JP6953442B2 - 循環核酸の不活性化による血液処置 - Google Patents
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Description
炎症性サイトカインの誘導および放出について多くの知られている原因のうちの1つは、血液中を遊離して循環するDNAと、PAMP(病原体関連分子パターン)構造を認識する受容体との間の接触である。PAMPを検出する関連PRR(パターン認識受容体)タンパク質は、病原体の基本構造を認識し、免疫系を活性化するために対応するシグナルを発する受容体分子の系統的に古い不均一系である。
さらに、細菌細胞上に存在するホスホリルコリン基は、ヒト血液のC反応性タンパク質によって認識される。下流の補体に媒介される活性化手順によって、この場合、炎症性サイトカインも放出される(Tillet, W. S., Francis T. J. Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of pneumococcus. J. Exp. Med. 1930; 52: 561-585、Black S., Kushner I. et al. C-reactive protein. J. Biol. Chem. 2004; 279: 48487-48490)。
しかしながら、CKD患者の血液中に存在する遊離アポトーシス細胞のDNA量が増加していることも知られていた。DNAの正確な発生源およびその放出機序は、未だ決定されていない。遊離して循環する核酸は、通常のヒトの血液中でも検出されうるため(Tamkovich, S. N., Bryzgunova, O. E. et al. Circulating nucleic acids in blood of healthy male and female donors. Clin. Chem. 2005; 7: 1317-1319)、CKD患者では、アポトーシスが増加するために、形成率の増加を呈するのか、またはここで、DNAの分解が阻害されるのかのいずれかの可能性が存在する。特に、患者の尿毒症の代謝状態の結果として、デオキシリボヌクレアーゼ、すなわち、正確には、DNAの分解を担う酵素の活性を阻害する物質が形成される可能性がある。最近、この遊離DNAが、炎症性サイトカインの放出を担うことを示すことができた(Atamaniuk J., Kopechky C. et al. Apoptotic cell-free DNA promotes inflammation in haemodialysis patients. Nephrol. Dial. Transplant. 2011; 0:1-4)。
したがって、炎症性サイトカインの誘導系は、指定された臨床像において、遊離して循環する核酸の生物学的作用を阻害することによって妨害されうることが確実である。この阻害は、例えば、固相上での直接的分解もしくは液相中での分解によって、またはDNAのメチル化もしくは脱アミノ化によって、核酸不活性化を標的化して達成することができ、それによって、PAMPモチーフは認識不能となり、TLR−9はもはや活性化されず、したがって、サイトカイン合成はもはや誘導されない。
(a)全血または血漿を患者から流出させ、患者に流入させるための管、および
(b)遊離核酸の不活性化に適している、ポリペプチドが固定された固相
を含有する、血液処置のためのデバイスを提供することによって達成する。
ポリペプチドが固定された、本発明によるデバイスの固相は、中空糸膜もしくは中空ビーズまたは不織布のいずれかであってよい。本発明の構成の範囲内で、膜は、パラメトキシメタンフェタミン(PMMA)、セルロース、エステル、ポリアミド、ポリメチルスルホネート、ポリエーテルイミド、ポリエーテルスルホンまたはポリスルホン単独、またはポリエチレンイミン、ポリビニルピロリドン(PVP)もしくは共重合体と混合したものからなりうる。さらに、膜は追加の修飾を有する場合もあり、または修飾されない場合もある。膜の層の数は限定されず、3層を有する中空糸膜の実施形態が特に好ましい。
