JP6959142B2 - Mc1rを標的とする放射線療法用作用物質およびコンパニオンイメージング作用物質 - Google Patents
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Description
本願は、その全体が本明細書中で参考として援用される、2015年5月6日に出願された米国仮出願第62/157,784号に対する優先権の利益を主張する。
本明細書に開示されている主題は、一般に、がん治療法、ならびに抗がん化合物およびイメージング作用物質に焦点をあてた標的化放射線療法に関する。より具体的には、本明細書に開示されている主題は、MC1Rを標的とする作用物質およびがんの処置におけるそれらの使用に関する。MC1R標的化作用物質をスクリーニングする方法も開示される。
すべてのがんの中で、黒色腫の発生率は、世界的に、最も急速に増加している。黒色腫は、早期に発見された場合、外科的切除によって治癒し得るが、播種性疾患を有する患者の10年生存率は、依然として、10〜15%と低いままである。進行した疾患を有する患者を処置するにあたり、新規治療法、例えば、免疫抑制体であるCTLA−4を遮断する免疫療法剤であるイピリムマブ、および変異したドライバー遺伝子BRAFを阻害するベムラフェニブなどの新規標的化治療法によって近年、成功を収めている。しかし、これらの心躍る治療法は、患者のごく一部にしか有効ではなく、標的化阻害剤は、急速な耐性の発達という欠点を有する。最近の研究により、疾患のない間隔は、標的化治療法を組み合わせることにより長くすることができること、および一部の組合せは、治癒可能でさえあり得ることが示唆されている。
本明細書において具現化されており、かつ幅広く記載されている、開示された材料および方法の目的によれば、開示されている主題は、一態様では、化合物、組成物、ならびに化合物および組成物を作製および使用する方法に関する。特定の態様では、開示されている主題は、がん治療法、ならびに抗がん化合物およびイメージング作用物質に関する。より具体的には、本明細書に開示されている主題は、MC1Rを標的とする放射性医薬作用物質および核医薬作用物質、ならびにがんの処置におけるそれらの使用に関する。MC1Rを標的とする新規作用物質のスクリーニング方法も開示される。PETコンパニオン作用物質(companion agent)、および開示化合物とのそれらの使用も開示される。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される:
(項目1)
式Iを有する化合物
またはそのイオン化誘導体であって、式中、
P 1 およびP 2 は、独立して、H、アミン保護基、またはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ヒスチジン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、フェニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノ酪酸、O−メチルセリン、O−エチルセリン、S−メチルシステイン、S−エチルシステイン、S−ベンジルシステイン、NH 2 −CH(CH 2 CHEt 2 )−COOH、アルファ−アミノヘプタン酸、NH 2 −CH(CH 2 −シクロヘキシル)−COOH、NH 2 −CH(CH 2 −シクロペンチル)−COOH、NH 2 −CH(CH 2 −シクロブチル)−COOH、NH 2 −CH(CH 2 −シクロプロピル)−COOH、5,5,5−トリフルオロロイシン、α−アミノヘキサン酸、チアプロリンおよびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される1つまたは複数の追加のアミノ酸であり、
Lは、長さが1〜30個の炭素原子の必要に応じた連結部分であり、
A 1 は、放射性核種キレート部分である、化合物またはそのイオン化誘導体。
(項目2)
P 1 およびP 2 が、独立して、H、またはトリチル、Fmoc、Boc、ベンジル、アセテート、4−フェニルブチリルおよびAc−ホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミン保護基である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
P 1 が4−フェニルブチリルであり、P 2 がHである、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目4)
Lが存在しない、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
Lが、R 14 、C(O)R 14 C(O)、C(O)OR 14 OC(O)、C(O)R 14 N、C(O)OR 14 NH、NHR 14 NHまたはC(O)NHR 14 NHC(O)、C(S)OR 14 OC(S)であり;R 14 は、O、S、C 1 〜C 20 アルキル、C 1 〜C 20 ヘテロアルキル、C 1 〜C 20 アルキルアミン、C 1 〜C 20 アルコキシル、C 1 〜C 20 アルカノイルオキシルまたはC 1 〜C 20 アルキルアミドであり、それらのいずれも、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボニル、アシル、カルボン酸(−COOH)、−C(O)R 12 、−C(O)OR 12 、−COO − 、−CONH 2 、−CONHR 12 、−C(O)NR 12 R
13 、−NR 12 R 13 、−NR 12 S(O) 2 R 13 、−NR 12 C(O)R 13 、−S(O) 2 R 12 、−SR 12 および−S(O) 2 NR 12 R 13 、−SOR 12 )および−SOOR 12 を含めた、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換され得、R 12 およびR 13 は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルであり得る、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
LがC(O)NH(CH 2 ) n −であり、nは1〜20であるか、またはLがC(O)(CH 2 O) n であり、nは1〜10である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
A 1 が、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)である、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
