JP6924155B2

JP6924155B2 - プロテオパシーを治療又は予防する方法

Info

Publication number: JP6924155B2
Application number: JP2017563942A
Authority: JP
Inventors: サパースティーン，デイビッド
Original assignee: アッシャー・サード・イニシアティブ・インコーポレイテッド
Priority date: 2015-06-11
Filing date: 2016-06-10
Publication date: 2021-08-25
Anticipated expiration: 2036-06-10
Also published as: EP3307742A1; US20180099974A1; EP3307742B1; JP2023071887A; AU2016274956A1; ZA201708082B; ES2924433T3; EP3307742A4; HK1252692A1; WO2016201266A1; IL256109A; JP2018521026A; JP2021178849A; CA2986785A1; MX2017016114A

Description

関連出願の相互参照
本出願は、いずれもその全体が参照により本明細書に組み込まれる、２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３２号及び２０１５年６月１１日に出願された米国仮出願第６２／１７４，３３８号の利益を主張する。

生命体内の臓器及び細胞の適切な働きは、タンパク質の適切な作用に依拠している。タンパク質は、一次アミノ酸配列；タンパク質ドメインを形成し、そして最も重要なことに、アルファらせん及びベータシートを含む二次構造；並びにポリペプチド鎖骨格及びアミノ酸側鎖の相互作用を含む三次元でのペプチド鎖の複雑な折り畳みの結果としての三次構造を有する生物学的な実体である。幾つかのタンパク質は、複数のタンパク質の四次構造への配置がその適切な機能にとって極めて重大な意味をもつ複数のサブユニットの複合体として作用する。

タンパク質が正しい三次元構造に折り畳まれないと、プロテオパシー（タンパク質症又はタンパク質立体構造症（ｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌｄｉｓｏｒｄｅｒ）といわれることもある）という病気になることがある。この欠陥は、タンパク質の遺伝子の１以上の突然変異又は酸化的ストレス、アルカローシス、アシドーシス、ｐＨシフト及び浸透圧ショックのような環境因子に起因し得る。タンパク質の誤った折り畳みは、病気を悪化させ得るアミロイド班又は原繊維になる集塊（ｃｌｕｍｐｉｎｇ）又は凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ）を引き起こすことがあり得る。プロテオパシーは、広範な疾患、例えば、神経変性病（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ポリグルタミン病、プリオン病）；とりわけα１−抗トリプシン、免疫グロブリン軽及び重鎖、ラクトアドヘリン、アポリポタンパク質、ゲルゾリン、リゾチーム、フィブリノーゲン、心房性ナトリウム利尿因子、ケラチン、ラクトフェリン及びベータ−２ミクログロブリンのような他の非神経系タンパク質のアミロイドーシス；鎌状赤血球病；白内障；嚢胞性線維症；網膜色素変性症；並びに腎性尿崩症を含む。

分子シャペロンは、適切なタンパク質の折り畳み、タンパク質の転移、及び／又はタンパク質の分解を助ける生体分子である。分子シャペロンの例には熱ショックタンパク質があり、これはヒトゲノムにおいて７つの異なるファミリーに分類され、ＨＳＰＨ（Ｈｓｐ１１０）、ＨＳＰＣ（Ｈｓｐ９０）、ＨＳＰＡ（Ｈｓｐ７０）、ＤＮＡＪ（Ｈｓｐ４０）、ＨＳＰＢ（低分子量Ｈｓｐ（ｓＨｓｐ））、ヒトシャペロニンＨＳＰＤ／Ｅ（ＨＳＰ６０／ＨＳＰ１０）及びＣＣＴ（ＴＲｉＣ）を含む。

本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒは、フルオロ、クロロ、ヨード、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、又は−（ＣＯ）ＮＨ（ＣＨ_３）である。

本発明はまた、有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ_１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨであり；
ｙは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ_２は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_３は、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ_５、

であり；
Ｒ_４は、−ＯＨ、−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ_２、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ）、−ＮＨ（（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＣＮ）、−Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）（（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）Ｎ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）_２）、−ＮＨ（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、

であり;
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ_５は、

である。

本発明は更に、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ_１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_３は、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ_５、

であり；
各Ｒ_６及びＲ_７は、独立して−Ｈ又は−Ｉであり、ここでＲ_６及びＲ_７の少なくとも１つは、−Ｉであり、
ここで、Ｒ_３が−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルであるとき、Ｒ_７は−Ｈである。

本発明は更に、有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に有効な塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_８は、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

本発明は更に、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

本発明は更にまた、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

本発明は更にまた、有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_１は：

であり；
Ｒ_２は：

であり；
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。

本発明は更にまた、有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_３は：

であり；
ｂは、０又は１であり；
ｃは、１又は２である。

本発明は更にまた、有効量の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_４は、

である。

本発明は更にまた、有効量の式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_５は：

であり；
Ｒ_６は：

本発明は更にまた、有効量の式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_７は：

本発明は更にまた、有効量の式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_８は：

である。

「ピラゾロピリダジン化合物」は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、ＶＩＩ、ＸＩＩＩ、ＸＩＶ若しくはＸＶの化合物；化合物１−３５、３７−３９、４２、４３、４４、４５、４６、４７−９７、９８−１２３、１２４ａ、１２４ｂ；又は以上のもののいずれかの薬学的に許容される塩である。ピラゾロピリダジン化合物は、プロテオパシーを治療又は予防するのに有用である。

１つの実施形態において、本発明は、ピラゾロピリダジン化合物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、有効量のピラゾロピリダジン化合物及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む薬剤組成物を提供する。

更に別の実施形態において、本発明は、有効量のピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する。

定義
用語「アルキル」とは、直鎖又は分岐した飽和炭化水素基を指す。実例のアルキル基としては、−ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）_２及び−ＣＨ（ＣＨ_３）Ｃ（ＣＨ_３）_３基がある。

用語「アルキレン」とは、別の原子又は基に結合したアルキル基を指す。実例のアルキレン基としては、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−及び−Ｃ（ＣＨ_３）_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−基がある。

用語「アルケニル」とは、１以上の二重結合を有する直鎖又は分岐した炭化水素基を指す。実例のアルケニル基としては、−ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−Ｃ（ＣＨ_３）＝ＣＨ_２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、ｃｉｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ｃｉｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、−ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２、ｃｉｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ｃｉｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、ｔｒａｎｓ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝ＣＨ_２、及び−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ_３）_２基がある。

「約」という単語は、ある数値の直前にあるとき、その値のプラスマイナス１０％の範囲を意味し、例えば、「約１００ｍｇ」は９０ｍｇ〜１１０ｍｇを意味し、「約３００ｍｇ」は２７０ｍｇ〜３３０ｍｇを意味する、等である。

