JP6940296B2 - 脂溶性ビタミン組成物 - Google Patents
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Description
脂溶性ビタミンを安定化させる方法としては、カロテノイドを脂溶性ビタミンと均一に混和することによる脂溶性ビタミンの安定化方法(特許文献1)、黄色および赤色の着色剤から選ばれる1種以上の物質を配合することによる光に不安定な脂溶性薬物の安定化方法(特許文献2)等が知られている。また、リボフラビンもしくはその誘導体またはこれらの塩、カロテノイド色素、コチニール色素およびベニバナ色素からなる群より選ばれる色素または乳濁液、および抗酸化剤を配合する方法(特許文献3)、脂溶性ビタミンと炭酸カリウムとを混合する方法(特許文献4)、脂溶性ビタミンを含有する液状飲食品にリボフラビンとピリドキシンもしくはその誘導体を配合する方法(特許文献5)、ビタミンA類とロウ類、炭化水素類、エステル油及び植物油等、脂溶性抗酸化剤、非イオン界面活性剤を混合する方法(特許文献6)など様々な提案がなされている。しかし脂溶性ビタミンを安定化するための普遍的な方法は見いだされておらず、脂溶性ビタミンを含有する組成物に応じて様々な試行錯誤が行われているのが現状である。
この藤茶の抽出物等に多く含まれるアンペロプシンは、色素の退色防止効果(特許文献7)、香料の劣化防止効果、美白作用、抗老化作用等を有することが知られているが、まだ研究の途上にある物質である。
本発明者らは、藤茶抽出物を健康食品として利用するため、種々の成分と混合して組成物を調製する過程で、藤茶抽出物やアンペロプシンにビタミンの抗酸化能を増強させる作用が存在することを見いだし、本発明を完成させた。
(1)アンペロプシンと脂溶性ビタミンを含有する組成物。
(2)アンペロプシンが藤茶抽出物由来である(1)に記載の組成物。
(3)脂溶性ビタミンがビタミンD、ビタミンE、ビタミンA、コエンザイムQ10から選択される1以上の物質である(1)または(2)に記載の組成物。
(4)脂溶性ビタミン1モル当たりに対しモル比で、アンペロプシン0.02〜0.64モル当量を含有する(1)〜(3)のいずれかに記載の組成物。
本発明の組成物は、キマーゼ阻害作用を有するため、気管支喘息、じん麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節リューマチ、マストサイトーシス、強皮症、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧、アテローム動脈硬化、心筋虚血、心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、バイパスグラフト術後再狭窄、虚血性末梢循環障害、高アルドステロン症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体硬化症、腎不全、乾癬、固形腫瘍、手術後癒着、緑内障および高眼圧症などの予防治療剤及びこれらの疾患の改善用飲食品組成物及び脂溶性ビタミン供給用飲食品とすることができる。
藤茶は、ブドウ科蛇葡萄属の植物であり、中国名を顕歯蛇葡萄という。学名は、Ampelopsis grossedentataである。主には中国の広西、広東、雲南、貴州、湖南、湖北、江西、福建などの省並びに自治区に分布している。中国の広西、湖南などの省や自治区の壮族や瑶族の人々がこの茎および葉から作った飲料を常用しており、風邪、のどの痛みなどにも利用されている。アンペロプシンは、藤茶の示す肝臓疾患の治療作用や抗菌作用の活性本体として特定されている。
すなわち、乾燥させた藤茶の枝葉部を含水エタノールで抽出した抽出物を濃縮し、例えば多孔性樹脂(DIAION HP−20)を用いたカラムクロマトグラフィーにかけ、80容量%含水メタノールで溶出される分画にアンペロプシンが得られる。これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーや再結晶により、さらに精製することができる。精製されたアンペロプシンは、試薬としても販売されており、これを用いることもできる。
