JP6935201B2 - 細胞培養システム、細胞培養環境評価装置、及びプログラム - Google Patents
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Description
本発明は細胞培養システム、細胞培養環境評価装置、及びプログラムに関する。
再生医療や人工授精などの分野において、細胞の培養やサンプリングに用いられる培養装置やサンプリング装置が種々提案されている（特許文献１〜３）。
細胞の培養装置（またはサンプリング装置）では、培養環境内を無菌状態に維持するために外部と隔離する必要がある。例えば特許文献３には、サンプリングを行う際に無菌空間が汚染されることを防止する構成が開示されている。特許文献３に記載の細胞培養装置は、培養液の入った細胞培養器を収容する無菌空間が設けられたアイソレータと、培養液をサンプリングするサンプリングユニットと、無菌空間の内外を連通する送出流路と、を有する。そして細胞培養装置は、送出流路内の流れを無菌空間の内部から外部へ向かう方向に限定しつつ、培養液を無菌空間外に送出する培養液送出部を有する。当該構成により、非無菌空間で発生した汚染物質が無菌空間に侵入することを防止でき、安全な細胞培養環境を実現できる。
上述のように、細胞の培養装置（またはサンプリング装置）では培養環境内を無菌状態に維持することが重要となる。そのため、細胞培養器を配置した無菌空間に異常がないかを監視する必要があった。そして一般的な監視方法では、細胞培養器を無菌空間から取り出して、培地の色を確認したり、顕微鏡で細胞の様子を観察したりして異常を検出する必要があった。
しかしながら上述の監視方法は、無菌空間からの取り出しの際に外部環境に細胞培養器を置くことになるため、細胞に大きなストレスを与えてしまい、細胞培養に悪影響を与える恐れがあった。また無菌空間の無菌性を阻害する恐れもあった。
本発明にかかる細胞培養システムの一態様は、
培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する培養環境が設けられた培養器収容室と、
前記培養環境の状態を測定し、当該培養環境の測定結果を前記培養器収容室の外部に送信するセンシングユニットと、
前記測定結果を受信し、当該測定結果に基づいて前記培養環境内の評価を行う管理装置と、を備えるものである。
培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する培養環境が設けられた培養器収容室と、
前記培養環境の状態を測定し、当該培養環境の測定結果を前記培養器収容室の外部に送信するセンシングユニットと、
前記測定結果を受信し、当該測定結果に基づいて前記培養環境内の評価を行う管理装置と、を備えるものである。
上述のようにセンシングユニットは、培養器収容室内の培養環境の状態を測定し、測定結果を送信する。管理装置は、測定結果を基に培養環境の評価を行う。すなわち管理装置は、培養器収容室から細胞培養器を取り出すことなく培養環境内の評価を行うことができる。これにより細胞培養システムは、培養中の細胞にストレスを与えることなく、培養環境内を評価することができる。
本発明は、細胞培養に悪影響を与えることなく培養環境の評価を行うことができる細胞培養システム、細胞培養環境評価装置、及びプログラムを提供できる。
＜実施の形態１＞
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。図１は、本実施の形態にかかる細胞培養システム１の構成を示す図である。細胞培養システム１は、アイソレータ１０と、計測機２０と、管理装置３０と、を備える。
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。図１は、本実施の形態にかかる細胞培養システム１の構成を示す図である。細胞培養システム１は、アイソレータ１０と、計測機２０と、管理装置３０と、を備える。
アイソレータ１０は、無菌チャンバー１０１及びパスボックス１０２を有する。アイソレータ１０は、培養器収容室（培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する環境）の一態様である。無菌チャンバー１０１は、その内部スペースが培養に適した無菌性レベルに保たれた無菌空間となるように制御される。当該無菌空間（すなわち無菌チャンバー１０１内）は、細胞の培養環境となる。無菌チャンバー１０１とパスボックス１０２は、開閉扉１０３によって開閉可能に隔てられている。パスボックス１０２は、無菌チャンバー１０１の内部スペースと開閉可能に隔てられているとともに、外部空間（非無菌空間）と開閉扉１０４によって開閉可能に隔てられている。なおアイソレータ１０は、開閉扉１０３によって外部と無菌チャンバー１０１が隔てられている構成であればこれ以外の任意の構成であっても構わない。
無菌チャンバー１０１の内部スペースには、培養液４０１が入れられた複数の細胞培養器４００が収容されている。培養液４０１には培養すべき細胞が含まれている。また無菌チャンバー１０１の内部スペースには、各細胞培養器４００内の培養液４０１をサンプリングするサンプリングユニット１０５が設けられている。サンプリングユニット１０５は、サンプリング対象である細胞培養器４００の培養液４０１を吸引及び吐出するインジェクションポート１０６と、インジェクションポート１０６を搬送する搬送装置１０７を備える。
図２を参照して後述するセンシングユニット５０は、細胞培養器４００の状態（培養液４０１の水素イオン指数（ｐＨ）、温度、二酸化炭素濃度、濁度、等）を測定する。なおセンシングユニット５０は、アイソレータ１０内に任意の数だけ設けられていてもよい。