略語：
ＡＰＣＩ大気圧化学イオン化
ＤＡＰＩ４’，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール
ＤＣＭジクロロメタン
ＤＥＡＤアゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥＭダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＡＣ１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥＳＩエレクトロスプレーイオン化
ＥＳＩ−ＴＯＦエレクトロスプレーイオン化−飛行時間型
ＨＡＴＵ２−（７−アザ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＰＯ２−ヒドロキシピリジン−Ｎ−オキシド
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド
ｍ／ｚ質量電荷比
ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦマトリックス支援レーザー脱離イオン化−飛行時間型
ＭＳ質量分析
ＰＢＳリン酸緩衝生理食塩水
Ｒｔ保持時間
ＳＤＳドデシル硫酸ナトリウム
ＴＦＡトリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン

用語「有効量」は、対象においてプロテオパシーを治療又は予防するのに有効なピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の量を意味する。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与の前、後又は同時に別の治療又は予防薬を投与する場合、「有効量」は（ｉ）ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物及び（ｉｉ）対象においてプロテオパシーを治療又は予防するのに有効な他の治療又は予防薬の合計量である。

用語「プロテオパシー」、「タンパク質症」及び「タンパク質立体構造症」とは、１以上のタンパク質の誤った折り畳みの結果生じる疾患又は障害を指す。

用語「タンパク質凝集（ａｇｇｒｅｇａｔｅ）」とは、誤って折り畳まれたタンパク質が蓄積し互いに凝集する生物学的な現象を指す。

「対象」は、種に富む目を含めた哺乳類であり、例えば、ヒトのような霊長類；マウス、ラット又はモルモットのような齧歯目の種；イヌ、ネコ、イタチ、クマ又はアシカ（ｓｅａｌ）のような食肉目の種；サル、チンンジー、ヒヒ又はアカゲザルのようなヒト以外の霊長類；コウモリのような翼手目の種；トガリネズミ、モグラ又はソレノドンのようなトガリネズミ目の種；及びクジラのような鯨偶蹄目の種である。１つの実施形態において、対象はヒトである。別の実施形態において、ヒトはヒトの胎児である。

本方法に有用なピラゾロピリダジン化合物
式Ｉのピラゾロピリダジン化合物
１つの実施形態において、本発明は、有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。１つの実施形態において、式ＩのＲは、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。

式ＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ｘは、０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ_１は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨであり；ｙは０〜５の範囲の整数であり；
各Ｒ_２は、独立して−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−Ｏ−Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ_３）、又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨであり；
Ｒ_３は、−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−ＯＨ、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−フェニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｏ−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキル）、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒ_４、−（Ｃ_１−Ｃ_６アルキレン）−Ｒ_５、

であり；
ａは、０〜１０の範囲の整数であり；
ｂは、０〜８の範囲の整数であり；
ｃは、０〜６の範囲の整数であり；
Ｒ_５は、

である。

一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌである。更にもう１つ別の実施形態において、ｘ及びｙは０である。

一定の実施形態において、ｘ及びｙは０であるか、ｘは０で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは１で、ｙは０であるか、ｘは１で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは２で、ｙは０であるか、ｘは２で、ｙは１であるか、又はｘは２で、ｙは２である。

一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり：ｘ及びｙは０であるか、ｘは０で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは１で、ｙは０であるか、ｘは１で、ｙは１であるか、ｘは１で、ｙは２であるか、ｘは２で、ｙは０であるか、ｘは２で、ｙは１であるか、又はｘは２で、ｙは２である。

特定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。一定の実施形態において、ｘは１であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは１であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。

特定の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある。一定の実施形態において、ｙは１であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。更なる実施形態において、ｙは１であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。

特定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びメタ位にある。一定の実施形態において、ｘは２であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びパラ位にある。更なる実施形態において、ｘは２であり、Ｒ_１はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ及びメタ位にある。

特定の実施形態において、ｙは２であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びメタ位にある。一定の実施形態において、ｙは２であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してオルト及びパラ位にある。更なる実施形態において、ｙは２であり、Ｒ_２はピラゾロピリダジノ環系に対してパラ及びメタ位にある。

更に他の実施形態において、Ｒ_１はクロロである。一定の実施形態において、Ｒ_１はフルオロである。一定の実施形態において、Ｒ_１はヨードである。他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ_１は−ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＨ_３である。更に他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＦ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_１は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、ｘは１又は２であり、Ｒ_１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｘは１又は２であり、Ｒ_１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、Ｒ_２は−Ｃｌである。一定の実施形態において、Ｒ_２は−Ｆである。他の実施形態において、Ｒ_２は−Ｂｒである。更なる実施形態において、Ｒ_２は−ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｒ_２は−ＣＨ_３である。更に他の実施形態において、Ｒ_２は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_２は−ＣＦ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_２は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ_２は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、ｙは１又は２であり、Ｒ_２は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｙは１又は２であり、Ｒ_２は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

特定の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨＣＨ_２である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_５である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ^３）である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨである。

更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。本発明の更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。本発明の一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は

である。

特定の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｒ_５であり、Ｒ_５は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｒ_５であり、Ｒ_５は

である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｒ_５であり、Ｒ_５は

である。本発明の他の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｒ_５であり、Ｒ_５は

である。

幾つかの実施形態において、ａは０〜５の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｂは０〜４の範囲の整数である。幾つかの実施形態において、ｃは０〜６の範囲の整数である。

式ＩＩの実例のピラゾロピリダジン化合物
一定の実施形態において、式ＩＩのピラゾロピリダジン化合物は、次の構造を有する：

又はその薬学的に許容される塩。

式ＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は更に、有効量の式ＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

であり；
各Ｒ_６及びＲ_７は、独立して−Ｈ又は−Ｉであり、ここでＲ_６及びＲ_７の少なくとも１つは、−Ｉであり、
Ｒ_３が−Ｃ_１−Ｃ_３であるとき、Ｒ_７は−Ｈである。

一定の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ_６はヨードであり、残りのＲ_６及びＲ_７基は水素である。他の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ_６はヨードであり、残りのＲ_６及びＲ_７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ_６及びピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ_６はヨードであり、残りのＲ_６及びＲ_７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある２つのＲ_６基及びピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ_６はヨードであり、残りのＲ_６及びＲ_７基は水素である。更なる実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある２つのＲ_６基及びピラゾロピリダジノ環系に対してオルト位にある１つのＲ_６はヨードであり、残りのＲ_６及びＲ_７は水素である。一定の実施形態において、全てのＲ_６基はヨードであり、Ｒ_７は水素である。また更なる実施形態において、Ｒ_７はヨードであり、Ｒ_６基は水素である。

特定の実施形態において、ピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある１つのＲ_６はヨードであり、Ｒ_３は−ＣＨ_３である。

一定の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌである。更にもう１つ別の実施形態において、ｘは０である。別の実施形態において、ｘは１である。一定の実施形態において、ｘは２である。

