスクリーニング方法。
- マウスのCD300F遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、並びに/又は、マウスのCD300d遺伝子の全部若しくは一部が、全てのβコイル構造を含み、シグナルペプチド領域が付加された細胞外領域をコードする領域、及び、膜貫通領域をコードする領域を含んで組み込まれている、遺伝子組換え哺乳動物培養細胞、あるいは、遺伝子組換え哺乳動物(ヒトを除く)に、スクリーニング対象ワクチンを免疫して、当該哺乳動物培養細胞、又は、哺乳動物(ヒトを除く)におけるマウスノロウイルスに対する防御作用を検出することにより、当該スクリーニング対象ワクチンのノロウイルスに対する作用の情報を取得することを特徴とする、スクリーニング方法。
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