JP7381339B2 - 抗CD300f抗体およびその利用 - Google Patents
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Description
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を含む重鎖可変領域を持つ、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(b)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を含む軽鎖可変領域を持つ、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、ならびに
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を持つ、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)を含む、重鎖可変領域
(b)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)を含む、軽鎖可変領域
を持つ、抗体またはその抗原結合断片を提供する。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR1と同一である相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR2と同一である相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR3と同一である相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR1と同一の相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR2と同一の相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR3と同一の相補性決定領域3(CDR3)
を持つ、抗体または抗原結合断片を提供する。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を持つ、抗体または抗原結合断片を提供し、
ここで、上記抗体またはその抗原結合断片は、一部分に結合される。
ここで、上記抗体またはその抗原結合断片は、一部分に結合される。
(a)下記を含む重鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR1と同一である相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR2と同一である相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR3と同一である相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR1と同一の相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR2と同一の相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR3と同一の相補性決定領域3(CDR3)
を持つ、抗体またはその抗原結合断片を提供し、
ここで上記抗体またはその抗原結合断片は、一部分に結合している。
(a)下記を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列のアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を持つポリペプチドをコードする、核酸を提供する。
(a)抗体またはその抗原結合断片の産生を可能にする条件下で、第15の態様の細胞または第18の態様のハイブリドーマをインキュベートする工程、および
(b)工程(a)において産生される上記抗体またはその抗原結合断片を単離する工程を含む、抗体またはその抗原結合断片を産生する方法を提供する。
(a)下記を含む重鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR1と同一である相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR2と同一である相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の重鎖可変領域のCDR3と同一である相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%または99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR1と同一の相補性決定領域1(CDR1)、モノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR2と同一の相補性決定領域2(CDR2)、および/またはモノクローナル抗体DCR-2の軽鎖可変領域のCDR3と同一の相補性決定領域3(CDR3)。
MESGGGLVQPGGPLKLSCAASGFGFSGSWMSWVRQAPGKGLEWIGQINPDSSTINYTPSLKDKFIISRDNAKNTLYLQINKVRSEDTALYYCARRGFFEGYSAWFAYW(配列番号1)
DCR-2の重鎖可変領域のCDR1のアミノ酸配列は、アミノ酸配列GFGFSGSW(配列番号2)によって表される。
される:
ILMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSNDVAWYQQKP
GQSPSLLIYYASNRNTGVPDRFTGSGYETDFTFTISTVQA
EDLAVYFCQQDYTSPWTFGGG(配列番号5)。