更に他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃｌである。一定の実施形態において、Ｒ_１は−Ｆである。一定の実施形態において、Ｒ_１は−Ｉである。更なる実施形態において、Ｒ_１は−ＯＣＨ_３である。他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＨ_３である。更に他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＦ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_１は−ＣＮである。追加の実施形態において、Ｒ_１は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、ｘは１又は２であり、Ｒ_１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

更に他の実施形態において、Ｈａｌは−Ｃｌであり、ｘは１又は２であり、Ｒ_１は−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ又は−Ｃ≡ＣＣＨ_２ＯＨである。

特定の実施形態において、Ｒ_３は−Ｈである。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨＣＨ_２である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−（ＣＨ_２）_２Ｃ_６Ｈ_５である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_３Ｎ（ＣＨ_３）_２）である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＣＮである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＮＨ_２である。一定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２ＯＨ）である。他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（（ＣＨ_２）_２ＯＣＨ_３）である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２ＯＨである。更に他の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ_３である。更なる実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ_３である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨである。特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２ＯＨである。

である。

一定の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、次の構造を有する化合物３、又はその薬学的に許容される塩である：

式ＩＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_８は−Ｃ_１−Ｃ_３アルキルである。

本発明の一定の実施形態において、Ｒ_８は−ＣＨ_３であり、本発明のまた更なる実施形態において、Ｒ_８は−ＣＨ_２ＣＨ_３である。本発明の他の実施形態において、Ｒ_８は−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３である。本発明の他の実施形態において、Ｒ_８は−ＣＨ（ＣＨ_３）_２である。

一定の実施形態において、式ＩＶの化合物は、次の構造を有する化合物４３、又はその薬学的に許容される塩である：

式Ｖのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式Ｖの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_１は、

であり、
Ｒ_２は、

であり、
Ｈａｌは、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｉ、又は−Ｂｒであり；
ａは、０、１、又は２である。

特定の実施形態において、Ｒ_１は−Ｉである。他の実施形態において、Ｒ_１は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_１は−ＣＦ_３である。

更に他の実施形態において、Ｒ_１は

である。一定の実施形態において、Ｒ_１は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_１は

である。特定の実施形態において、Ｒ_１は

である。他の実施形態において、Ｒ_１は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_１は

である。一定の実施形態において、Ｒ_１は

である。特定の実施形態において、Ｒ_１は

である。一定の実施形態において、Ｒ_１は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_１は

である。他の実施形態において、Ｒ_１は

である。

更に他の実施形態において、Ｒ_１は

である。一定の実施形態において、Ｒ_１は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_１は

である。他の実施形態において、Ｒ_１は

である。特定の実施形態において、Ｒ_１は

である。更なる実施形態において、Ｒ_１は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_１は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_２は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ_２は

である。特定の実施形態において、Ｒ_２は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_２は

である。更なる実施形態において、Ｒ_２は

であり、ａ＝１であり、Ｈａｌは−Ｆである。

一定の実施形態において、Ｒ_２は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_２は

である。特定の実施形態において、Ｒ_２は

である。他の実施形態において、Ｒ_２は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_２は

である。一定の実施形態において、Ｒ_２は

である。

更なる実施形態において、ａが２であるとき、各Ｈａｌは同一又は異なる。

一定の実施形態において、式Ｖの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

式ＶＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＶＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：

式中、Ｒ_３は：

特定の実施形態において、ｂは０である。他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してメタ位にある。更に他の実施形態において、ｂは１であり、−Ｆはピラゾロピリダジノ環系に対してパラ位にある。

特定の実施形態において、Ｒ_３は−ＣＦ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_３は

である。他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更なる実施形態において、Ｒ_３は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は

である。特定の実施形態において、Ｒ_３は

である。

他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は

である。一定の実施形態において、Ｒ_３は

である。更なる実施形態において、Ｒ_３は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_３は

である。他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更なる実施形態において、Ｒ_３は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は

である。特定の実施形態において、Ｒ_３は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_３は

である。更なる実施形態において、Ｒ_３は

であり、ｃ＝１である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_３は

である。特定の実施形態において、Ｒ_３は

である。他の実施形態において、Ｒ_３は

であり、ｃ＝２である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_３は

である。他の実施形態において、Ｒ_３は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_３は

である。

一定の実施形態において、式ＶＩの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

式ＶＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＶＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_４は、

である。

一定の実施形態において、Ｒ_４は

である。特定の実施形態において、Ｒ_４は

である。他の実施形態において、Ｒ_４は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_４は

である。

一定の実施形態において、式ＶＩＩの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の式ＸＩＩＩの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

式中、Ｒ_５は

であり；
Ｒ_６は：

特定の実施形態において、Ｒ_５は−Ｉである。他の実施形態において、Ｒ_５は−Ｈである。更に他の実施形態において、Ｒ_５は−ＣＨ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_５は−ＣＦ_３である。

更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。

更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。更なる実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。更なる実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。

更なる実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。

更なる実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。他の実施形態において、Ｒ_５は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_５は

である。特定の実施形態において、Ｒ_５は

である。

更なる実施形態において、Ｒ_５は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_５は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_５は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_６は

である。更なる実施形態において、Ｒ_６は

であり、ａ＝０である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。更に他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。特定の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。一定の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。更なる実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、Ｒ_６は

である。一定の実施形態において、Ｒ_６は

である。更なる実施形態において、Ｒ_６は

である。特定の実施形態において、Ｒ_６は

である。

更なる実施形態において、Ｒ_６は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_６は

である。他の実施形態において、Ｒ_６は

である。一定の実施形態において、Ｒ_６は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_６は

である。特定の実施形態において、Ｒ_６は

である。更なる実施形態において、Ｒ_６は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_６は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_６は

である。他の実施形態において、Ｒ_６は

である。

一定の実施形態において、式ＸＩＩＩの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

他の実施形態において、式ＸＩＩＩのピラゾロピリダジン化合物は薬学的に許容される塩であり、次の構造を有する：

式ＸＩＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＸＩＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：

式中、Ｒ_７は、

特定の実施形態において、Ｒ_７は−ＣＦ_３である。一定の実施形態において、Ｒ_７は

である。他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更なる実施形態において、Ｒ_７は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_７は

である。特定の実施形態において、Ｒ_７は

である。

他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。一定の実施形態において、Ｒ_７は

である。更なる実施形態において、Ｒ_７は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_７は

である。他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更なる実施形態において、Ｒ_７は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_７は

である。特定の実施形態において、Ｒ_７は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_７は

である。更なる実施形態において、Ｒ_７は

であり、ｃ＝１である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_７は

である。特定の実施形態において、Ｒ_７は

である。他の実施形態において、Ｒ_７は

であり、ｃ＝２である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。

一定の実施形態において、Ｒ_７は

である。他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_７は

である。

一定の実施形態において、式ＸＩＶの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

式ＸＶのピラゾロピリダジン化合物
本発明はまた、有効量の式ＸＶの化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法も提供する：