乾燥した藤茶の葉又は茎の粉砕物又は粉末を抽出原料とし、水若しくは親水性有機溶媒又はこれらの混合溶媒に投入し、室温乃至溶媒の沸点以下の温度で、任意の装置を用いて抽出することにより得ることができる。
また、これら親水性有機溶媒と水との混合溶媒などを用いることもできる。なお、水と親水性有機溶媒との混合系溶媒を使用する場合には、親水性有機溶媒が低級アルコールの場合は水10質量部に対して30〜90質量部、低級脂肪族ケトンの場合は水10質量部に対して10〜40質量部、多価アルコールの場合は水10質量部に対して10〜90質量部添加することが好ましい。
したがって、上記の藤茶から抽出しアンペロプシンの濃度を高めた抽出物も本発明の組成物として使用可能である。
・試料溶液の調製
試料(抽出物)約20mgを精秤し、蒸留水を加えて超音波処理して溶解し、正確に50mLとする。この溶液2mLを50mLに正確に希釈し、試料溶液とする。
・標準溶液の調製と検量線作成
標準品(Dihydromyricetin SIGMA−ALDRICH社製)2.00mgを精秤し、100%アセトニトリルを適量加えて超音波処理して溶解し、さらにアセトニトリルを加えて正確に25mLとし、アンペロプシン標準原液80μg/mLを調製する。この標準原液を蒸留水にて正確に5倍希釈して、16μg/mLアンペロプシン標準溶液を調製する。HPLCへの注入量を10、20、40μLとし、アンペロプシンのピークに基づいて検量線を作成する。
・HPLC測定条件
下記表1の条件に設定する。
また組成物をそのまま、あるいは粉末剤などの形態に製剤化したものを飲食品に添加して用いることもできる。
なお藤茶抽出物と脂溶性ビタミンを含む組成物の製剤化に当たっては、賦形剤やその他の有効成分を本発明の組成物の目的を阻害しない範囲で使用することができる。具体的には、シクロデキストリン、へミセルロース、リグニン、グアガム、コンニャクマンナン、イサゴール、アルギン酸、寒天、カラギーナン、キチン、カルボキシルメチルセルロース、ポリデキストロースなどの食物繊維や増粘剤、食用油、カルシウム、鉄、ナトリウム、亜鉛、銅、カリウム、リン、マグネシウム、ヨウ素、マンガン、セレンなどのミネラル、水溶性のビタミン群、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、プロピレングリコール脂肪酸エステル、リン脂質、アラビアガム、キサンタンガム、トラガカントガム、ローカストビーンガムなどの乳化剤や分散剤、増量剤、賦形剤、保存料・酸化防止剤、風味調整剤や香料、塩化ナトリウム、グルタミン酸ナトリウム、グリシン、コハク酸、乳酸ナトリウムなどの呈味料、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、アジピン酸、フマル酸、リンゴ酸などの酸味料、マルチトール、アスパルテームなどの低カロリー甘味料、着色剤などである。
なお本発明の組成物には、アンペロプシンを10〜500mg、好ましくは50〜300mg、特に好ましくは100〜200mgを含有するように調製する。
また、脂溶性ビタミンが天然物より抽出精製して得たものである場合、抽出原料由来の食用油脂を含むものであっても良い。
<藤茶抽出物の製造例1>
乾燥藤茶1重量部(200g)に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出しろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、その後ろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mLを−40℃で凍結し、さらに凍結乾燥装置で乾燥し、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物85gをキマーゼ阻害用組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は65.8質量%であった。