無菌チャンバー１０１の内部スペースは、外部と送出流路１０８を介して連通している。なお無菌チャンバー１０１内を薬剤により滅菌する場合、送出流路１０８の材質は当該薬剤に対して反応性の極めて低い材料である。
送出流路１０８は、送出流路１０８に緩衝物質を供給するために培養環境内に設けられた緩衝物質供給部１０９と接続している。送出流路１０８の無菌チャンバー１０１内における端部付近には、上側が開口した吐出部１１０が設けられている。一方、送出流路１０８の外部空間側の端部は、計測機２０と接続している。また送出流路１０８における外部空間側の流路上には、無菌チャンバー１０１に近い側から一方向弁１１１及びペリスタポンプ１１２が設けられている。なおペリスタポンプ１１２は、培養液４０１を吸引できるものであれば他の態様であってもよい。
一方向弁１１１は、外部空間から無菌チャンバー１０１への流れのみを遮断する逆流防止弁である。ペリスタポンプ１１２は、無菌チャンバー１０１内部から送出流路１０８内を流れてきた流体を計測機２０側へと流す。
二酸化炭素供給流路１１３は、培養環境（無菌チャンバー１０１の内部空間）が一定の二酸化炭素濃度（例えば５％）となるように二酸化炭素ガスを連続的に供給する。
なお図示しないもののアイソレータ１０は、アイソレータ１０内部を細胞培養に適した温度に保つために用いられるエアコンディショナーを備える。当該エアコンディショナーは、例えばアイソレータ１０の内部が人間の体温と同程度の温度（３５〜３７度）となるように温度制御（温度センサにより検知したアイソレータ１０内部の温度に応じて熱風／冷風を送風する制御）を行う。なおエアコンディショナーは、アイソレータ１０の外部から無線で制御可能に構成されてもよい。
計測機２０は、送出流路１０８から流れてきた流体（後述のサンプリング培養液）に対して各種の測定を行い、測定結果を管理装置３０に入力する。計測機２０は、例えばサンプリング培養液のｐＨ、溶存酸素濃度、グルコース含有量等を測定する。
管理装置３０は、装置本体、各種の入力装置（キーボード、マウス、等）、ディスプレイ等から構成される。管理装置３０は、計測機２０から入力された測定結果や計測機２０の設定等の情報をディスプレイに表示させる。また管理装置３０は、入力装置を通じて設定変更等の指示を受け付けて、計測機２０へと出力する。
また管理装置３０は、後述のセンシングユニット５０から無菌チャンバー１０１内（培養環境）の状態を示す測定結果（ｐＨ、二酸化炭素濃度、温度、濁度、等）を受信し、培養環境の状態を評価する細胞培養環境評価装置の一態様として動作する。管理装置３０による培養環境の評価の詳細については、図４〜図８を参照して後述する。
管理装置３０は、後述する図４〜図８の評価方式で培養環境の異常を検出した場合、任意の方法で報知を行う。例えば管理装置３０は、スピーカを介して警告音を出力してもよく、ディスプレイに異常が生じたことを示す警告メッセージを表示してもよい。また管理装置３０は、検出した異常の種別（二酸化炭素ガスのガス供給切れ、コンタミネーション、開閉扉１０３の開閉、等）に応じて報知方法を切り替えてもよい。すなわち管理装置３０は、異常の種別に応じて報知音の種類を変化させてもよく、警告メッセージを変化させてもよい（例えば異常の種別をディスプレイに表示してもよい）。
また管理装置３０は、備え付けのインジケータや通信可能に設けられたインジケータ等を光らせて報知を行ってもよい。管理装置３０は、培養環境に異常が生じたことをメールにより報知することも可能である。
以下、細胞培養器４００内の培養液４０１のサンプリング方法の一例を説明する。まず緩衝物質供給部１０９から緩衝物質を送出流路１０８に連続的に流す。ここで緩衝物質供給部１０９から供給される緩衝物質は、例えば滅菌処理された純水等の液体や滅菌処理された気体が好ましい。次にサンプリング対象である細胞培養器４００まで搬送装置１０７によってインジェクションポート１０６を搬送し、インジェクションポート１０６によって細胞培養器４００内の培養液４０１を吸引する。
そして吸引を終えたインジェクションポート１０６は、搬送装置１０７によって吐出部１１０の直上まで搬送される。インジェクションポート１０６は、吸引した培養液４０１を吐出部１１０へ向けて吐出する。ここで吐出部１１０に吐出された培養液４０１（以下、サンプリング培養液と称する）は、送出流路１０８内を連続的に流れる緩衝物質によって無菌チャンバー１０１外へと送られる。そしてサンプリング培養液は、一方向弁１１１及びペリスタポンプ１１２を経て計測機２０へ供給される。
なお図１の構成では計測機２０と管理装置３０を別の装置として説明したが、必ずしもこれに限られない。すなわち管理装置３０は、送出流路１０８と接続し、計測機２０が行う各種の測定（サンプリング培養液のｐＨ、溶存酸素濃度、グルコース含有量、等）を行う構成であってもよい。
図２は、培養環境（無菌チャンバー１０１の内部空間）を測定するセンシングユニット５０の構成例を示す概念図である。センシングユニット５０は、培養環境の状態を測定し、当該培養環境の測定結果をアイソレータ１０の外部（管理装置３０）に送信する機器である。図２におけるセンシングユニット５０は、ｐＨ／濁度センサ５０１と、二酸化炭素センサ５０２と、温度センサ５０３と、装置本体５０４と、を備える。
ｐＨ／濁度センサ５０１は、培養液４０１のｐＨや濁度を測定するセンサである。ｐＨ／濁度センサ５０１は、一般的なｐＨ測定を行い、その際に濁度も合わせて測定する。ｐＨ／濁度センサ５０１は、連続的にｐＨと濁度の測定を行い、測定結果を装置本体５０４に送信する。