A 1 が、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DOTP(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ(メチレンホスホン)酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)−α’α”α’’’−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)四ナトリウム塩、TETA(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−四酢酸)、DOTAM(1,4,7,10−テトラキス(カルバモイルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)、CB−TE2A(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4,11−二酢酸)およびNOTA((1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’,N”−三酢酸)からなる群から選択される、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
式IA
を有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
から選択される式を有する、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
放射性核種をさらに含む、前記項目のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記放射性核種が、アルファ粒子またはベータ粒子放射体である、項目10に記載の
化合物。
(項目13)
前記放射性核種が、 90 Y、 177 Lu、 18 F、 64 Cu、 67 Cu、 89 Zr、 124 I、 123 I、 152 Euおよび 99m Tcからなる群から選択される、項目10に記載の化合物。
(項目14)
前記放射性核種が、 225 Ac、 68 Gaおよび 111 Inからなる群から選択される、項目10に記載の化合物。
(項目15)
111 In−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
(項目16)
68 Ga−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
(項目17)
225 Ac−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
(項目18)
被験体におけるがんを処置する方法であって、前記被験体に、有効量の項目1〜17のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含む方法。
(項目19)
前記がんが転移性黒色腫である、項目18に記載の方法。
(項目20)
前記がんがブドウ膜黒色腫である、項目18に記載の方法。
(項目21)
前記がんが皮膚黒色腫である、項目18に記載の方法。
本明細書に記載されている材料、化合物、組成物および方法は、開示されている主題の具体的な態様の以下の詳細な説明およびその中に含まれている実施例を参照することにより、一層容易に理解することができる。
メラニン形成細胞刺激ホルモン受容体(MCR)は、メラニン形成細胞の表面に発現する。MCRは、5つのG−タンパク質共役型受容体のファミリーである。MCRは、様々な組織タイプ:脳/毛/皮膚(MC1R)、腎臓/肺(MC5R)、副腎(MC2R)、視床下部/心臓(MC3R/MC4R)中で発現する。アイソフォーム1(MC1R)は、悪性、ブドウ膜および転移性の黒色腫の良好なバイオマーカーとして働く。MC1Rは、悪性黒色腫のうちの80%およびブドウ膜黒色腫のうちの94%において、mRNAとして発現する。MC1Rは、黒色腫転移物のうちの97%(50%においては、かなり過剰発現される)にタンパク質として発現され、MC1Rは、現在の黒色腫の標的化治療にとっての候補ではない、転移物のうちの40%において発現される。MC1Rの高い細胞表面発現は、それをイメージングと放射線治療剤の両方にとっての標的とする。
P1およびP2は、独立して、Hもしくはアミン保護基、またはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ヒスチジン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、フェニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノ酪酸、O−メチルセリン、O−エチルセリン、S−メチルシステイン、S−エチルシステイン、S−ベンジルシステイン、NH2−CH(CH2CHEt2)−COOH、アルファ−アミノヘプタン酸、NH2−CH(CH2−シクロヘキシル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロペンチル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロブチル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロプロピル)−COOH、5,5,5−トリフルオロロイシン、α−アミノヘキサン酸、チアプロリンおよびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される1つまたは複数の追加のアミノ酸であり、
Lは、長さが1〜30個の炭素原子の必要に応じた連結部分であり、
A1は、放射性核種キレート部分である)またはそのイオン化誘導体が開示される。
さらに、被験体における、がんを処置または予防する方法であって、該被験体に、有効量の本明細書において開示されている化合物または組成物を投与することを含む方法が、本明細書において提供される。本方法は、例えば、抗がん剤または抗炎症剤などの、第2の化合物または組成物を投与することをさらに含むことができる。
開示化合物は、別個の医薬製剤または組合せた医薬製剤で、逐次または同時のどちらかで投与することができる。開示化合物の1つまたは複数が第2の治療剤と組み合わせて使用される場合、各化合物の用量は、該化合物が単独で使用される場合と同じかまたは異なるかのどちらであってもよい。適切な用量は、当業者によって容易に認識されよう。