乾燥藤茶1重量部(200g)に対して50%エタノール水溶液を15倍量加え、還流冷却機を付して加熱し、1時間抽出しろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に同様に50%エタノール水溶液を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出しろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mLを−40℃で凍結し、さらに凍結乾燥装置で乾燥し、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物78.1gをキマーゼ阻害用組成物とした。この組成物中のアンペロプシン含有量は52.9質量%であった。
製造例1と同様に、乾燥藤茶1重量部に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出しろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出しろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mLを得た。さらにグアガム分解物を、濃縮液あたりを78g添加し、−40℃で凍結し、さらに凍結乾燥装置で乾燥し、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物163.1gを得た。この組成物中のアンペロプシン含有量は24.7質量%であった。
製造例1と同様に、乾燥藤茶1重量部に対して水を15倍量加え90℃に加熱し、1時間抽出しろ過を行い、1番抽出液を得た。次いでこの残渣に水を12倍量加え、90℃に加熱し、30分間抽出しろ過を行い、2番抽出液を得た。両抽出液を合算し、減圧濃縮し、濃縮液約300mLを得た。さらにγシクロデキストリンを、濃縮液中に78g添加し、−40℃で凍結し、さらに凍結乾燥装置で乾燥し、乾燥物を得た。これを粉砕し、60メッシュの篩で篩い分けし、通過物151.4gを得た。この組成物中のアンペロプシン含有量は 45.2質量%であった。
(1)試験試料
製造例1〜4の組成物、市販の藤茶抽出物(市販品1)、及びアンペロプシン精製物(SIGMA−ALDRICH社)を用いて試験をおこなった。
1)試験試料調製方法
各試料のアンペロプシン含有量がそれぞれ所定の濃度(mM)になるように、各試験試
料を水で溶解した。各試験試料濃度の詳細は以下の表2に示す。
キマーゼ活性阻害の評価(in vitro)は、Eur J Biochem 268(22),pp5885−5893(2001)に記載された方法に変更を加えた以下の方法で行った。
この評価方法では、ヒトキマーゼの基質となるアンジオテンシンIをDnp/Nma修飾した基質を用い、キマーゼがこの基質を切断し、アンジオテンシンIIを産生すると蛍光発色することを利用する簡易的な方法である。以下に当該評価方法の概要を記述する。
インキュベーションバッファーは100mM NaCl含有20mMリン酸緩衝液で総インキュベーション溶液量は100μLである。まず、サンプルを5μL加え、そこへ標準ヒトキマーゼ(SIGMA−ALDRICH社製)が0.0012単位含まれるように調整し、室温で前インキュベーションを30分間施行後、基質であるDnp/Nma修飾アンジオテンシンIを最終濃度が200μMになるように加え、37℃で30分インキュベーションする。0.5M NaOHを25μL加えてインキュベーションを終了した。産生されたDnpアンジオテンシンIIの発光蛍光(460nm)を測定し、標準DnpアンジオテンシンIIによって作成した標準曲線から産生量を計算した。試験試料を加えないコントロールを対照として、検定サンプルのヒトキマーゼ活性阻害及び阻害率を求めた。
ヒトキマーゼによるアンジオテンシン生産能の抑制率試験の試験操作手順は以下のとおりである。
<2>96wellプレートに、キマーゼ標準品1.2mU/well、assay buffer、テストサンプルを混入し、25℃下で30分間振盪しながら、プレインキュベーションする。
<3>アンジオテンシンIを反応濃度200μMで添加し、37℃で30分間振盪しつつ反応させる。