二酸化炭素センサ５０２は、細胞培養器４００が置かれた環境（図２の例では培養液４０１内）の二酸化炭素濃度を測定する。二酸化炭素センサ５０２は、一般的な二酸化炭素測定装置（例えば赤外線吸光度を基にした測定装置）であればよい。二酸化炭素センサ５０２は、細胞培養器４００が置かれた環境の二酸化炭素濃度の測定を行い、測定結果を装置本体５０４に送信する。
温度センサ５０３は、細胞培養器４００が置かれた環境（図２の例では培養液４０１内）の温度を測定する。温度センサ５０３は、一般的な温度測定用のセンサであればよい。
装置本体５０４は、各センサ（ｐＨ／濁度センサ５０１、二酸化炭素センサ５０２、温度センサ５０３）からの測定結果を受信する。装置本体５０４は、無線通信機能を有し、当該無線通信機能を介して各測定結果を管理装置３０に送信する。
なお二酸化炭素センサ５０２は、必ずしも培養液４０１の二酸化炭素濃度を測定する構成でなくてもよく、培養環境（すなわち無菌チャンバー１０１内）の任意の箇所の二酸化炭素濃度を測定するものであれば良い。この場合では二酸化炭素センサ５０２は、無線送信機能を有する構成であり、ｐＨ／濁度センサ５０１や温度センサ５０３と別筐体であってもよい。また二酸化炭素センサ５０２は、無菌チャンバー１０１内に１つのみ設けられ、内蔵する無線送信機能により二酸化炭素濃度の測定結果を管理装置３０に送信する構成であってもよい。
同様に温度センサ５０３は、必ずしも培養液４０１の温度を測定する構成でなくてもよく、培養環境（すなわち無菌チャンバー１０１内）の任意の場所の温度を測定するものであれば良い。この場合では温度センサ５０３は、無線送信機能を有する構成であり、ｐＨ／濁度センサ５０１や二酸化炭素センサ５０２と別筐体であってもよい。また温度センサ５０３は、無菌チャンバー１０１内に１つのみ設けられ、内蔵する無線送信機能により温度の測定結果を管理装置３０に送信する構成であってもよい。
なおセンシングユニット５０は、管理装置３０による培養環境の評価の目的に応じて、必要なパラメータのみを測定する構成であってもよい。すなわちセンシングユニット５０は、培養液４０１のｐＨ、無菌チャンバー１０１内の二酸化炭素濃度、無菌チャンバー１０１内の温度、培養液４０１の濁度、の少なくとも一つを測定する構成であればよい。また筐体の個数も任意の数でよい。
またセンシングユニット５０は、無菌性を担保することを条件として、管理装置３０と有線で接続し、測定結果を送信する構成であってもよい。しかしながら、無菌性の担保が容易となり装置構成も簡略化されるため、センシングユニット５０は無線通信機能を有している方が好ましい。
総括するとセンシングユニット５０は、培養環境の状態（例えば培養液４０１のｐＨ、無菌チャンバー１０１内の二酸化炭素濃度、無菌チャンバー１０１内の温度、培養液４０１の濁度、のうち少なくとも一つ）を測定し、測定結果を有線／無線を問わずに管理装置３０に送信するものであればよい。センシングユニット５０は、上述のパラメータ（ｐＨ、二酸化炭素濃度、温度、濁度）に限られず、培養環境の状態を示す他のパラメータを測定する構成であっても勿論構わない。
管理装置３０は、センシングユニット５０から培養環境の状態の測定結果を受信する。管理装置３０は、当該測定結果の経時変化に基づいて培養環境内（無菌チャンバー１０１の内部空間）の状態を評価する。ここで評価とは、培養環境内における異常の検出に加えて、正常な状態であってもどのような状態であるのか（例えば播種直後であるのか）等を判別することも含む概念である。管理装置３０の内部構成は図示しないものの、センシングユニット５０から培養環境の状態を受信する受信ユニット、測定結果を基に後述の培養環境の評価を行う評価ユニット、等を含む構成である。以下、管理装置３０の評価の前提として、各パラメータが変化する要因について図３（Ａ）〜図３（Ｄ）を参照して説明する。
はじめに培養液４０１のｐＨが変化する要因について説明する。なお図３（Ａ）において、各イベント（変化要因）とｐＨの変化の関係を示す。細胞の正常な培養過程において、細胞の代謝活動によって乳酸が生成される。乳酸は培養液４０１内において下記の式（１）に示す化学反応を示す。そのため、乳酸の生成が進むにつれて培養液４０１の酸性化が生じる。換言すると培養液４０１のｐＨが下がる。
培養液４０１内においてコンタミネーション（汚染）が生じた場合、培養液４０１内の細菌や真菌が増加する。この細菌や真菌の増加により乳酸が急激に生成される。そのため、コンタミネーションが生じた場合には培養液４０１の酸性化が急激に進む。換言すると培養液４０１のｐＨが急激に下がる。
培養液４０１内のｐＨが上がるケースについて説明する。上述のように無菌チャンバー１０１内の二酸化炭素濃度は一定値（例えば５％）に保たれている。ここで開閉扉１０３の開閉や二酸化炭素供給流路１１３からの二酸化炭素ガスの流入に異常が生じた場合、無菌チャンバー１０１内の二酸化炭素濃度が下がる。これにより培地に溶け込む二酸化炭素の量も減少し、培養液４０１内はアルカリ性化が進む（換言するとｐＨが上がる）。
次に無菌チャンバー１０１内部の温度変化が変化する要因について説明する。なお図３（Ｂ）において、各イベント（変化要因）と温度の変化の関係を示す。上述のように無菌チャンバー１０１の内部温度は、エアコンディショナーによって人間の体温と同程度（３５〜３７度）に調整されている。また無菌チャンバー１０１の外部は、一般的な室温（例えば２０度程度）に保たれている。そのため、開閉扉１０３の開閉が生じると無菌チャンバー１０１内の空気（３５〜３７度）が無菌チャンバー１０１外の空間（一般的に２０度程度の室温に保たれた空間）に流出する。これによりアイソレータ１０内部の温度の低下が生じる。