本明細書に記載されている方法を実施するためのキットが、さらに提供される。「キット」とは、少なくとも1つの試薬(例えば、本明細書において記載されている化合物のいずれか)を含む任意の製造品(例えば、パッケージまたは容器)が意図される。キットは、本明細書に記載されている方法を実施するためのユニットとして、販売促進する、流通する、または販売することができる。さらに、本キットは、その使用のためのキットおよび方法を記載する添付文書を含有することができる。キット試薬のうちのいずれかまたはすべては、密封した容器またはパウチ中などの、外部環境からキット試薬を保護する容器に入れて提供することができる。
MC1Rを発現する細胞と、標的化合物を接触させること、および本化合物がMC1Rに結合するかどうかを決定することを含む、推定上の抗がん化合物を特定する方法であって、MC1Rに結合する化合物が推定上の抗がん化合物として特定される、方法も本明細書において開示されている。
リガンドの225Acバージョンを、高い放射化学的純度を伴って合成した。図1のパネルBに記載されている通り、より多数の化合物を合成することができる。類似の方法が、図11、12および13に示されている。
ある範囲のMC1R発現値で、ブドウ細胞および皮膚細胞に播種した96ウェルプレート全体に、MC1RL−DOTA−225AcおよびPBS(対照)を加えた。作用物質と一緒に5分間にわたってインキュベートした後、このプレートを3回洗浄し、培地を添加した後、37℃で48時間インキュベートした。この後、MTTアッセイを行った(図7)。
PKおよびBDに関しては、腫瘍を有していないBALB/cマウス(n=5/群)に、2.3〜3.1μCiの225Ac−DOTA−MC1RLを静脈内(i.v.)投与した。血液、組織および臓器を、0、24、48および96時間の時間経過で採取した。
前もって、リガンドの赤外線コンジュゲートの腫瘍標的化をインビボで検討するために、両側への皮下異種移植片腫瘍(A375/MC1R操作細胞をヌードマウスの右脇腹に、そして比較的低いMC1R発現を有するA375親細胞をヌードマウスの左脇腹に)およびMC1RL−800プローブを静脈内注射し、蛍光蓄積を経時的にモニタリングした。低いMC1R発現を有するA375腫瘍は、注射の4時間後のA375/MC1R腫瘍と比較して、かなり低い正規化蛍光シグナルを有した(P≦0.05、n=3)。インビボでのブロッキング研究を行い、腫瘍中でのプローブ保持が特異的結合によるものであることが決定された(図3、左のマウス)。MC1Rの内因性発現を有するマウスB16F10腫瘍異種移植片モデルにおけるプローブの蓄積が、図3の右側のマウスに示されている。
1.9〜3.3μCiのMC1RL−DOTA−225Ac、1.8〜2.7μCiのスクランブル化ペプチド−DOTA−225Ac、過剰の非放射性作用物質(MC1RL−DOTA−139La)、および食塩水を、A375/MC1R腫瘍の注射を受けたSCIDマウスに注射した(1群あたりn=10、腫瘍の体積:57〜266mm3)。マウスを健康について毎日観察し、1週間あたり2回秤量し、そしてカリパスにより腫瘍体積を測定した。腫瘍が2000mm3(実験のエンドポイント)に到達すると、動物を安楽死させた。2000mm3前の安楽死は、臨床的エンドポイントによるもの、すなわち、主として腫瘍潰瘍化によるものであった。
RAFキナーゼ阻害剤は、BRAF−変異体黒色腫を有する患者における実質的な治療効果を有するが、これらの作用物質は、一部の黒色腫患者に有効であり、腫瘍が完全に縮退するのは極めて希であり、治療効果は、耐性集団の発現のためにしばしば一時的なものである。しかし、標的化治療法を組み合わせると、無病期間の延長、または治癒さえももたらし得るということが、計算研究において最近、推定された。したがって、新規の標的化治療剤は、転移性黒色腫の処置に必要とされる。特定のシグナル伝達経路に対する標的化作用物質の代替として、腫瘍細胞は、「スマート爆弾」によって標的とされ得る。スマート爆弾は、腫瘍細胞の表面に過剰発現される標的に、局部的に毒性作用物質を送達することにより作用して、標的を発現する腫瘍およびストローマならびに隣接する発現しない腫瘍およびストローマの両方を特異的に殺傷させる。このような作用物質は、迅速なクリアランスを有さなければならず、腫瘍保持に対して高い特異性を有し、治療ウインドウを効果的に増大して標的外への毒性を低下させなければならない。これは、放射性免疫療法が有望であるということであり、この療法は、特に、血液がんに有効であり、固形腫瘍に対して徐々に開発されてきたものである。α放射体は、二次的な損傷を低減しながら、標的における損傷を最大化し、放射線耐性に対してそれほど感受性が高くないので、β放射体と比べて、α放射体の使用への関心が高まっている。アルファ粒子は、非常に短い経路に沿って移動し(細胞直径で数個分程度)、非常に高い線エネルギー付与を有し、周辺に多量のエネルギーが蓄積する。特に、固形腫瘍の場合、これにより、細胞殺傷がずっと一層有効となる(ベータの場合、数千個であるのに対して、1つの細胞を殺傷するために1〜10個の粒子の衝突)。多数のα粒子放出性放射性核種が存在するが、適合不可能な半減期、製造コストおよび利用可能性の制限のために、臨床的に使用されるものがほとんどない。最も一般的に使用されているα放出性放射性核種は、213Bi、211At、223Raおよび225Acである(11)。Oak Ridge National Laboratoriesから市販されている225Ac(t1/2=10d;Eαmax=6〜8MeV)は、標的化放射線療法に十分適している。現在、標的化225Ac治療が、様々な悪性腫瘍に対して、多数の前臨床研究および臨床研究において、有望な結果を伴って評価されている。Congress of the European Cancer Organizations(ECCO)において最近、発表された第II相臨床結果により、標的化アルファ放射体であるアルファラジンは、生存率を向上させることができ、かつ乳がんの骨への転移に関連する疼痛を低減することができることが示された。
Claims (21)
- 式I
P1およびP2は、独立して、H、アミン保護基、またはアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、ヒスチジン、メチオニン、メチオニンスルホキシド、フェニルアラニン、セリン、トレオニン、フェニルグリシン、ノルロイシン、ノルバリン、アルファ−アミノ酪酸、O−メチルセリン、O−エチルセリン、S−メチルシステイン、S−エチルシステイン、S−ベンジルシステイン、NH2−CH(CH2CHEt2)−COOH、アルファ−アミノヘプタン酸、NH2−CH(CH2−シクロヘキシル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロペンチル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロブチル)−COOH、NH2−CH(CH2−シクロプロピル)−COOH、5,5,5−トリフルオロロイシン、α−アミノヘキサン酸、チアプロリンおよびヘキサフルオロロイシンからなる群から選択される1つまたは複数の追加のアミノ酸であり、