(a)下記を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)アミノ酸配列GFSGSW(配列番号2)を含む相補性決定領域1(CDR1)、アミノ酸配列INPDSSTI(配列番号3)を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/またはアミノ酸配列ARRGFFEGYSAWFAY(配列番号4)を含む相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)アミノ酸配列QSVSND(配列番号6)を含む相補性決定領域1(CDR1)、アミノ酸配列YAS(配列番号7)を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/またはアミノ酸配列QQDYTSPWT(配列番号8)を含む相補性決定領域3(CDR3)。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、および
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)。
(a)以下を含む重鎖可変領域。
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列と同一の相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)。
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(b)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域;
(c)配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(d)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(e)配列番号1で表されるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(f)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む重鎖可変領域、および配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含む計鎖可変領域;
(g)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1;
(h)配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
(i)配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
(j)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、および配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2;
(k)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
(l)配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
(m)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3;
(n)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
(o)配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;
(p)配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(q)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、および配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;
(r)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(s)配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(t)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(u)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、および配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1;
(v)配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、および配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;
(w)配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(x)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、および配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2;
(y)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(z)配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(aa)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR2、配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む重鎖CDR3、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR1、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む軽鎖CDR3;
(bb)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号2で表されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む重鎖可変領域;
(cc)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む軽鎖可変領域;
(dd)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号2で表されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含むCDR3、ならびに配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には、少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含むCDR1を含む軽鎖可変領域、アミノ酸を含むCDR2 配列番号7によって表される配列、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含むCDR3。
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、例えば少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、典型的には少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、又は99%同一であるアミノ酸配列、または
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)
を含む免疫複合体を提供し、ここで、上記抗原またはその抗原結合断片は、一部分に結合される。
(a)配列番号1で表されるアミノ酸配列
(b)配列番号2で表されるアミノ酸配列
(c)配列番号3で表されるアミノ酸配列
(d)配列番号4で表されるアミノ酸配列
(e)配列番号5で表されるアミノ酸配列
(f)配列番号6で表されるアミノ酸配列
(g)配列番号7で表されるアミノ酸配列
(h)配列番号8で表されるアミノ酸配列
(i)配列番号2、3および4で表されるアミノ酸配列
(j)配列番号6、7および8で表されるアミノ酸配列
(k)配列番号2、3、4、6、7および8で表されるアミノ酸配列
(l)配列番号13で表されるアミノ酸配列
(m)配列番号14で表されるアミノ酸配列
(n)配列番号1で表されるアミノ酸配列および配列番号5で表されるアミノ酸配列。
(a)本明細書中に記載される、単離されたDCR-2抗体またはその抗原結合断片
(b)治療または診断部分のような部分に結合した、本明細書中に記載される、単離されたDCR-2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
(c)本明細書中に記載される、DCR-2抗体を含むポリペプチドをコードする核酸、またはDCR-2抗体の一部、またはDCR-2抗体の抗原結合断片を含む細胞、または
(d)本明細書中に記載されるDCR-2抗体、またはその一部、またはDCR-2抗体の抗原結合断片を含むポリペプチドをコードする核酸、および
薬学的に許容可能な担体
を含む薬学的組成物を提供する。
(a)本明細書中に記載される、DCR-2抗体またはその抗原結合断片
(b)本明細書中に記載される、DCR-2抗体またはその抗原結合断片およびUP-D2抗体またはその抗原結合断片
(c)本明細書に記載される、DCR-2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
(d)本明細書中に記載される、DCR-2抗体またはその抗原結合断片、およびUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
(e)本明細書中に記載されるDCR-2抗体またはその抗原結合断片、およびUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体、または
(f)または本明細書中に記載されるDCR-2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体、およびUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体、およびその抗原結合断片、ならびに
薬学的に許容可能な担体。
ここで、上記抗体とその抗原結合断片は以下を含む:
(a)以下を含む重鎖可変領域:
(i)配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、70%、例えば少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)、および/または
(b)以下を含む軽鎖可変領域:
(i)配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも70%同一、70%、例えば少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%同一であるアミノ酸配列、および/または
(ii)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および/または配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)。
(a)本明細書中に記載されるDCR-2抗体、またはその抗原結合断片
(b)本明細書中に記載されるDCR-2抗体またはその抗原結合断片、および本明細書中に記載されるUP-D2抗体またはその抗原結合断片
(c)治療部分に結合した、本明細書中に記載されるDCR-2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
(d)本明細書中に記載されるDCR-2抗体を含むポリペプチドをコードする核酸、またはその一部、またはその抗原結合断片を含む細胞
(e)本明細書中に記載される、治療部分に結合したDCR-2抗体またはその抗原結合断片および本明細書中に記載されるUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体、または