<4>30分経過後ただちにNaOHを添加し反応を止める(30分のカウントはwellごとに管理)。
<5>蛍光プレートリーダーにて測定を行う。励起波長:355nm、測定波長:460nm。
試験後、以下の計算式を用いて、ヒトキマーゼによるアンジオテンシン生産能の抑制率を求める。
※試験試料を添加しないwellの結果を抑制率0%として、各サンプルの抑制率を算出する。
(計算方法) 抑制率=(1−A/B)×100
A:各サンプル値
B:テスト品を使用しないwellの結果値
アンペロプシン及び製造例1〜4のそれぞれについてアンペロプシン量を基に、最終試験に用いる試料濃度を調整した。これを用いてヒトキマーゼによるアンジオテンシン生産能の抑制率試験を実施した。
ヒトキマーゼによるアンジオテンシン生産能抑制率試験の結果を下記表3に示す。また、各試験試料のヒトキマーゼ産生能の抑制から、各試料のヒトキマーゼ生産能の抑制率50%を示す値(IC50値)を表4に示す。IC50は下記式による。
ORAC法によって脂溶性ビタミンの抗酸化効果を確認する。ORACは、1992年、米国立老化研究所(National Institute on Aging)によって開発された評価手法である。
ORACは、蛍光物質であるFluoresceinを蛍光プローブとして使用し、ラジカル発生剤である2,2’−アゾビズ(2−メチルプロピオンアミジン)二塩酸塩(AAPH)の存在下、これにより分解されるFluoresceinの蛍光強度を経時的に測定し、その変化を指標として抗酸化力を測定する方法である。この反応系に抗酸化物質が共存するとFluoresceinの蛍光強度の減少速度が遅延するため、標準物質存在下のFluoresceinの減少速度の遅延度合いと比較して、標準物質に換算した試料の抗酸化力を算出することができる。したがってこのORAC試験で高い値を示す場合、酸化に対する安定性が高いということができる。
なお、ORACは食品の生体内の抗酸化能を評価する指標として有用であるといわれている。
ORACの測定原理は、上記したように蛍光物質であるFluoresceinを蛍光プローブとして使用し、ラジカル発生剤であるAAPHにより分解されるFluoresceinの蛍光強度を経時的に測定し、その変化を指標として抗酸化力を測定する方法である。図1に示すように、蛍光強度の変化曲線を作成し、曲線下面積(AUC)を算出する。このAUCの違いを標準物質であるTroloxを用いて相対的に評価する。具体的には、抗酸化物質非存在下の蛍光強度(RFU)を測定して蛍光強度の変化曲線(Blank)を作成し、ついで図2に示すTrolox標準液または試料存在下の蛍光強度変化曲線(Antioxidant)を作成し、それぞれの曲線のAUCを計算する。Trolox標準液または試料存在下のAUC値から抗酸化物質非存在下のAUC値を減じたAUCをNet AUC(図3)とする。Trolox標準液の測定から作成した検量線を元に、試料のNet AUCからTroloxに換算した時の値、Trolox当量(TE)を算出し(図4)、この値をもって抗酸化能を評価した。
測定対象としたビタミン類は表5に記載の製品から調整した。すべてSIGMA−ALDRICH社より購入した。
また、実験機器はマイクロプレートリーダー(INFINIT 200 PRO、TECANジャパン株式会社)、96 well プレート(3881−096、IWAKI)プレートシール(FG−BC100PCR、日本ジェネティクス株式会社)を使用した。
水溶性ビタミンはH−OARC法、脂溶性ビタミンはL−OARC法で測定した。すなわち、試料をDMSOに溶解後、H−OARC法ではリン酸Buffer(75mMリン酸水素二カリウム溶液500mLと75mMリン酸二水素カリウム溶液155mLを混合、75mMリン酸Buffer)で、L−ORAC法では7%メチル−β−シクロデキストリン含有50%アセトン水溶液(RMCD溶液、アセトン50%水溶液で7%メチル−β−シクロデキストリンを溶解)で適宜希釈した。その他に、反応液濃度や測定範囲が若干異なる。詳細は以降に記載する。また、TroloxとアンペロプシンはDMSOを用いてそれぞれ、50mM、10mMに希釈後、エッペンに分けて−20℃にて保管した(stock solution)。