式中、Ｒ_８は、

である。

特定の実施形態において、Ｒ_８は

である。一定の実施形態において、Ｒ_８は

である。他の実施形態において、Ｒ_８は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_８は

である。更なる実施形態において、Ｒ_８は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_８は

である。特定の実施形態において、Ｒ_８は

である。

特定の実施形態において、Ｒ_８は

である。一定の実施形態において、Ｒ_８は

である。他の実施形態において、Ｒ_８は

である。更に他の実施形態において、Ｒ_８は

である。更なる実施形態において、Ｒ_８は

である。更にまた別の実施形態において、Ｒ_８は

である。

一定の実施形態において、式ＸＶの化合物は次の構造を有し：

又はその薬学的に許容される塩である。

その他のピラゾロピリダジン化合物
本発明は、更に、有効量の次式の構造を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する：

非ピラゾロピリダジン化合物
下記表１の化合物又は化合物の薬学的に許容される塩は、非ピラゾロピリダジン化合物である。

１つの実施形態において、本発明は、非ピラゾロピリダジン化合物を提供する。更なる実施形態において、本発明は、有効量の非ピラゾロピリダジン化合物及び薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む薬剤組成物を提供する。

本発明は、更に、有効量の非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、プロテオパシーを治療又は予防する方法を提供する。

本明細書に開示されている化合物の幾つか、例えば、化合物４４、６３、７２、７４、８３、８８、８９、９８−１０１、１１１、１２４ａ、１２４ｂ、Ｖｐ、Ｖｑ、Ｖｔ、ＶＩｊ、ＶＩｔ、ＶＩｕ、ＶＩｘ、ＶＩｙ、ＸＩＩＩａ、ＸＩＩＩｅ、ＸＩＩＩｆ、ＸＩＩＩｇ、ＸＩＩＩｈ、ＸＩＩＩｉ、ＸＩＩＩｖ、及びＸＩＩＩｗは、絶対立体化学を示す太いくさび形又はハッチ状くさび形を有するように描かれている。

ピラゾロピリダジン化合物並びに非ピラゾロピリダジン化合物は、塩の形態であることができる。幾つかの実施形態において、塩は薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩及び塩基付加塩がある。酸付加塩を形成する酸は、有機酸又は無機酸であることができる。塩基付加塩を形成する塩基は、有機塩基又は無機塩基であることができる。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、金属塩である。幾つかの実施形態において、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩である。

酸付加塩は、遊離の塩基形態のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物への酸の付加により生じ得る。幾つかの実施形態において、酸は有機である。幾つかの実施形態において、酸は無機である。適切な酸の非限定例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、亜硝酸、硫酸、亜硫酸、リン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、ゲンチジン酸、グルコン酸、グルクロン酸、サッカリン酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、パントテン酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、グリコール酸、リンゴ酸、ケイヒ酸、マンデル酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、エンボン酸、フェニル酢酸、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、２−ホスホグリセリン酸、３−ホスホグリセリン酸、グルコース−６−リン酸、及びアミノ酸がある。

適切な酸付加塩の非限定例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、亜硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ニコチン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、４−アミノサリチル酸塩、酒石酸塩、アスコルビン酸塩、ゲンチジン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、パントテン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、メチルマレイン酸塩、グリコール酸塩、リンゴ酸塩、ケイヒ酸塩、マンデル酸塩、２−フェノキシ安息香酸塩、２−アセトキシ安息香酸塩、エンボン酸塩、フェニル酢酸塩、Ｎ−シクロへキシルスルファミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、エタン−１，２−ジスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸塩、２−ホスホグリセリン酸塩、３−ホスホグリセリン酸塩、グルコース−６−リン酸塩、及びアミノ酸塩がある。

金属塩は、カルボキシル基を有するピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物への無機塩基の付加により生じ得る。無機塩基は、例えば、ヒドロキシド、炭酸イオン、重炭酸イオン、又はリン酸イオンのような塩基性の対イオンと対合した金属カチオンからなる。金属はアルカリ金属、アルカリ土類金属、遷移金属、又は主族金属であることができる。適切な金属の非限定例としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、セシウム、セリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、カルシウム、ストロンチウム、コバルト、チタン、アルミニウム、銅、カドミウム、及び亜鉛がある。

適切な金属塩の非限定例としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩、セリウム塩、マグネシウム塩、マンガン塩、鉄塩、カルシウム塩、ストロンチウム塩、コバルト塩、チタン塩、アルミニウム塩、銅塩、カドミウム塩、及び亜鉛塩がある。

アンモニウム塩は、カルボキシル基を有するピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物へのアンモニア又は有機アミンの付加により生じ得る。適切な有機アミンの非限定例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ジベンジルアミン、ピペラジン、ピリジン、ピラゾール、イミダゾール、ピラジン、ピピラジン（ｐｉｐｙｒａｚｉｎｅ）、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、プロカイン、クロロプロカイン、コリン、ジシクロへキシルアミン、及びＮ−メチルグルカミンがある。

適切なアンモニウム塩の非限定例としては、トリエチルアンモニウム塩、ジイソプロピルアンモニウム塩、エタノールアンモニウム塩、ジエタノールアンモニウム塩、トリエタノールアンモニウム塩、モルホリニウム塩、Ｎ−メチルモルホリニウム塩、ピペリジニウム塩、Ｎ−メチルピペリジニウム塩、Ｎ−エチルピペリジニウム塩、ジベンジルアンモニウム塩、ピペラジニウム塩、ピリジニウム塩、ピラゾリウム塩、イミダゾリウム塩、ピラジニウム塩、エチレンジアンモニウム塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアンモニウム塩、プロカイン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジシクロへキシルアンモニウム塩、及びＮ−メチルグルカミン塩がある。

ピラゾロピリダジン化合物を作製する方法
ピラゾロピリダジン化合物を作製する方法は、各々その全体が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第８，７６５，７６２号、米国特許出願公開第２０１３／０２５２９３６号及び米国特許出願公開第２０１４／０１２１１９７号に開示されている。

化合物１１４は、Ｖａｓｉｌｅｖｓｋｙ、Ｓ．Ｆ．＆Ｔｒｅｔｙａｋｏｖ、Ｅ．Ｖ．Ｃｉｎｎｏｌｉｎｅｓａｎｄｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄａｚｉｎｅｓ． − ＮｏｖｅｌｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃａｓｐｅｃｔｓｏｆｔｈｅＲｉｃｈｔｅｒｒｅａｃｔｉｏｎ．ＬｉｅｂｉｇｓＡｎｎａｌｅｎ１９９５、７７５−７７９（１９９５）に従って合成することができる。