(f)本明細書中に記載される、治療部分に結合したDCR-2抗体またはその抗原結合断片および本明細書中に記載される、治療部分に結合したUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
を有効量投与することを含む、AMLなどのCD300f発現に関連する状態を治療する方法が提供される。
(a)本明細書中に記載されるDCR-2抗体、またはその抗原結合断片
(b)本明細書中に記載されるDCR-2抗体またはその抗原結合断片、および本明細書中に記載されるUP-D2抗体またはその抗原結合断片
(c)本明細書中に記載される、治療部分に結合したDCR-2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体
(d)本明細書中に記載されるDCR-2抗体、またはその一部、またはその抗原結合断片を含むポリペプチドをコードする核酸を含む細胞
(e)本明細書中に記載される、治療部分に結合したDCR-2抗体またはその抗原結合断片および本明細書中に記載されるUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体、または
(f)本明細書中に記載される、治療部分に結合したDCR-2抗体またはその抗原結合断片および本明細書中に記載される、治療部分に結合したUP-D2抗体またはその抗原結合断片を含む免疫複合体。
[抗体]
モノクローナル抗体DCR-2(IgG1、κ)は、CD300f Igドメインの組換え体で形質転換させ、組換えタンパク質CD300f-Fc(Sino Biologicals)で発現量を増加させた、CHO形質転換を発現するCD300fで免疫を与えたマウスから収集された脾細胞を使用して生成した。また、当該脾細胞をNS-1骨髄腫細胞株に融合させた。
骨髄由来細胞株、HEL、HL-60、U937およびTHP-1(全てATCC由来)を、200mM GlutaMAX(ThermoFisher)、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン(ThermoFisher)および10%熱不活化ウシ胎児血清を含む完全RPMI中で培養した。
静脈および骨髄サンプルを、インフォームドコンセントを行ったうえで、Concord Repatriation General Hospital(CRGH)の血液科(Department of Hematology)を通して募集した健康なボランティアから得た。単核細胞を、製造業者(GE Healthcare Life Sciences)の推奨設定を使用して、Ficoll-Paque密度勾配遠心分離を使用して調製した。過剰量のAML診断サンプルから単核芽球を調製した。表2は、AML試料の特性をまとめたものである。CRGH Human Ethics Committeeによりすべての手順は承認されている。
リーダー配列の後に位置するc-mycエピトープを含む全長CD300f cDNA(アイソフォーム1)を、pBudベクター上のCMVプロモーターにクローニングした。CHO細胞を、Lipofectamine 3000を用いて生成物で形質転換し、ゼオシンで選別して安定な形質転換体を生成した。さらに、表面上にc-mycを発現する細胞をBDインフラックス上で選別した。CD300a、CD300fL4、CD300fS4も同様にCHO細胞で発現させた。全ての生成物の配列を、オーストラリアリサーチゲノムファシリティー(Australian Research Genome Facility)によって検証した。
細胞を、異なるグループに区別するために、直接結合する特異的抗体またはアイソタイプ対照を用いて、標準的な手順に従って染色した。簡潔には、細胞を、PBS/0.5% BSAで希釈したmABと共に4℃で20分間インキュベートした。標識されていないマウス抗体を、種特異的Alexafluor(AF)488 F(ab)2試薬(ヤギ抗マウス、ヤギ抗ラットまたはウサギ抗ヤギ、またはロバ抗ウサギ、Invitrogen)との2回目のインキュベーションで検出した。細胞の生死をそれぞれ、ヨウ化プロピジウム-試験により同定した。細胞の分析は、Accuri C6、Fortessa LSRまたはInflux(共にBD Biosciences)のいずれかで行った。
CD300f Igドメインに対する各抗体の特異性をELISAにより確認した。Maxisorpプレートを、炭酸緩衝液中のヤギ抗ヒトIg Fc(Sigma)で被覆し、5%BSA/PBSで阻害した後、CD300f-Ig、CD300b-Igまたは制御組換え融合タンパク質(Sino)を特定した。次いで、各抗体ならびに適切な実験対象およびアイソタイプ対照を、特定した融合タンパク質(またはコントロール)と共にインキュベートし、そしてそれらの結合を、適切なHRP標識二次抗体およびOPDを用いて検出した。
免疫沈降のために、2.5×107の細胞をスルホ-NHS-ビオチン(ThermoFisher)溶解物でビオチン化した後、M-PER緩衝液中で溶解した。タンパク質を、製造業者(ThermoFisher)の推奨設定に従って、タンパク質Gダイナビーズに結合した抗体で免疫沈降させた。免疫沈降タンパク質またはM-PER溶解物を、(還元条件のために)酸化防止剤を含むまたは含まない4~12%Bis-Tris Plusゲル(Invitrogen)上で分離し、iBlotシステム(Thermo)を用いてニトロセルロースに移した。膜を5%BSA/TTBSでブロックし、一次抗体、続いてHRP結合種特異的抗体とインキュベートし、増強化学発光(ECL)試薬(Clarity ECL kit, Bio Rad)で検出し、BioRad Chemidoc imaging systemを用いて分析した。ビオチン化タンパク質は、ストレプアビジン-HRPおよびECLで検出した。