続いて無菌チャンバー１０１内の二酸化炭素濃度の変化が要因について説明する。なお図３（Ｃ）において、各イベント（変化要因）と二酸化炭素濃度の変化の関係を示す。上述のように無菌チャンバー１０１内は、二酸化炭素供給流路１１３からのガス供給によって二酸化炭素濃度が高い状態（例えば人間の動脈血の二酸化炭素分圧と同程度の約５％）に保たれている。一方、無菌チャンバー１０１の外部は、大気中と同様に二酸化炭素濃度が約０．０３％となっている。ここで開閉扉１０３の開閉が生じた場合、二酸化炭素濃度が高い気体が無菌チャンバー１０１の外部に流出する。これにより無菌チャンバー１０１内部の二酸化炭素濃度は、低下する。また二酸化炭素供給流路１１３からの二酸化炭素ガスの供給異常（供給切れ）が生じた場合、無菌チャンバー１０１内部の二酸化炭素濃度が低下する。
次に培養液４０１の濁度が変化する要因について説明する。培養液４０１内においてコンタミネーション（汚染）が生じた場合、培養液４０１内に細菌や真菌が侵入する。これらの細胞や真菌が急激に増殖することによって、培養液４０１の濁度が急上昇する。
なお播種が生じると細胞や夾雑物が培養液４０１において浮遊しているため、培養液４０１が濁った状態となる。播種から時間が経つにつれて細胞や夾雑物が沈降するため、培養液４０１の濁度は低下していく。
＜評価手法１＞
第１の評価手法は、培養環境（培養液４０１）のｐＨの経時変化（単位時間における変化量）に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図４（Ａ）に示す。
第１の評価手法は、培養環境（培養液４０１）のｐＨの経時変化（単位時間における変化量）に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図４（Ａ）に示す。
管理装置３０は、ｐＨの測定値を逐次受信する。そして管理装置３０は、ｐＨの経時変化（単位時間における変化量）を基に評価を行う。詳細には管理装置３０は、ｐＨが単位時間に閾値を超えて上昇した場合（例えばｐＨが１時間の間に０．１０を超えて上昇した場合）、培養環境におけるガス状態（二酸化炭素ガスの状態）の異常が生じたと判定する。詳細には管理装置３０は、開閉扉１０３の開閉またはガス供給（二酸化炭素供給流路１１３からの二酸化炭素ガスの供給）に異常が生じたと判定する。
管理装置３０は、ｐＨが単位時間に急激に下降した場合（単位時間において急激とみなせる閾値を超えて下降した場合であり、例えばｐＨが２時間の間に０．１０を超えて下降した場合）、培養液４０１内においてコンタミネーションが生じたと判定する。また管理装置３０は、ｐＨが単位時間に急激ではないが低下した場合（例えばｐＨが５時間の間に０．００〜０．０５だけ低下した場合）、適切な細胞培養がなされて乳酸が生成されている状態と判定する。
このように管理装置３０は、培養環境（培養液４０１）のｐＨの経時変化（単位時間における変化量）によってガス状態の異常やコンタミネーションを検出する。
＜評価手法２＞
第２の評価手法は、培養環境の温度の経時変化（単位時間における変化量）に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図４（Ｂ）に示す。
第２の評価手法は、培養環境の温度の経時変化（単位時間における変化量）に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図４（Ｂ）に示す。
管理装置３０は、培養環境の温度の測定値を逐次受信する。そして管理装置３０は、温度の経時変化（単位時間における変化量）を基に評価を行う。詳細には管理装置３０は、温度が単位時間に一定値を超えて下降した場合（例えば１分間の間に１．０℃を超えて低下した場合）、開閉扉１０３の開閉が生じたと判定する。
このように管理装置３０は、培養環境（無菌チャンバー１０１内）の温度の経時変化（単位時間における変化量）によって開閉扉１０３の開閉が生じたか否か（開閉扉１０３の開閉異常）を検出する。
＜評価手法３＞
第３の評価手法は、培養環境の二酸化炭素濃度に着目して培養環境の評価を行うものである。当該評価手法を図４（Ｃ）に示す。
第３の評価手法は、培養環境の二酸化炭素濃度に着目して培養環境の評価を行うものである。当該評価手法を図４（Ｃ）に示す。
管理装置３０は、培養環境の二酸化炭素濃度の測定値を逐次受信する。そして管理装置３０は、二酸化炭素濃度の経時変化（単位時間における変化量）を基に培養環境の評価を行う。詳細には管理装置３０は、二酸化炭素濃度が単位時間に一定値を超えて低下した場合（例えば１分の間に０．１％を超えて低下した場合）、培養環境におけるガス状態の異常が生じたと判定する。詳細には管理装置３０は開閉扉１０３の開閉が生じたか、またはガス供給（二酸化炭素供給流路１１３からの二酸化炭素ガスの供給）に異常が生じたと判定する。
一方、二酸化炭素濃度の単位時間における変化量が一定範囲内であった場合（例えば１分の間の濃度変化が０．１％以内であった場合）、管理装置３０は開閉扉１０３の開閉やガス供給異常が生じていないと判定する。
このように管理装置３０は、培養環境（無菌チャンバー１０１内）の二酸化炭素濃度の経時変化によって、培養環境におけるガス状態の異常を検出する。
＜評価手法４＞
第４の評価手法は、培養環境（培養液４０１）の濁度に着目して異常を検出するものである。なお当該評価手法を図５（Ａ）にも合わせて示す。
第４の評価手法は、培養環境（培養液４０１）の濁度に着目して異常を検出するものである。なお当該評価手法を図５（Ａ）にも合わせて示す。