Lは、長さが1〜30個の炭素原子の必要に応じた連結部分であり、
A1は、放射性核種キレート部分であり、
ここで、前記式Iの化合物または式Iの化合物のイオン化誘導体は、放射性核種をさらに含む、
式Iの化合物または式Iの化合物のイオン化誘導体。 - P1およびP2が、独立して、H、またはトリチル、Fmoc、Boc、ベンジル、アセテート、4−フェニルブチリルおよびAc−ホモフェニルアラニンからなる群から選択されるアミン保護基である、請求項1に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- P1が4−フェニルブチリルであり、P2がHである、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- Lが存在しない、請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- Lが、R14、C(O)R14C(O)、C(O)OR14OC(O)、C(O)R14N、C(O)OR14NH、NHR14NHまたはC(O)NHR14NHC(O)、C(S)OR14OC(S)であり;R14は、O、S、C1〜C20アルキル、C1〜C20ヘテロアルキル、C1〜C20アルキルアミン、C1〜C20アルコキシル、C1〜C20アルカノイルオキシルまたはC1〜C20アルキルアミドであり、それらのいずれも、ハロゲン、アルコキシル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アミン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、カルボニル、アシル、カルボン酸(−COOH)、−C(O)R12、−C(O)OR12、−COO−、−CONH2、−CONHR12、−C(O)NR12R13、−NR12R13、−NR12S(O)2R13、−NR12C(O)R13、−S(O)2R12、−SR12および−S(O)2NR12R13、−SOR12)および−SOOR12を含めた、1つまたは複数の置換基により必要に応じて置換され得、R12およびR13は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、カルボニル、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシル、アリールオキシル、シクロアルキル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルまたはジアルキルアミノカルボニルであり得る、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- LがC(O)NH(CH2)n−であり、nは1〜20であるか、またはLがC(O)(CH2O)nであり、nは1〜10である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- A1が、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- A1が、DOTA(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)、DTPA(ジエチレントリアミン五酢酸)、DOTP(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−テトラ(メチレンホスホン)酸)、DOTMA(1R,4R,7R,10R)−α’α”α’’’−テトラメチル−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−1,4,7,10−四酢酸)四ナトリウム塩、TETA(1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−1,4,8,11−四酢酸)、DOTAM(1,4,7,10−テトラキス(カルバモイルメチル)−1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン)、CB−TE2A(1,4,8,11−テトラアザビシクロ[6.6.2]ヘキサデカン−4,11−二酢酸)およびNOTA((1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’,N”−三酢酸)からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- 前記放射性核種が、アルファ粒子またはベータ粒子放射体である、請求項1に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- 前記放射性核種が、90Y、177Lu、18F、64Cu、67Cu、89Zr、124I、123I、152Euおよび99mTcからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- 前記放射性核種が、225Ac、68Gaおよび111Inからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはイオン化誘導体。
- 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体および薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 111In−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 68Ga−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 225Ac−DOTA−MC1RLおよび薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 被験体におけるがんを処置するための、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはイオン化誘導体を含む組成物、または
被験体におけるがんを処置するための、請求項14〜17のいずれか一項に記載の組成物。 - 前記がんが転移性黒色腫である、請求項18に記載の組成物。
- 前記がんがブドウ膜黒色腫である、請求項18に記載の組成物。
- 前記がんが皮膚黒色腫である、請求項18に記載の組成物。
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