新たに精製した細胞グループまたは指数増殖期に増殖する細胞からの全RNAを、TRIzol試薬を製造業者(Thermo Fisher)の指示書に従って調製した。抽出したmRNAの完全性および量を、RNA 6000 Nano Bioanalyzer(Agilent Technologies)を用いて評価した。結果、使用した全てのRNAは、8.8を超えるRNA完全性数(RIN)を有していた。cDNAについては、100ngのDNase I(Thermo Fisher)処理RNAを、SuperScript IIIキット(Thermo Fisher)を用いてcDNAに逆転写した。加水分解プローブを、スプライス変異体を検出するように設計し、BLASTによる配列確認で特異性についてチェックした。300mMプライマー、300mM Fam BHQuencher標識プローブ(EBiosearch)および1xFast TAQMAN(登録商標)Master Mix(Thermo Fisher)を用いてcDNA上で遺伝子発現を行った。7500 Fast Real-time PCR system(Thermo Fisher)で、cDNAの重複サンプルを増幅した。スプライスバリアント増幅のCT値をUBC内因性遺伝子に対して正規化し、次式を用いてCD14+cDNA基準試料に対する倍数変化として提示した。倍数変化=2-ΔΔCT(11)。全てのプライマー対のプライマー効率は98%より大きかった。プライマーおよびプローブ配列は、以下の通りである。
L5-L1(アイソフォーム1、3、4、7を検出)
5’TACCTGCTCCTCTTCTG(配列番号16);
L5-R1:5’CCAAGCCATTCACTGTT(配列番号17);
L5-P1:5’TCTCAGGCTACTCCATTGTCACACACTCAFAM-BHQ(配列番号18);
L5-SV1-1(アイソフォーム1、4、5を検出):5’CTTGGGTGCTGAGGAT(配列番号19);
L5-SV1-2:5’AGGTGGCTACTGAGGT(配列番号20);
L5-SV1-P:5’CAGGAACCGACGACTACTGCAACATGFAM-BHQ(配列番号21);
X5-3’-FSP(検出アイソフォーム2:5’CACCAGTCACCAAGAAAACTAG(配列版号22);
X5-3’-RSP:5’CATCCCCCGGCTGCTGTTGTC(配列番号23);
X5-3’-プローブ:5’CCAACTCTGACGCCACCAFAM-BHQ(配列番号24);
X4-3’-FSP(アイソフォーム1、4、5を検出):5’GTGGCCGCCTCACTTG(配列番号25);
X4-3’-RSP:5’GGGTCAGGTCTGCATAGCA(配列番号26);
X4-3’-プローブ:5’TTGGAGGATGATGAAGTACCAGCAGAFAM-BHQ(配列番号27);
X3-3’-FSP(アイソフォーム3を検出):5’GTCACACCAAGAAAACTAGCA(配列番号28);
X3-3’-RSP:5’GGAACCCTCACTCTGTTGTC(配列番号29);
X3-3’-プローブ:5’CCAACTCTGACGCCACCAFAM-BHQ (配列番号30);
X2-5’-FSP(アイソフォーム2、5、6を検出):5’GCCTCCCATCCAGCCATCTG(配列番号31);
X2-5’-RSP:5’GGAGTAGCCTTGACTTAGCA(配列番号32);
X2-5’-プローブ:5’ATGTGGCTGCCTCAGCTCGACCTOA(配列番号33);
UBC-F:5’TGAAGAAGAATCCATCAAGGAATTGA(配列番号34);
UBC-R:5’CAACAGGACCTGACTGAACTG(配列番号35);および
UBC-プローブ5’TGATCTGCACGGGACCCCTCCAFAM-BHQ(配列番号36)。
CD300f Rev:TATCGATTCGATTAGGAGGCCTGCTGTAGT(配列番号38)およびX2-5’-FSP。
C57BL/6脾細胞を、100U/mlのヒトIL-2を含有する完全RPMI中で、指示されたエフェクター:標的の比でカルセイン標識HL-60細胞と共に培養した。培養物は、20μg/mlのCD300fまたはアイソタイプmABを含んでいた。死んだHL-60細胞(DAPI+カルセイン-)の割合を、フローサイトメトリーによって20時間培養した後に決定した。
抗体の内部移行をフローサイトメトリーにより測定した。細胞をCD300f mAbで30分間氷上にて標識した後、37℃(またはコントロールとして氷)でインキュベートし、次いでPBS/0.5% BSA/0.02%アジ化物中で洗浄した。AF488またはAF647結合ヤギ抗マウスIgG(Fab')2(Thermo Scientific)を用いて残存抗体を検出した。内部移行は、アジ化物を用いて氷上の37℃/幾何MFI[mAb-アイソタイプにより標識]での幾何MFI[mAb-アイソタイプにより標識]として測定した。細胞表面のAF488に対する直接標識された共役内部移行の比率は、細胞表面上で内在化したCD300fの%の指標となった。共焦点顕微鏡を用いた検査のために、細胞を精製したgLMIR3抗体と共に4℃で1時間インキュベートし、次いで洗浄して余分な抗体を除去した後、37℃でインキュベートした。細胞をShandonサイトスピン中の顕微鏡スライド上で遠心分離し、アセトン中で固定し、次いでウサギ抗ヤギIgG-AF488で染色した。遠心し、標識前に固定した細胞であるコントロールを、免疫内在化前の膜染色を実証するために含めた。
全mRNAを、DCR2を発現するハイブリドーマ(アクセッション番号CBA20160029)から、TRIzol方を使用して、製造業者の指示に従って単離し、単離したmRNAをcDNAに逆転写した。得られたcDNAを、Krebber et al. Reliable cloning of functional antibody variable domains from hybridomas and spleen cell repertoires employing a reengineered phage display system. 1997. J Immunol Methods. 201: 35に記載される、プライマーを用いたVL領域のPCR増幅のための鋳型として使用した。これらのプライマーは、DCR-2 cDNAからのVL配列の増幅を可能にする。
5'-GAGGTGAAGCTGRTGGARTCTGG-3'(配列番号40)