管理装置３０は、培養液４０１の濁度の測定値を逐次受信する。そして管理装置３０は、濁度の経時変化（単位時間における変化量）を基に培養環境の評価を行う。詳細には管理装置３０は、濁度が単位時間において急激に上昇した場合（単位時間において急激とみなせる閾値を超えて上昇した場合であり、例えば６時間の間に２０％を超えて上昇した場合）、コンタミネーションが生じたと判定する。
一方、濁度が単位時間において一定値を超えて下降した場合（例えば１時間の間に１０％を超えて下降した場合）、管理装置３０は播種直後であると判定する（コンタミネーションのような異常ではないと判定する）。
一方、濁度の単位時間における変化量が一定範囲内であった場合（例えば１時間の間の濁度の変化量が１０％以内であった場合）、管理装置３０はコンタミネーションや播種は生じていないと判定する。
このように管理装置３０は、培養環境（無菌チャンバー１０１内）の濁度の経時変化（単位時間における変化量）によってコンタミネーションや播種が生じたか否かを判定する。
上述の第１〜４の評価手法では、単一のパラメータ（ｐＨ、温度、二酸化炭素濃度、濁度のうち１つ）を用いて培養環境（無菌チャンバー１０１の内部空間）の異常を検出していたが、以下の評価手法５〜７では２つのパラメータを用いてより詳細に培養環境の異常や状態を検出する。
＜評価手法５＞
第５の評価手法は、培養環境のｐＨと温度の双方に着目して培養環境を評価する。当該評価手法を図５（Ｂ）に示す。
第５の評価手法は、培養環境のｐＨと温度の双方に着目して培養環境を評価する。当該評価手法を図５（Ｂ）に示す。
管理装置３０は、培養環境（培養液４０１）におけるｐＨの測定値と、培養環境の温度の測定値を受信する。そして管理装置３０は、上述の評価手法１と同様にｐＨの経時変化（単位時における変化量）に基づいて、ガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス供給異常）、コンタミネーションを検出する。
ここでガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス供給異常）を検出した場合、管理装置３０は、培養環境内の温度変化に着目する。管理装置３０は、上述の評価手法２と同様に温度が単位時間において一定値を超えて下降した場合、開閉扉１０３の開閉が生じたと判定する。一方で温度の変化量が単位時間において一定範囲内であった場合、管理装置３０は二酸化炭素ガスの供給異常が生じたと判定する。
このように管理装置３０は、ｐＨに加えて温度も参照することにより、開閉扉１０３の開閉と二酸化炭素ガスの供給異常との弁別もすることができる。
＜評価手法６＞
第６の評価手法は、培養環境のｐＨと濁度の双方に着目して異常を検出するものである。なお当該評価手法を図６（Ａ）にも合わせて示す。
第６の評価手法は、培養環境のｐＨと濁度の双方に着目して異常を検出するものである。なお当該評価手法を図６（Ａ）にも合わせて示す。
管理装置３０は、培養環境（培養液４０１）におけるｐＨの測定値と、培養環境（培養液４０１）の濁度の測定値を受信する。そして管理装置３０は、上述の評価手法１と同じようにｐＨの経時変化（単位時間における変化量）に基づいて、ガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス切れ）、コンタミネーションを検出する。
また管理装置３０は、ｐＨが正常な範囲で下降（急激な下降ではない）している場合、単位時間における濁度の変化量に着目する。管理装置３０は、単位時間において濁度が一定値を超えて下降した場合（例えば１時間の間に１０％を超えて下降した場合）、管理装置３０は播種直後であると判定する。一方で管理装置３０は、単位時間における濁度の変化量が一定範囲以内であった場合、播種直後ではないと判定する。
このように管理装置３０は、ｐＨに加えて濁度も用いることにより、評価手法１の検出に加えて、播種直後であるか否かも判定することができる。
＜評価手法７＞
第７の評価手法は、培養環境の二酸化炭素濃度と濁度の双方に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図６（Ｂ）に示す。
第７の評価手法は、培養環境の二酸化炭素濃度と濁度の双方に着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図６（Ｂ）に示す。
管理装置３０は、培養環境（培養液４０１）における二酸化炭素濃度の測定値と、培養環境（培養液４０１）の濁度の測定値を受信する。そして管理装置３０は、上述の評価手法４と同じように濁度の経時変化（単位時における変化量）に基づいて、コンタミネーションや播種の発生を検出する。
さらに管理装置３０は、濁度の単位時間における変化量が一定範囲内であったとしても、二酸化炭素濃度が単位時間内に一定値を超えて下降した場合、ガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス切れ）が発生したと判定する。
このように管理装置３０は、濁度に加えて二酸化炭素濃度も用いることにより、評価手法４の検出に加えて、ガス状態の異常が生じたか否かも判定することができる。
上述の評価手法５〜７では、管理装置３０は２つのパラメータを用いて培養環境の評価を行っていた。なお管理装置３０は、評価手法５〜７とは異なる２つのパラメータの組み合わせを用いて同様の判定を行ってもよい。
＜評価手法８＞
続いて３つのパラメータを用いて培養環境の評価を行う例を説明する。第８の評価手法は、ｐＨ／温度／濁度の３つのパラメータに着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図７に示す。