水溶性ビタミンの測定では、Trolox、ビタミン、アンペロプシンDMSO溶液の溶解にリン酸Bufferを使用した。すなわち、50mM Trolox溶液をDMSO濃度が1%となるように、リン酸Bufferを用いて50μMから2倍希釈系列にて6.25μMまでTrolox標準液を調整し、水溶性ビタミンはDMSOで100mMに希釈した後、DMSO濃度が1%となるように、リン酸Bufferを用いて適宜希釈した。また、10mMアンペロプシン溶液をDMSO濃度が1%となるようにリン酸Bufferを用いて5μMに希釈した。ビタミンとアンペロプシンの希釈濃度は、Trolox当量6.25−50μMの範囲内となるように決定した。各wellの液量、DMSO濃度が等しくなるように、表6のとおりサンプルを分注した。なお、水溶性ビタミンの内、リボフラビン、ナイアシン、シアノコバラミン、ビオチン、パントテン酸は1mMから10μMまで10倍希釈系列を作成し、濃度依存的な活性が認められなかったため、相乗効果検討の対象から除外した。
脂溶性ビタミンの測定では、Trolox、ビタミンDMSO溶液の溶解にRMCD溶液を、アンペロプシンDMSO溶液の溶解にリン酸Bufferを用いた。すなわち、50mM Trolox溶液をDMSO濃度が10%となるように、RMCD溶液を用いて320μMから2倍希釈系列にて20μMまでTrolox標準液を調整し、脂溶性ビタミンはDMSOで100mMに希釈した後、DMSO濃度が10%となるように、RMCD溶液を用いて適宜希釈した。また、10mMアンペロプシン溶液をDMSO濃度が10%となるようにリン酸Bufferを用いて20μMに希釈した。ビタミンとアンペロプシンの希釈濃度は1000μMから2倍希釈系列を作成し、Trolox当量20−320μMの範囲内となるように決定した。各wellの液量、DMSO、RMCD濃度が等しくなるように、表7のとおりサンプルを分注した。
コエンザイムQ10は脂溶性物質であるがDMSOに不溶のため、エタノールに溶解した。エタノール濃度が10%になるようにRMCD溶液を用いて適宜希釈した。Trolox、アンペロプシンDMSO溶液の溶解にRMCD溶液を用いた。すなわち、50mM Trolox溶液をDMSO濃度が10%となるように、RMCD溶液を用いて80μMから2倍希釈系列にて10μMまでTrolox標準液を調整した。コエンザイムQ10とアンペロプシンの希釈濃度は、Trolox当量10−80μMの範囲内となるように決定した。各wellの液量、DMSO、エタノール、RMCD溶液濃度が等しくなるように、表8のとおりサンプルを分注した。
表9にアンペロプシンによるビタミン類の抗酸化効果の総合評価結果を示す。なお。アンペロプシンとビタミン類の併用による抗酸化相乗効果については以下の基準で判定した。
・相乗効果=(実測値/理論値)*100
実測値=アンペロプシンとビタミン類を混合した反応液の測定値
理論値=アンペロプシンの測定値+ビタミン類の測定値
・相乗効果については以下の方法で判断した
×:80%以下、相乗効果なし(相殺効果)
△:80〜120%、相乗効果なし(測定誤差範囲)
○:120%以上、相乗効果あり
図5はα−トコフェロール、図6はコレカルシフェノール、図7はレチナール、図8はレチノール、図9はレチノイン酸、図10はコエンザイムQ10のそれぞれの測定結果である。いずれの脂溶性ビタミンもアンペロプシンと組み合わせると、抗酸化効果が相加以上、つまり相乗的に上昇することから、アンペロプシンは、脂溶性ビタミンの抗酸化能を増強するものと考えられた。
一方、水溶性ビタミンとアンペロプシンでは、抗酸化効果は相加的な効果しか認められなかったことから、水溶性ビタミンに対するアンペロプシンの抗酸化増強効果は小さいものと考えられた。
Claims (1)
- アンペロプシンとビタミンD、ビタミンA、コエンザイムQ10から選択される1以上の脂溶性ビタミンを含有する組成物であって、
脂溶性ビタミン1モル当たりに対しモル比で、アンペロプシン0.02〜0.64モル当量を含有する組成物。
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