ピラゾロピリダジン化合物を合成するのに有用な合成スキームの非限定例として次のスキームがある。

スキーム１は、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’及びＲ”は独立して非置換又は置換フェニル基である。例えば、Ｒ’が非置換又は置換フェニルである２−シアノカルボニル化合物をＮ−メチルヒドラジンと縮合して３−置換−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得る。５−アミノ基を、例えば、ピリジンのような塩基の存在下で無水酢酸によりアシル化して、５−アミド化合物を得る。この５−アミド化合物を、例えば、エタノール（ＥｔＯＨ）のような溶媒中、ヨウ素とヨウ素酸の混合物でヨウ素化して、Ｎ−（３−置換−４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミドを得る。トリエチルアミンのような塩基を含むジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）のような溶媒中で、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下、例えば、パラジウム（ＩＩ）ビストリフェニルホスフィンジクロリドのようなパラジウム錯体によって触媒される、前記アセトアミドとＲ”で置換された末端アルキンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａクロスカップリングのようなパラジウム媒介クロスカップリングによって、Ｒ”が非置換又は置換フェニルである二置換アルキンを得る。エタノールのような溶媒中、水酸化ナトリウムのような塩基によるアルキンアセトアミドの鹸化によって、一級アミンを得る。この一級アミンの濃塩酸中亜硝酸ナトリウムによるジアゾ化によってジアゾ中間体を得、これを環化して、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物を得る。ここで、Ｒ’及びＲ”は独立して非置換又は置換フェニル基である。

スキーム２は、Ｒ_３基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’は非置換又は置換フェニル基である。Ｒ’及びＲ_３は同一又は異なることができる。例えば、４，６−ジクロロ−３−フェニルピリダジンをテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような溶媒中、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）のような塩基で脱プロトン化し、得られた５−リチオ種を非置換又は置換ベンズアルデヒドと縮合して二級アルコールを得る。このアルコールをトルエンのような溶媒中で二酸化マンガンのような酸化剤によってケトンに酸化する。このケトンをエタノールのような溶媒中、Ｒ_３で置換されたヒドラジンと縮合して中間体ヒドラゾンを得、これを環化して１−Ｎ−Ｒ_３基を有するピラゾロピリダジン化合物を得る。ここで、Ｒ_３は式ＩＩ及びＩＩＩで定義されており、Ｒ’は非置換又は置換フェニル基である。

スキーム３は、１−Ｎ−メチル基を有するピラゾロピリダジン化合物の調製の概略を記載しており、ここでＲ’はシアノ基、アルキン、アルケン又はアリール基である。例えば、１−メチル−３−ヨードフェニル−４−クロロ−５−フェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジンを、場合によりパラジウム錯体のような適切な触媒の存在下、場合により亜鉛又は銅塩のような非パラジウム遷移金属塩の存在下、場合によりトリフェニルホスフィン又は有機アミン塩基のような添加剤の存在下で、シアン化物塩、末端アルキン、ハロゲン化アルケニル、又はハロゲン化アリールのような適切なカップリングパートナーとカップリングさせて、１−Ｎ−メチル基を有し、Ｒ’がシアノ基、アルキン、アルケン又はアリール基であるピラゾロピリダジン化合物を得る。生成物中のＲ’の位置、即ち、オルト、メタ又はパラは、出発物質中のヨード基の位置と同じである。

スキーム４は、ピラゾロピリダジン化合物の調製を一般的に記載している。

（ｉ）ヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩、ＥｔＯＨ、還流、２時間；（ｉｉ）Ａｃ_２Ｏ、ピリジン、２５℃、１６時間、又はＡｃＣｌ、Ｎ−メチルモルホリン、ＣＨ_２Ｃｌ_２、２５℃、３時間；（ｉｉｉ）Ｉ_２、ＨＩＯ_３、ＥｔＯＨ、５０℃；（ｉｖ）フェニルアセチレン、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２、ＣｕＩ、Ｅｔ_３Ｎ、ＤＭＦ、９０℃。

スキームＡは、２−［５−アセトアミド−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル及びＮ−［３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミドのベンゾイルアセトニトリルからの調製の概略を記載している。

スキームＡの化合物８Ａ：２−（５−アミノ−３−（フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
エタノール（４００ｍＬ）中ベンゾイルアセトニトリル（７Ａ、４４ｇ、３０４ｍｍｏｌ）及びヒドラジノ酢酸エチル塩酸塩（４７ｇ、３０４ｍｍｏｌ）の混合物を２時間加熱還流する。反応混合物を真空中で濃縮する。粗反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）とに分配する。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせ、ＭｇＳＯ_４上で乾燥し、ろ過し、蒸発させて化合物８Ａを固体として得る（７０ｇ、９５％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．３８（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．７（ｓ、２Ｈ）、１．２８（ｓ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１０Ａ：２−（５−アセトアミド−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
ピリジン（２００ｍＬ）中２−（５−アミノ−３−（フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル（８Ａ、４１．７ｇ、０．１７ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で無水酢酸（１７．４ｇ、０．１７ｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物を室温（ＲＴ）で１６時間撹拌する。この反応混合物を真空中で濃縮する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈する。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、ろ過により固体を集め、化合物１０Ａを固体として得る（２２ｇ、４５％収率）。母液を真空中で濃縮し、冷たいＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄して、第２のバッチの化合物１０Ａを得る（１５ｇ、３１％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）１０．１３（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０−７．３２（ｍ、１Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｓ、２Ｈ）、４．２２（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１１Ａ：Ｎ−（３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９、１８．６ｇ、０．１１７ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン（３０．８ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）の溶液に、窒素雰囲気下０℃で塩化アセチル（２０ｍＬ、０．２８１ｍｏｌ）を滴下して加える。反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈する。層を分離し、有機層を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮する。ジエチルエーテルを残渣に加え、固体をろ過により集め、化合物１１Ａを固体として得る（２５．１ｇ、８８％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）１２．７９（ｓ、１Ｈ）、１０．４０（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４（ｄｄ、Ｊ＝７．２、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、２．０２（ｓ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１２Ａ：２−（５−アセトアミド−４−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）酢酸エチル
エタノール（４００ｍＬ）中化合物１０Ａ（３７ｇ、１２９ｍｍｏｌ）、ヨウ素酸（５．６ｇ、３２ｍｍｏｌ）及びヨウ素（１９．７ｇ、７７ｍｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で２時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルのパッドに通してＣＨ_２Ｃｌ_２／ジエチルエーテル（１：０〜９７：３）で溶出する。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２と２ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（ａｑ）に分配する。層を分離し、有機層を洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮して残渣を得、これをクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２／イソヘキサン１：１〜１：０、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２／ジエチルエーテル９：１〜８：２）で部分的に精製し、その後ジエチルエーテルと共に粉砕して化合物１２Ａをオフホワイトの固体として得る（４３ｇ、８１％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）回転異性体の３：１混合物として δ（ｐｐｍ）７．８１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、０．７５Ｈ）、６．８５（ｂｒｓ、０．２５Ｈ）、４．９７（ｓ、２Ｈ）、４．２５（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２４（ｓ、２．２５Ｈ）、２．０４（ｓ、０．７５Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１３Ａ：Ｎ−（４−ヨード−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
エタノール（２５０ｍＬ）中化合物１１Ａ（２５．１ｇ、０．１０３ｍｏｌ）、ヨウ素酸（４．５ｇ、０．０２６ｍｏｌ）及びヨウ素（１５．７ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の懸濁液を５０℃で３時間加熱し、ＲＴに冷却する。反応混合物を真空中で濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２と２ＭのＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３溶液（ａｑ）に分配する。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮して、化合物１３Ａと出発物質１１Ａの混合物を得る（２．２：１、３０．３ｇ）。この混合物を、同一条件下、エタノール（２５０ｍＬ）中ヨウ素酸（１．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ）及びヨウ素（９．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）を用いて再び反応させて化合物１３Ａを固体として得る（３１．９ｇ、８４％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１１．７４−１１．７４（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．４９−７．３８（ｍ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１４Ａ：２−［５−アセトアミド−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸エチル
化合物１２Ａ（１８．６ｇ、４５ｍｍｏｌ）、フェニルアセチレン（９．２ｇ、９０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（８６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２００ｍＬ）及びＤＭＦ（７５ｍＬ）の混合物に１５分間窒素を泡立てて通す。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（１．６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を９０℃で窒素下４．５時間撹拌する。反応混合物をＲＴに冷却し、酢酸エチル及び水で希釈する。有機相を水及び塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでイソヘキサン／酢酸エチル１：１、その後ＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル９：１〜８：２）で部分的に精製し、次にジエチルエーテルと共に粉砕して、化合物１４Ａを固体として得る（１３ｇ、７５％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）１０．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１３−８．０９（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．４４（ｍ、８Ｈ）、５．０３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。