ポリペプチドは、当技術分野の最新の状態から知られている様々な方法で固定することができる。固相に固定した酵素の場合に最適な酵素活性を得るために、最適な長さのリンカーが通常必要とされる。このスペーサーの最適な長さは、表面の種類および酵素の種類によって変わり、当業者によって容易に決定されうる。
本発明による固相は、好ましくは、ポリマーに結合したポリペプチドをスピニングすることによって得ることができる。
米国特許第4,177,038号に一例がある。例えば、セルロース系の膜の場合に使用することのできる、そこに記載された方法に加えて、カルボキシル修飾ポリスルホンもしくはポリエーテルスルホンを単独で、または非修飾ポリスルホンをカルボキシル修飾PVP誘導体と組み合わせて使用する可能性もある。
例えば、本発明による固相は、
− ポリスルホンまたはPVPをベースとするカルボキシル含有ポリマーをスピニングするステップ
− このようにして生産した繊維の束から固相を準備するステップ
− 蒸気噴射、すすぎおよび乾燥により固相のコンディションを整えるステップ
− EDCおよび場合によってはN−ヒドロキシスクシンイミドの溶液でカルボキシル基を活性化するステップ
− 例えば、6個の炭素原子(アミノカプロン酸)の長さを有するリンカーを挿入するステップ
− 末端のカルボキシル基を再度EDCで活性化し、次に、ポリペプチド溶液と反応させてポリペプチドを固定させる(ポリペプチドのアミノ基(リシン)は、ポリマーの活性化したカルボキシル基への共有結合のために使用される)ステップ
− 固相をすすぎ、穏やかに乾燥させるステップ
− ガンマ線または好ましくはEビームプロセスで固相を滅菌するステップ
によって得ることができる。
遊離核酸の不活性化は体の外で実施されるため、体内でのポリペプチドの活性による副作用は除外される。さらに、デバイスは複数回使用することができ、対応するポリペプチドの直接的投与と比較して、治療を、特に費用効果的なものにする。
本発明の構成の範囲内で、そのタンパク質配列がヒトのものに相当する酵素およびポリペプチドの使用が、多重使用の場合に、それによって抗体の形成が妨げられ得る
ため、好ましい。さらに、例えば、より高い熱安定性もしくは溶媒安定性または他の改良された特性を有するポリペプチドの使用も検討される。当業者は、このような突然変異体が標的変異原性を介してどのように生じうるか、およびこのような突然変異体がそれらの特性についてどのように検査されうるかを知っている。
本発明によるデバイスの管は、患者に直接接続することができる。あるいは、それを介して、患者がデバイスに流体接続される、さらなる管が提供されうる。管は、流れる全血または血漿に対して使用される。
これには、血液を透析液に接触させることによって、血液から望ましくない物質が除去される血液透析方法が含まれる。拡散および対流による材料の交換を可能にするポリマー膜が、血液と透析液の間の分離限界として使用される。
腹膜透析法を使用することもできる。本明細書では、患者の腹膜は、材料の交換に対する分離限界として作用する。この場合、腹膜は、患者の体液から腹部に導入された透析液を分離する。材料の交換は、実質的には拡散により起こる。
静的システムに加えて、略称「WAK」(携帯型人工腎臓)で知られている、患者に携帯されうるシステム、すなわち、一箇所で操作されるが、容易に輸送することができるポータブルシステムは、当技術分野の最新の状態によれば公知である。
本発明の構成の範囲内で、固定されたポリペプチドを有する固相は、透析器または血液濾過器の上流に存在するか、または透析器または血液内に位置する可能性がある。最初の場合には、固定されたポリペプチドを有する固相と透析器または血液濾過器は、管を介して流体接続している。各場合には、不活性化された遊離核酸の断片は、透析中に、全血または血漿から除去されうる。