(ここで、RはGまたはAである)。
[CD300f抗体パネルの有効化]
本発明者らは開示されている方法に従って、DCR-2と比較するための抗体パネルを作成した。各抗体は、アイソフォーム1(アクセッション番号NP_620587)をコードする構築物から転写されたCHO形質転換細胞表面CD300fに結合させた(図1A)。CD300ファミリーは、白血球上に発現される独立した遺伝子(CD300a、CD300b、CD300c、CD300d、CD300e)によってコードされる他の分子を含む。これらは、IgドメインにおいてCD300fとよく似たアミノ酸配列を持つので、他のCD300ファミリーメンバーに対するDCR-2および他のCD300f抗体の結合度を決定した。最初に、他の阻害ファミリーメンバーであるCD300aについて、CHO形質転換細胞表面への結合度を調べた。DCR-2も、パネル中の他の抗体も、CD300aトランスフェクト細胞に結合しなかった(データは示さず)。CD300fおよびCD300b Ig様ドメインは75%同一であるので、本発明者らは、関連する種類それぞれのコントロールと比較して、CD300f Ig様ドメイン(図1B)およびCD300b Ig様ドメイン(図1C)に対する各抗体のELISAにおける結合度を評価した。DCR―2、UP―D1、UP―D2および234903mAbはCD300f Ig様ドメインに特異的であったが、CLM―1ペプチド抗体およびgLMIR3抗体は両方のCD300b関連分子のIgドメインに結合した。
本発明者らは、他のCD300f抗体の存在下でCD300fアイソフォーム1形質転換体に結合するDCR-2およびCD300fパネル内の他の抗体の能力を試験した。UP-D1はUP-D2またはgLMIR3の存在下で45%の結合度を示し、234903の存在下で65%の結合度を示した(図5)。同様に、UP-D2はUP-D1の存在下で30%の結合度を示し、234903またはgLMIR3の存在下で60~65%の結合度を示した。234903mAb結合はDCR―2およびgLMIR3により有意に阻害されたが、UP―D1またはUP―D2により阻害されなかった。CLM-1抗体は、抗体をブロックせず、アミノ酸残基63~92内のエピトープに結合しないことを示した。gLMIR3はそれぞれ234903およびUP-D1の存在下で70%および50%の結合を示したが、UP-D2mAbはその結合に影響を及ぼさなかった。CLM-1ペプチド抗体によって認識されるエピトープは、未成熟骨髄細胞上には存在せず、それらが成熟する際に上方調節されるので、他のエピトープと区別された。DCR-2に結合を妨げられなかったため、UP-D1は異なるエピトープに結合することが分かったが、234903mAbはDCR-2に結合を完全に妨げられたため、エピトープにおける潜在的な重複を示した。興味深いことに、DCR-2は、UP-D2の結合をブロックするのではなく、CD300fへのUP-D2の結合を増強した(図5B)。
一次AMLで発現したCD300f転写物を同定するために、健康なCD14+単球、いくつかのAML試料および骨髄由来細胞株cDNA鋳型から完全な転写領域を増幅し、配列を決定した。エキソン1特異的プライマー(CD300fアイソフォーム1リーダー配列)を用いて、2つの配列を増幅した。第一の配列は20アミノ酸の短いエキソン4(CD300fS4)を有し、アイソフォーム1、2、3、5および7において見出された。第2の配列は追加の14アミノ酸残基(CD300fS4)(STPAPTTPTSTTFT)を含む、選択的スプライシングされたエキソン4を有し、アイソフォーム4および6において見出された。各AMLサンプルから少なくとも1つのアイソフォームを増幅した。これは、CD300f細胞外成分の複数の形態が一緒に発現され得ることを実証した。
CHO細胞で発現したCD300fL4およびCD300fS4細胞外領域への結合について、直接結合した抗CD300f抗体を試験することで、CHO細胞で発現した場合、CD300fのCD300S4およびCD300fL4細胞外領域にすべて結合することを見出した(図8)。それぞれに対するUP―D1のMFI比を比較すると、UP―D1はCD300fS4と比べて3倍高い比率でCD300fL4に結合したが、UP―D2、234903、およびDCR―2のCD300fL4への結合度はCD300fS4と比べると半分未満であった。これは、UP-D1mAbがCD300f上の異なるエピトープに結合することを示唆した。ウェスタンブロット法により、234903、DCR―2 mAbおよびgLMIR3抗体が非還元条件下でCD300fL4由来の49kDタンパク質に結合することが示された。還元条件下では、抗体の結合度は著しく減少した。これらの結果は、CD300fの三次構造を決定するジスルフィド結合が抗体結合エピトープに影響を及ぼすことを示している。対照的に、10倍レベルのタンパク質を分析した場合でさえ、還元条件または非還元条件のいずれにおいてもCD300fS4形態への結合はほとんどなかった。形質転換体におけるCD300f発現を確認するために、CLM-1抗体を使用したが、CD300fS4タンパク質に対してmAbが結合しないか、または非常に弱い結合を形成する理由を説明することはできなかった。
DCR―2は、IL―2活性化マウス脾細胞によるHL―60細胞株の抗体依存性細胞媒介細胞毒性(ADCC)に有効であった(図10A)。さらに、37℃で30分後、40%のDCR-2および25%のUP-D1は、フローサイトメトリーによる計測では、HL-60またはU937の表面から吸収されたことが示された(図10B及び10C)。UP-D2は、CD300fに対して低い親和性を有することが見出され、吸収されるよりもむしろ結合を失うことになる。共焦点顕微鏡で確認されたCD300f抗体は37+Cでのインキュベート後に、HL-60およびU937、健康なCD14+単球およびAML芽球の表面膜から吸収された(図10B及び10C)。この時点ではほとんど表面CD300fは残っておらず、ほとんどのCD300f結合抗体が、結合したCD300fの表面の形態にかかわらず、吸収されたことを示している。