スキームＡの化合物１５Ａ：Ｎ−［３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］アセトアミド
化合物１４Ａの合成について記載したのと同様な手順によって、化合物１５Ａ（１２．５ｇ、４８％収率）が化合物１３Ａ（３１．８７ｇ、８６ｍｍｏｌ）から得られる。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１１．５７−１１．５７（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ、２Ｈ）、７．４４（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝１．９、５．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）。

（ｉ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｉｉ）（ａ）ＮａＢＨ_４、ＥｔＯＨ、２５℃；（ｂ）ＮａＯＨ、ＥｔＯＨ、８０℃；（ｉｉｉ）ＮａＮＯ_２、ｃ．ＨＣｌ、−１０℃から２５℃；（ｉｖ）ＭｅＭｇＣｌ、ＴＨＦ、０℃から２５℃。

スキームＢは、化合物３Ｂ及び化合物４Ｂの調製の概略を記載している。

スキームＢの化合物１６Ｂ：２−［５−アミノ−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］酢酸ナトリウム
化合物１４Ｂ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、エタノール（１５０ｍＬ）及び２５％ＮａＯＨ溶液（ａｑ）（１５０ｍＬ）の混合物を撹拌し、８０℃に８時間加熱し、ＲＴに冷却する。冷却の際に、沈殿が形成される。沈殿をろ過し、酢酸エチル／水（１：１）の冷却された混合物で洗浄する。固体を更にジエチルエーテルと共に粉砕し、ろ過し、乾燥して（ＭｇＳＯ_４）、化合物１６Ｂを固体として得る（９．８ｇ、８５％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）８．０６（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０−７．３９（ｍ、４Ｈ）、７．３９−７．３１（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）。

スキームＢの化合物１７Ｂ：２−［５−アミノ−３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル−１Ｈ−）ピラゾール−１−イル］エタノール
エタノール（２９０ｍＬ）中化合物１４Ｂ（２２．４ｇ、５８ｍｍｏｌ）の懸濁液に水素化ホウ素ナトリウム（１１ｇ、２８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで１６時間撹拌する。この反応混合物を２５０ｍＬの最終容量まで部分的に濃縮する。２５％ＮａＯＨ溶液（ａｑ）（２５０ｍＬ）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌する。反応混合物を室温まで冷却し、相を分離する。水性相を酢酸エチルで三回抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をジエチルエーテル（２０ｍＬ）と共に粉砕し、生成物をろ過し、真空中で乾燥して、化合物１７Ｂをオフホワイトの固体として得る（９．９６ｇ、５７％収率）。母液を真空中で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で精製して、更なる収量を得る（１．７９ｇ、１０％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．７８−７．７４（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．４８（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｍ、２Ｈ）、３．０３（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。

スキームＢの化合物１８Ｂ：３−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
化合物１６Ｂの合成について記載したのと同様な手順により、化合物１８Ｂ（５．４ｇ、５０％収率）が化合物１５Ｂ（１２．５ｇ、４１ｍｍｏｌ）から得られる。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．８７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．４２−７．３２（ｍ、４Ｈ）、４．０９（ｓ、２Ｈ）。

スキームＢの化合物１９Ｂ：２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）酢酸
亜硝酸ナトリウム（１．８６ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつｃＨＣｌ（３０ｍＬ）に加え、１５分撹拌した後、化合物１６Ｂ（３ｇ、８．８５ｍｍｏｌ）を固体として反応混合物に少しずつ加える。次いで、懸濁液をＲＴで１６時間撹拌する。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水及び塩水で洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジエチルエーテル／ＣＨ_２Ｃｌ_２１：９）で精製して化合物１９Ｂを固体として得る（１．７ｇ、５３％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．８０−７．７２（ｍ、４Ｈ）、７．５６−７．４７（ｍ、６Ｈ）、５．６４（ｓ、２Ｈ）、２．１０（ｓ、１Ｈ）。

スキームＢの化合物３Ｂ：２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エタン−１−オール
亜硝酸ナトリウム（４．５８ｇ、６６．３ｍｍｏｌ）を−１０℃で少しずつｃＨＣｌ（２２０ｍＬ）に加え、１０分撹拌する。化合物１７Ｂ（６．７ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を固体として加える。反応混合物を暖まらせ、５分間超音波処理した後、ＲＴで２時間撹拌する。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び水で希釈し、水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、勾配０〜１００％酢酸エチル／イソヘキサン）で部分的に精製する。得られた残渣をジエチルエーテルから、次に酢酸エチルから粉砕して、化合物３Ｂを固体として得る（９００ｍｇ、１２％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．７９−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．４６（ｍ、６Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２５（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１５３．０９、１５１．９８、１４３．６５、１３４．４８、１３０．１１、１２９．３５、１２９．３３、１２９．０６、１２８．２９、１２８．１７、１２７．３９、１２７．３３、１１３．７０、６０．６４、５０．６３。ＬＣ−ＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８、１００×４．６ｍｍ）水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％のギ酸））Ｒ_ｔ４．１４分；ｍ／ｚ３５１［Ｍ＋Ｈ］９９．０４％純度。