続いて３つのパラメータを用いて培養環境の評価を行う例を説明する。第８の評価手法は、ｐＨ／温度／濁度の３つのパラメータに着目して培養環境の評価を行う。当該評価手法を図７に示す。
管理装置３０は、培養環境（培養液４０１）におけるｐＨの測定値と、培養環境の温度の測定値と、培養環境の濁度の測定値と、を受信する。そして管理装置３０は、上述の評価手法１と同じようにｐＨの経時変化（単位時間における変化量）に基づいて、ガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス切れ）とコンタミネーションを検出する。
ガス異常が生じていた場合、管理装置３０は温度が単位時間において一定値を超えて下降していたか否かを判定する。一定値を超えて下降していた場合、管理装置３０はガス状態の異常が開閉扉１０３の開閉に起因するものと判定する。温度の単位時間当たりの変化量が一定範囲以内である場合、管理装置３０はガス状態の異常が二酸化炭素供給流路１１３からの二酸化炭素ガスの供給に起因するものと判定する。
またｐＨの単位時間における変化量が一定範囲内である場合、管理装置３０は単位時間における濁度の変化に着目する。管理装置３０は、単位時間内に濁度が一定値を超えて下降した場合（例えば１時間の間に１０％を超えて下降した場合）、管理装置３０は播種直後であると判定する。一方で管理装置３０は、単位時間内での濁度の変化量が一定範囲内であった場合、播種直後ではないと判定する。
管理装置３０は、ｐＨ／温度／濁度の３つのパラメータに着目することにより、ガス供給異常、開閉扉１０３の開閉、コンタミネーションという３つの異常を正確に弁別できると共に、正常状態が播種直後であるか否かを弁別することもできる。
＜評価手法９＞
続いて４つ全てのパラメータを用いて培養環境の評価を行う例を説明する。当該評価手法を図８に示す。
続いて４つ全てのパラメータを用いて培養環境の評価を行う例を説明する。当該評価手法を図８に示す。
評価の詳細は、評価手法８と全く同じである。ただし管理装置３０は、ｐＨに着目するのではなく、二酸化炭素濃度に着目してガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス供給異常）を検出してもよい。
管理装置３０は、ｐＨ／温度／二酸化炭素濃度／濁度の４つのパラメータに着目することにより、ガス供給異常、開閉扉１０３の開閉、コンタミネーションという３つの異常を正確に弁別できると共に、正常状態が播種直後であるか否かを弁別することもできる。また管理装置３０は、ｐＨと二酸化炭素濃度の双方を考慮してガス状態の異常（開閉扉１０３の開閉またはガス供給異常）を検出することができるので、より正確な異常検出ができる。
なお上述の評価手法１〜９では、ｐＨ、温度、二酸化炭素、濁度の４つのパラメータついて言及したが、管理装置３０はこれ以外の培養環境の状態を表すパラメータ（例えば培養液４０１中の溶存酸素濃度、グルコース濃度、など）を用いた評価を行っても勿論構わない。
管理装置３０は、上述の評価を常時（すなわち培養を行っている間は常に）行うことが望ましい。これにより異常が生じたことを即座に検出でき、適切な対応を速やかに行うことができる。なお異常が頻繁に生じないような環境においては、管理装置３０はスポット的に（換言すると間欠的に）培養環境の評価を行ってもよい。間欠的な評価であっても、培養容器４００を取り出すことなく、培養環境の評価を行うことができる。
続いて本実施の形態にかかる細胞培養システム１（または管理装置３０）の効果について説明する。上述のようにセンシングユニット５０は、アイソレータ１０内の培養環境（無菌チャンバー１０１の内部）の状態（ｐＨ、温度、二酸化炭素濃度、濁度、等）を測定し、測定結果を管理装置３０に送信する。管理装置３０は、測定結果を基に培養環境の（無菌チャンバー１０１内）の評価を行う。すなわち管理装置３０は、アイソレータ１０から細胞培養器４００を取り出すことなく培養環境内の評価を行うことができる。これにより細胞培養システム１は、培養中の細胞にストレスを与えることなく、培養環境内を評価することができる。
管理装置３０は、上述の評価により培養環境の異常を検出した場合に任意の報知（音、表示、メール、等による報知）を行ってもよい。これにより細胞培養の作業者／管理者は、培養環境に異常が生じたことを認識でき、適切な対応を素早く行うことができる。
また管理装置３０は、検出した異常の種別に応じて報知方法を切り替えてもよい。これにより細胞培養の作業者／管理者は、異常の種別についても即座に把握することができる為、より速やかに適切な対応を行うことができる。
更に管理装置３０は、培養環境の状態に関連の強いパラメータ（ｐＨ、温度、二酸化炭素濃度、濁度、等）を用いた評価を行うため、培養環境の状態を適切に評価することができる。
管理装置３０は、上述の説明では測定結果（ｐＨ、温度、二酸化炭素濃度、濁度、等）の経時変化（単位時間当たりの変化量）に基づいて培養環境の評価を行っていた。これにより、培養環境内の状態の変化傾向を考慮した異常検出が可能となる。なお管理装置３０は、上述のように測定結果の経時変化に基づく評価の際に、異常状態の検出のみならず、異常とは言えないが培養環境が悪化していることも合わせて検出してもよい。例えばｐＨが１時間の間に０．０５〜０．１０を超えて下降した場合、管理装置３０は異常ではないものの培養環境の状態が悪化していると判断し、その旨を知らせるアラームを出力してもよい。これにより培養環境が異常となった場合のみならず、異常となる前に適切な対応を取ることができる。