DCR-2の重鎖可変領域および軽鎖可変領域を配列決定した。配列番号1は、DCR-2重鎖可変領域のアミノ酸配列を表す。配列番号5は、DCR-2軽鎖可変領域のアミノ酸配列を表す。
マウスDCR-2のVH領域のアミノ酸配列をヒトVH配列と整列させて、マウスDCR-2配列をヒト化するために変化させるべきアミノ酸を同定するために、マウスとヒトとの間で異なるフレームワーク領域中のアミノ酸を同定した。図12に示すのは、DCR-2のマウス(上部、A)および提案されたヒト化(下部、B)VH領域のアラインメントである。上部の配列はマウスDCR-2VHアミノ酸配列を示し、下部の配列は提示されたヒト化DCR-2VHアミノ酸配列を示す。ヒト配列に変化させるアミノ酸残基は太字で下線を付してある。マウスDCR-2のCDR配列を囲む。
新しい抗体に基づく治療法の開発は、細胞表面タンパク質の対象を標的とする適切な抗体の利用可能性によって制限される。CD300fはCD300遺伝子ファミリーのメンバーとして同定され、CD300fはAML芽球およびCD34+CD38-LSC富化画分で発現されることを示した。本発明者らは、モノクローナル抗体DCR-2を産生した。
Claims (21)
- CD300fの細胞外ドメインに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合断片であって、
(a)配列番号2で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)を含む重鎖可変領域、および
(b)配列番号6で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域1(CDR1)、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域2(CDR2)、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含む相補性決定領域3(CDR3)を含む軽鎖可変領域
を持つ、抗体またはその抗原結合断片。 - 上記重鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号2で表されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号3で表されるアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号4で表されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記軽鎖可変領域が、配列番号5で表されるアミノ酸配列と少なくとも85%同一であるアミノ酸配列を含み、かつ、配列番号6で表されるアミノ酸配列を含むCDR1、配列番号7で表されるアミノ酸配列を含むCDR2、および配列番号8で表されるアミノ酸配列を含むCDR3を含む、請求項1または2に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記重鎖可変領域が、配列番号1で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1~3のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記軽鎖可変領域が、配列番号5で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1~4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記重鎖が、配列番号13で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1~5のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記軽鎖が、配列番号14で表されるアミノ酸配列を含む、請求項1~6のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片。
- 上記抗体またはその抗原結合断片が、F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、sFv、scFv、二重特異性抗体またはBiTEからなる群より選択される、請求項1~7のいずれか1項に記載の抗体。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片が、一部分に結合した免疫複合体。
- 上記部分が治療部分である、請求項9に記載の免疫複合体。
- 上記治療部分が、細胞毒性剤、アポトーシス促進剤、放射性同位体、および免疫毒素からなる群から選択される、請求項10に記載の免疫複合体。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、または請求項9~11のいずれか1項に記載の免疫複合体を含む、薬学的組成物。
- CD300f発現に関連する状態を治療するための、請求項12に記載の薬物学的組成物。
- 上記状態がAMLである、請求項13に記載の薬物学的組成物。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片を含むポリペプチドをコードする、単離された核酸。
- 請求項15に記載の核酸を発現する、発現ベクター。
- 請求項16に記載の発現ベクターを含む、宿主細胞。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合断片、請求項9~11のいずれか1項に記載の免疫複合体、または請求項12~14のいずれか1項に記載の薬物学的組成物の、CD300f発現に関連する状態を治療するための薬剤の製造における使用。
- 上記状態がAMLである、請求項18に記載の使用。
- ブダペスト条約の下、セルバンクオーストラリアに寄託され、アクセッション番号CBA20160029に指定されている、ハイブリドーマ。
- 請求項20に記載のハイブリドーマによって産生される、モノクローナル抗体。
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