スキームＢの化合物２１Ｂ：Ｎ−（１−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−３−フェニル−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アセトアミド
ＴＨＦ（２６ｍＬ）中化合物１４Ｂ（１．０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３Ｍ溶液、３ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を０℃で加える。得られた溶液をＲＴで３．５時間撹拌した後、引き続いて酢酸エチルで希釈し、１ＭＨＣｌ（ａｑ）の添加によりクエンチする。水性相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、０〜７５％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配）を用いて精製して、化合物２１Ｂを固体として得る（５２９ｍｇ、５５％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）化合物２１Ｂ δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．１５−４．０７（ｍ、２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）と、Ｎ−［２−アセトニル−５−フェニル−４−（２−フェニルエチニル）ピラゾール−３−イル］アセトアミド δ（ｐｐｍ）８．１１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、１２．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．４０（ｍ、４Ｈ）、７．３７−７．３１（ｍ、４Ｈ）、４．９５（ｓ、２Ｈ）、２．２４−２．２３（ｍ、３Ｈ）、１．２８（ｓ、６Ｈ）の１．５：１混合物として。

スキームＢの化合物２２Ｂ：１−（５−アミノ−３−フェニル−４−（フェニルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
化合物２２Ｂ（３１０ｍｇ、収率５９％）は、化合物２１Ｂ（５９７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、化合物１６Ｂの合成で概略を記載した同様な手順に従って合成される。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）８．１１−８．０８（ｍ、２Ｈ）、７．５０−７．４７（ｍ、２Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７−７．２９（ｍ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、２Ｈ）、２．７０（ｓ、１Ｈ）、１．３２−１．３１（ｍ、６Ｈ）。

スキームＢの化合物４Ｂ：１−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール
冷却された（冷却浴−１５℃）ｃＨＣｌ（９ｍＬ）に亜硝酸ナトリウムを一度に加え（１２１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、懸濁液を１０分間撹拌し続けた後、化合物２２Ｂ（２９０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加える。５分後、冷却浴を外し、反応混合物をＲＴで３時間撹拌する。反応物を再び冷却し（０℃）、ＣＨ_２Ｃｌ_２を加え、続けて水を加える。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、ろ過し、真空中で濃縮する。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０〜５０％の酢酸エチル／イソヘキサンの勾配）で精製して、化合物４Ｂをオレンジ色の油として得る（５６ｍｇ）。得られた物質を分取用ＨＰＬＣで更に精製して、化合物４Ｂを固体として得る（３４ｍｇ、１０％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）７．８１−７．７５（ｍ、４Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ、６Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、３．５０（ｓ、１Ｈ）、１．３６（ｓ、６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１５４．３６、１５２．９１、１４４．６０、１３５．４２、１３０．９６、１３０．２９、１３０．２８、１２９．９３、１２９．２３、１２９．０７、１２８．２９、１２８．２４、１１４．１６、７１．５２、５８．６０、２７．２６。ＬＣＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８、１００×４．６ｍｍ）水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中に０．１％のギ酸））Ｒ_ｔ４．４９分；ｍ／ｚ３７９［Ｍ＋Ｈ］９９．７１％純度。

スキームＢの化合物２０Ｂ：４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン
亜硝酸ナトリウム（２．８８ｇ、４２ｍｍｏｌ）を−１５℃で少しずつｃＨＣｌ（３１４ｍＬ）に加え、１５分間撹拌する。化合物１８Ｂ（５．４ｇ、２１ｍｍｏｌ）を固体として加え、続いてＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を添加する。反応混合物を暖まらせ、ＲＴで１時間撹拌する。この反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２（４４ｍＬ）で希釈し、ＮａＣｌ（２．７ｇ）を加える。反応混合物を５０℃に１日加熱する。層を分離し、有機層を水で洗浄し、乾燥し（相分離器カートリッジ）、真空中で濃縮する。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、イソヘキサン／酢酸エチル４：１、次にＣＨ_２Ｃｌ_２／酢酸エチル１：０〜４：１）で精製して化合物２０Ｂを固体として得る（３．０ｇ、４７％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）１５．０８（ｓ、１Ｈ）、７．８１−７．７３（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．５１（ｍ、６Ｈ）。

（ｉ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃；（ｉｉ）ＴＦＡ、ＤＣＭ、２５℃；（ｉｉｉ）化合物１９Ｂ、ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃。

スキームＣは、化合物５Ｃの調製の概略を記載している。

スキームＣの化合物２５Ｃ：（３−（５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド）プロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＤＭＦ（７．２ｍＬ）中ビオチン（２３Ｃ、３５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−アミノプロピル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２４Ｃ、２５０ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．３７５ｍＬ、２．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８１６ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで２０時間撹拌した後、酢酸エチル及び４％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。水性相を酢酸エチルで二回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１２％の７ＭのＮＨ_３の勾配）を用いて精製して、化合物２５Ｃを固体として得る（１８０ｍｇ、３１％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）７．７５（ｔ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、６．４３（ｓ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、４．３８−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．２１−４．１６（ｍ、１Ｈ）、３．２３（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１６（ｄｑ、Ｊ＝６．２、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０７（ｄｄ、Ｊ＝６．８、１２．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．９６（ｄｄ、Ｊ＝６．６、１３．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．２９（ｍ、２Ｈ）。

スキームＣの化合物２６Ｃ：Ｎ−（３−アミノプロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中化合物２５Ｃ（１６６ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を加える。反応混合物をＲＴで２時間撹拌した後、真空中で濃縮する。得られた残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｍＬ）に溶解し、ＢｉｏｔａｇｅＭＰ−カーボネート樹脂（５５０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで３０分間撹拌する。ビーズをろ去し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ（１：１、２ｍＬ）で洗浄し、ろ液を真空中で濃縮して化合物２６Ｃを無色の油として得（１２４ｍｇ、１００％収率）、これをそのまま次のステップに使用する。

スキームＣの化合物５Ｃ：Ｎ−（３−（２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）アセトアミド）プロピル）−５−（（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−２−オキソヘキサヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−イル）ペンタンアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中化合物２６Ｃ（１２４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液に、化合物１９Ｂ（１５１ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２３６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで１．５時間撹拌した後、ＣＨ_２Ｃｌ_２及び４％ＬｉＣｌ水溶液で希釈する。水性相をＣＨ_２Ｃｌ_２で二回抽出し、合わせた有機層を乾燥し（相分離）、真空中で濃縮する。得られた残渣を最初に分取用ＨＰＬＣで精製して７０ｍｇを得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで更に精製して、所望の化合物５Ｃを固体として得る（４４ｍｇ、１６％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）８．３９（ｄｄ、Ｊ＝５．７、５．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７−７．７８（ｍ、５Ｈ）、７．６４−７．５７（ｍ、６Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄｄ、Ｊ＝５．３、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．１８−４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．０８（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．１０（ｄｄ、Ｊ＝７．５、７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６−１．４８（ｍ、６Ｈ）、１．３９−１．２８（ｍ、２Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１７２．５１、１６６．２５、１６３．１６、１５４．３１、１５２．７５、１４４．０６、１３５．９５、１３１．３５、１３０．５８、１３０．５２、１２９．５８、１２９．４４、１２９．４２、１２８．７５、１２８．７０、１１４．１８、６１．４７、５９．６４、５５．８５、５０．９１、３７．２１、３６．６６、３５．６６、２９．６４、２８．６６、２８．４８、２５．７５。ＬＣＭＳ（分析法１：ＨＰＬＣ（ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘＬｕｎａ５μｍＣ１８、１００×４．６ｍｍ）水中５−９５％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％のギ酸））Ｒ_ｔ３．５２分；ｍ／ｚ６４７［Ｍ＋Ｈ］９８．３８％純度。