また管理装置３０による評価は、測定結果の経時変化に基づく評価に限られない。管理装置３０は、測定結果と所定の閾値との比較により培養環境の評価を行ってもよい。例えば管理装置３０は、ｐＨが７．５以上または７以下になった場合に培養環境が異常になったと評価してもよい。管理装置３０は、測定結果が所定の閾値を逸脱した場合に注意喚起を行う報知（例えばアラーム音の出力）を行ってもよい。例えば細胞の代謝活動により、ｐＨが7以下になった場合にアラームを出力することにより、細胞培養器４００の培養液４０１の交換が促され、培養速度が鈍化する事等が回避できる。また比較対象の閾値は、複数のレベルに分かれて設けられてもよい。例えば管理装置３０はｐＨが７．５以上または７以下となった場合には培養環境が異常と判定し、ｐＨが７．２〜７の間となった場合には培養環境が異常ではないものの悪化してきていると判定してもよい。管理装置３０は、培養環境の異常または悪化を検出した場合、検出レベル（異常または異常ではないが悪化）に応じたアラームを出力してもよい。これにより培養環境が異常となった場合のみならず、異常となる前に適切な対応を取ることができる。なお、管理装置３０が培養環境の異常または悪化を検出した場合、何らかの手法により自動的に細胞培養器４００の培養液４０１が交換される仕組みがあってもよい。培養環境が異常等となった場合、管理装置３０はアラームのみならずメールやディスプレイへの表示等で報知を行ってもよい。すなわち管理装置３０は、培養環境の測定結果に基づいて培養環境の評価を行うものであれば良い。
また管理装置３０は、細胞培養の作業者／管理者（ユーザ）から評価（異常検出等）に用いる各種指標値の入力を受け付けてもよい。管理装置３０は、当該各種指標値と測定結果とを比較することによって培養環境の評価を行ってもよい。例えば作業者／管理者は、上述のｐＨの異常値（例えばｐＨが７．５以上）や、コンタミネーションと判断するためのｐＨの下降率（例えば２時間あたりにｐＨが０．１を超えて下降）や濁度の上昇率（例えば６時間あたりに濁度が０．２％を超えて下降）を設定する。管理装置３０は、設定された値に応じて培養環境の判定を行ってもよい。これにより細胞の種類や培養の目的等に応じた適切な異常検出を実現することができる。
なお、ユーザからの入力が無い場合や入力を受け付けない設定となっている場合、管理装置３０はデフォルトの指標値を用いて培養環境の評価を行えばよい。
管理装置３０は、上述の評価を行い、培養環境の評価を行う。管理装置３０は、培養環境が正常であった場合であっても、その評価内容を適宜記録する。例えば管理装置３０は、評価結果をデータベースやファイルシステム上のログファイルに適宜書き込む。ユーザは、この記録（データベース内のデータやログファイル）を参照することにより、培養状態が正常であったことを確認できる。すなわち管理装置３０は、上述の評価結果を培養環境のバリデーションの指標として提供してもよい。
上述の説明では、アイソレータ１０を備える細胞培養システム１を前提として説明を行ったが、アイソレータ方式以外の細胞培養システム１であってもよい。図９は、アイソレータ１０の代わりにインキュベータ６０を備える細胞培養システム１の構成を示す概念図である。インキュベータ６０は、培養器収容室（培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する培養環境）の一態様である。
インキュベータ６０は、上述のアイソレータ１０と同様に培養液４０１の入った細胞培養器４００が収容される空間である。細胞培養の作業者／管理者（ユーザ）は、開閉扉６０１を開き、細胞培養器４００を取り出してサンプリング等を行う。インキュベータ６０が人の入れる程度の大きさである場合、ユーザはインキュベータ６０内に入って作業を行ってもよい。当該環境においても開閉扉６０１の開閉による温度変化、コンタミネーション、ｐＨ変化等が生じ得る。
センシングユニット５０は、図１の構成と同様に培養環境の状態を測定し、測定結果を管理装置３０に送信する。管理装置３０は、上述の評価手法（例えば図４〜図８）を用いて培養環境（インキュベータ６０内部）の評価を行う。
図１に示すアイソレータ１０や図９に示すインキュベータ６０は、あくまでも培養器収容室の一例であり、細胞培養器４００を収容して培養環境を提供できるものであれば、その形状等（例えば大きさ、開閉扉の数、開閉扉の位置、等）は任意のもので良い。またセンシングユニット５０の内部構成、筐体数、データ送信方式（有線／無線）は任意のものであれば良い。
上述の管理装置３０の処理（詳細にはセンシングユニット５０からの測定結果のデータ受信、上述の培養環境の評価処理）の一部又は全部は、管理装置３０内で動作するコンピュータプログラムとして実現することができる。管理装置３０は、ＣＰＵ（Central Processing Unit）やハードディスク等を有するコンピュータの一態様である。
ここでコンピュータプログラムは、様々なタイプの非一時的なコンピュータ可読媒体（non-transitory computer readable medium）を用いて格納され、コンピュータに供給することができる。非一時的なコンピュータ可読媒体は、様々なタイプの実体のある記録媒体（tangible storage medium）を含む。非一時的なコンピュータ可読媒体の例は、磁気記録媒体（例えばフレキシブルディスク、磁気テープ、ハードディスクドライブ）、光磁気記録媒体（例えば光磁気ディスク）、ＣＤ−ＲＯＭ（Read Only Memory）、ＣＤ−Ｒ、ＣＤ−Ｒ／Ｗ、半導体メモリ（例えば、マスクＲＯＭ、ＰＲＯＭ（Programmable ROM）、ＥＰＲＯＭ（Erasable PROM）、フラッシュＲＯＭ、ＲＡＭ（random access memory））を含む。また、プログラムは、様々なタイプの一時的なコンピュータ可読媒体（transitory computer readable medium）によってコンピュータに供給されてもよい。一時的なコンピュータ可読媒体の例は、電気信号、光信号、及び電磁波を含む。一時的なコンピュータ可読媒体は、電線及び光ファイバ等の有線通信路、又は無線通信路を介して、プログラムをコンピュータに供給できる。