さらなる実施形態では、血液の処置のためのデバイスは、血漿濾過器をさらに含有する。これは、例えば、前部において患者に由来する全血を圧力勾配により濾過する血漿濾過器である可能性があり、一方、浄化された血漿は後部で逆濾過され、したがって、透析器を通過した後、患者に戻される。全血から血漿を濾過するデバイスは、細胞分離器、例えば遠心分離器であってもよい。血漿を濾過するためのデバイスは、遊離核酸の不活性化を妨害する可能性のある血液の細胞構成成分を保持する役割を果たす。さらに、したがって、固定されたポリペプチドが血液細胞に損傷を与えないようにすることが可能である。
(i)本発明によるデバイスを準備するステップ、および
(ii)固相上に固定したポリペプチドによって、遊離核酸を不活性化することができる条件下で、患者の全血または血漿をデバイスを通して運ぶステップ
を含む。
特に、適当な流速、酵素活性の最適化を可能にする操作温度および固定されたポリペプチドの充分に高い密度が、ここで確保されるべきである。本発明によれば、遊離核酸の不活性化をより充分に達成するために、この方法のステップ(ii)を繰り返すことができる。
さらなる実施形態では、本発明による方法は、全血由来の血漿を濾過するステップ(ia)をさらに含むことができる。
本発明による方法の好ましい実施形態では、遊離核酸の透析と不活性化を組み合わせるため、ポリペプチドの活性によって形成される遊離核酸の断片は、血液の処置中に、血漿または全血から濾出されうる。
好ましい実施形態では、本発明によるシステムは、慢性腎不全、がんまたはエリテマトーデスに罹患している患者の炎症促進状態の処置のために使用される。
さらに、本発明は、図面および実施例を参照してより詳細に説明されるが、これらは限定するものとして理解されるものではない。以下に示される:
1 ポリペプチドが固定された固相
3 患者から通じる管
6 患者へと通じる管
全血または血漿は、本発明による、遊離核酸の不活性化のためのペプチドが固定された固相1に、管3を介して運ばれる。遊離核酸が不活性化された後、全血または血漿は、患者Pに運ばれ戻される。
1 コーティングされたビーズ材料の形態の、またはコーティングされた不織布を有する固相
2 透析器
3 患者から通じる管
6 患者へと通じる管
7 血液入口
8 透析液出口
9 透析液入口
10 血液出口
P 患者
この実施形態では、血液は、最初に、ポリペプチドが固定された、コーティングされたビーズ材料またはコーティングされた不織布の形態の固相1の上に運ばれる。ここで、血液中に含有される遊離核酸は分解される。固相1を通過した後、血液は透析器2を通ってさらに運ばれ、透析器2では遊離核酸の断片が透析により除かれる。
2’ ポリペプチドが内腔側に固定された透析器
3 患者から通じる管
6 患者へと通じる管
7 血液入口
8 透析液出口
9 透析液入口
10 血液出口
P 患者
21 膜材料の外層
22 膜材料の内層
23 中空糸膜の内腔
ポリペプチドは、内層22に固定される。
1 ポリペプチドが固定される固相
2 透析器
3 患者から通じる管
4 接続管
5 接続管
6 患者へと通じる管
7 血液入口
8 透析液出口
9 透析液入口
10 血液出口
11 血漿フィルター
12 無濾過側の流体供給入口
13 無濾過側の流体除去出口
14 濾過側の流体供給入口
15 濾過側の流体除去出口
P 患者
図7では、固定されたDNaseIの有効性を示すアガロースゲル画像を見ることができる。試料は以下のようにアプライされた(左から右へ):1kBのラダー10μl、100bpのラダー10μl、未処理DNA 400ng、空、透析器通過後のDNA 400ng、空、1kBのラダー5μl、100bpのラダー5μl。
DNaseIによるヒト染色体DNAの処理
高分子であるヒトDNAを、赤血球の溶解後、フェノール−クロロホルム法を使用して、全血から得た。
各場合には、このDNA 800ngを、様々な活性の市販のDNaseI調製物を用いて、37℃で10分間インキュベートした。反応時間の終わりに、5mMのEDTAを含むローディングバッファーを添加することによって反応を停止させ、次いで、レーン毎に175ngを1%アガロースゲルにアプライした(トリス/酢酸/EDTAバッファー、110V、2時間)。1kBラダーが分子量標準として、10kBが最も大きい分子量としての役割を果たし、100bpのラダーと未消化ゲノムDNA 175ngが基準としての役割を果たした。