以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は既に述べた実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲において種々の変更が可能であることはいうまでもない。
１ 細胞培養システム
１０ アイソレータ
１０１ 無菌チャンバー
１０２ パスボックス
１０３、１０４ 開閉扉
１０５ サンプリングユニット
１０６ インジェクションポート
１０７ 搬送装置
１０８ 送出流路
１０９ 緩衝物質供給部
１１０ 吐出部
１１１ 一方向弁
１１２ ペリスタポンプ
１１３ 二酸化炭素供給流路
２０ 計測機
３０ 管理装置
４００ 細胞培養器
４０１ 培養液
５０ センシングユニット
５０１ ｐＨ／濁度センサ
５０２ 二酸化炭素センサ
５０３ 温度センサ
５０４ 装置本体
６０ インキュベータ
６０１ 開閉扉
１０ アイソレータ
１０１ 無菌チャンバー
１０２ パスボックス
１０３、１０４ 開閉扉
１０５ サンプリングユニット
１０６ インジェクションポート
１０７ 搬送装置
１０８ 送出流路
１０９ 緩衝物質供給部
１１０ 吐出部
１１１ 一方向弁
１１２ ペリスタポンプ
１１３ 二酸化炭素供給流路
２０ 計測機
３０ 管理装置
４００ 細胞培養器
４０１ 培養液
５０ センシングユニット
５０１ ｐＨ／濁度センサ
５０２ 二酸化炭素センサ
５０３ 温度センサ
５０４ 装置本体
６０ インキュベータ
６０１ 開閉扉
Claims (8)
- 培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する培養環境が設けられた培養器収容室と、
前記培養環境の状態を測定し、当該培養環境の測定結果を前記培養器収容室の外部に送信するセンシングユニットと、
前記測定結果を受信し、当該測定結果に基づいて前記培養環境内の評価を行う管理装置と、を備え、
前記管理装置は、前記培養液の水素イオン指数、前記培養環境内の二酸化炭素濃度、前記培養環境内の温度、前記培養液の濁度、のうちの少なくとも２つの単位時間当たりの変化量に係る第１評価値及び第２評価値を算出し、前記第１評価値と前記第２評価値を組合せた評価を行って前記培養環境の正常／異常を評価するとともに異常となった場合の要因を算出し、正常と判断された場合でも前記濁度が閾値を超えて下降している場合には前記培養環境が播種直後であると判断する、細胞培養システム。 - 前記管理装置は、前記培養環境内の異常または前記培養環境の状態の悪化を検出した場合に報知を行う、ことを特徴とする請求項１に記載の細胞培養システム。
- 前記管理装置は、検出した異常の種別に応じて報知方法を切り替える、ことを特徴とする請求項１または請求項２に記載の細胞培養システム。
- 前記管理装置は、前記培養液の水素イオン指数（ｐＨ）の単位時間における変化量に基づいて、コンタミネーション、または前記培養環境のガス状態の異常を検出する、ことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載の細胞培養システム。
- 前記管理装置は、前記培養環境内の温度の単位時間における変化量に基づいて、前記培養環境に設けられた開閉扉の開閉に関する異常を検出する、ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の細胞培養システム。
- 前記管理装置は、前記培養環境内の二酸化炭素濃度の単位時間における変化量に基づいて、前記培養環境のガス状態の異常を検出する、ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載の細胞培養システム。
- 前記管理装置は、前記培養液の濁度の単位時間における変化量に基づいて、コンタミネーションの発生を検出する、ことを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載の細胞培養システム。
- 培養すべき細胞を含む培養液が入れられた細胞培養器を収容する培養環境の評価を行うプログラムであって、
コンピュータに、
前記培養環境内の状態を測定したセンシングユニットから当該培養環境の測定結果を受信する受信ステップと、
当該測定結果に基づいて前記培養環境内の評価を行う評価ステップと、
を実行させ、
前記評価ステップでは、前記培養液の水素イオン指数、前記培養環境内の二酸化炭素濃度、前記培養環境内の温度、前記培養液の濁度、のうちの少なくとも２つの単位時間当たりの変化量に係る第１評価値及び第２評価値を算出し、前記第１評価値と前記第２評価値を組合せた評価を行って前記培養環境の正常／異常を評価するとともに異常となった場合の要因を算出し、正常と判断された場合でも前記濁度が閾値を超えて下降している場合には前記培養環境が播種直後であると判断する、
プログラム。
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