ゲルをランした後、エチジウムブロマイド溶液を染色するために使用し、ゲルを、UV照射下での写真により文書として記録した。
酵素でコーティングされた中空糸の調製
本発明によるヌクレアーゼを使用するための中空糸は、独国特許出願公開第10 2011 010 921号および独国特許出願公開第10 2008 003 090号に由来する方法により調製することができる。ここで説明された膜は、それらの内腔側の層にセルロースエステルを含有し、これは、水酸化ナトリウム希釈溶液でおよそ30分間持続して処理することによって、完全にまたは部分的にセルロースに変換することができる。セルロースは、化学的活性化によって生体分子に結合させるために調製することができる。使用される技術は、米国特許第4,177,038号に記載されている。
固定されるDNaseIは、カップリング反応のために5倍過剰で使用される。
繊維材料上に固定されたDNaseIの有効性
中空糸膜に固定されたDNaseIの有効性を試験するため、3600U/m2のDNaseIを1.4m2の内腔表面積を有する中空糸透析器に固定した。ヒトDNA500μgを添加した新鮮な試験血液500mlを、ポンプを使用して、37℃で、内腔の流速150ml/分でこの中空糸透析器を単回通過させた。中空糸透析器の繊維の内径は185μmであり、透析器における流体の滞留時間は28秒であった。透析器の透析液側を、生理濃度の一価および二価カチオン、特にカルシウムおよびマグネシウムを有する等張な透析液で満たした。
アガロースゲルでの分析のために、透析器通過後に試料を採取した。ゲノムDNA400ngの絶対量がゲルにアプライされるように試料の体積を選択した。同量の未処理のゲノムDNAが基準としての役割を果たした。
Claims (11)
- 血液を処置するためのデバイスであって、
(a)全血または血漿を患者から流出させ、患者に流入させるための管、
(b)遊離核酸の不活性化に適しているポリペプチドが固定された固相、及び
(c)透析器または血液濾過器
を含み、
固相が、透析器または血液濾過器の上流にあるか、又は
固相が、透析器または血液濾過器内に位置する、前記デバイス。 - ポリペプチドが、デオキシリボヌクレアーゼ、リボヌクレアーゼ、エンドヌクレアーゼ、エキソヌクレアーゼ、エンドリボヌクレアーゼ、エキソリボヌクレアーゼまたはヌクレアーゼ活性を有するペプチドからなる群から選択される、請求項1に記載のデバイス。
- ポリペプチドが、DNAメチルトランスフェラーゼ1(DNMT1)またはメチルトランスフェラーゼ活性を有するペプチドからなる群から選択される、請求項1に記載のデバイス。
- ポリペプチドが、シトシンデアミナーゼ活性を有する、請求項1に記載のデバイス。
- (d)血漿フィルターをさらに含む、請求項1から4のうちの1項に記載のデバイス。
- ポリペプチドが固定された固相が、中空糸膜、ビーズまたは不織布を含む、請求項1から5のうちの1項に記載のデバイス。
- 不活性化される遊離核酸が、炎症作用を有する、請求項1から6のうちの1項に記載のデバイス。
- 不活性化される遊離核酸が、ヒトゲノムDNA、ミトコンドリアDNA(mtDNA)またはmRNAからなる群から選択される、請求項1から7のうちの1項に記載のデバイス。
- 不活性化される遊離核酸が、細菌またはウイルスのDNAまたはRNAからなる群から選択される、請求項1から7のうちの1項に記載のデバイス。
- 前記処置が、遊離核酸を不活性化することによる、慢性腎不全、がんまたはエリテマトーデスに罹患している患者の炎症促進状態の処置のためである、請求項1から9のうちの1項に記載のデバイス。
- 請求項1から10のうちの1項に記載のデバイスを含有する体外循環を含む、血液の処置のためのシステム。
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