（ｉ）（ａ）１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン、ＤＥＡＤ、ＰＰｈ_３、１，４−ジオキサン、１２０℃、１時間；（ｂ）１，４−ジオキサン中ＨＣｌ、２５℃；（ｉｉ）（ａ）ＨＡＴＵ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ、２５℃；（ｂ）ＮａＯＨ、４０℃、１時間；（ｉｉｉ）ＰＯＣｌ_３、２５℃。

スキームＤは、化合物６Ｄの調製の概略を記載している。

スキームＤの化合物２７Ｄ：４−クロロ−３，５−ジフェニル−１−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン
１，４−ジオキサン（８．４ｍＬ）中化合物２０Ｂ（３４５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（５２０ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（８８８ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の混合物に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．３５５ｍＬ、２．２６ｍｍｏｌ）をＲＴでゆっくり加える。次に反応混合物を、マイクロ波照射を用いて１２０℃に１時間加熱する。反応混合物をＲＴまで冷却し、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４ＭのＨＣｌを加える。反応混合物をＲＴで４時間撹拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）で希釈し、溶液をＢｉｏｔａｇｅＳＣＸ−２カートリッジ（２０ｇ）上にロードし、メタノールで、次にメタノール中７ＭのＮＨ_３で溶出する。画分を真空中で濃縮して、化合物２７Ｄを１：１の比で２−ヒドロキシエチル）ピペラジン（９５０ｍｇ、１００％収率）と共に得、これはそのまま次のステップに用いる。

スキームＤの合物２８Ｄ：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（５−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ＤＭＦ（５．７ｍＬ）中化合物２７Ｄ（９５０ｍｇ未精製、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５９ｍＬ、３．３９ｍｍｏｌ）、ビオチン（６７８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２９ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物をＲＴで２４時間撹拌した後、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）で希釈する。ＮａＯＨ（２Ｍ、５ｍＬ）を加え、反応混合物を４０℃に１時間加熱した後、ＲＴで２日間撹拌する。この反応混合物を分取用ＨＰＬＣで精製して化合物２８Ｄを得る（１００ｍｇ、１４％収率）。^１ＨＮＭＲ

スキームＤの化合物６Ｄ：（３ａＳ，４Ｓ，６ａＲ）−４−（５−（４−（２−（４−クロロ−３，５−ジフェニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−１−イル）エチル）ピペラジン−１−イル）−５−オキソペンチル）テトラヒドロ−１Ｈ−チエノ［３，４−ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
オキシ塩化リン（６ｍＬ）中化合物２８Ｄ（９７ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２日間撹拌する。反応混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２及び２ＭのＮａ_２ＣＯ_３溶液で希釈する。水性相を二回ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、真空中で濃縮する。得られた残渣を、クロマトグラフィー（シリカゲル、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２中０〜１２％の７ＭのＮＨ_３の勾配）を用いて精製して、化合物６Ｄを固体として得る（４２ｍｇ、４２％収率）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６） δ（ｐｐｍ）７．８６−７．７８（ｍ、４Ｈ）、７．６６−７．５６（ｍ、６Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、５．０１−４．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３８−４．３２（ｍ、１Ｈ）、４．２０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１７−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０８−３．０１（ｍ、２Ｈ）、２．８７（ｄｄ、Ｊ＝１２．４、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．６３（ｄ、Ｊ＝１２．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５８（ｍ、１Ｈ）、２．５７−２．５４（ｍ、２Ｈ）、２．５１（ｍ、２Ｈ）、２．３６−２．２８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．６１（ｍ、１Ｈ）、１．５６−１．４５（ｍ、３Ｈ）、１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．２７−１．１７（ｍ、１Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３） δ（ｐｐｍ）１７０．５１、１６２．７０、１５３．６９、１５１．９５、１４３．１８、１３５．５２、１３１．０６、１３０．１５、１３０．１１、１２９．０３、１２８．９４、１２８．８４、１２８．２６、１２８．２０、１１３．４２、６１．０４、５９．７６、５９．１９、５６．１６、５５．４８、５２．７１、５２．２８、４５．２７、３２．０５、２８．２９、２８．１１、２４．８５。ＬＣＭＳ（分析法２：ＨＰＬＣ（ＨｉｃｈｒｏｍＡＣＥ３Ｃ１８−ＡＲ混合モードカラム１００×４．６ｍｍ）水中２−１００％のアセトニトリルの勾配（各移動相中０．１％ギ酸））Ｒ_ｔ９．７７分；ｍ／ｚ６４５［Ｍ＋Ｈ］９３．２７％純度。

分子シャペロン
特定のタンパク質が折り畳まれる際にとる立体配置は数多くあるが、最終的に生物学的に機能性であるタンパク質は、タンパク質の凝集する傾向が最小になるその「天然の状態」といわれる安定な状態に折り畳まれる。タンパク質の折り畳み過程は、タンパク質の疎水性アミノ酸残基が互いに相互作用し疎水性のコアを形成する一方で、タンパク質の親水性アミノ酸残基はタンパク質の表面に留まる傾向であるいわゆる「疎水性効果」によって熱力学的に駆動される。初期の、即ち部分的に折り畳まれたタンパク質は、その疎水性のアミノ酸がタンパク質のコア内に完全には埋め込まれていないので「粘着性」である。その結果、粘着性のタンパク質は共に凝集して、殊に他のタンパク質分子がたくさん存在する細胞環境では、手に負えない凝集体となり得る。

細胞の細胞質及び核には、タンパク質の折り畳みが効率的に起こるのを確実にするために品質管理システムが存在する。このシステムには、分子シャペロン及びユビキチンプロテアソームシステム（ＵＰＳ）が含まれる。ＵＰＳにより、ユビキチン化されたポリペプチドを分解しそのユビキチンタグを再循環するタンパク質分子の複合体であるプロテアソームにおける分解に向けてタンパク質を標的化するためにタンパク質のユビキチンによるタグ付けが可能になる。

分子シャペロンは、折り畳まれていないか又は誤って折り畳まれたタンパク質の粘着性の疎水性表面を遮蔽することによりタンパク質の凝集する傾向を最小にすることによって、他のタンパク質が効率的に折り畳まれるのを助けるタンパク質である。分子シャペロンは殆ど全ての生命体で見ることができ、多くの細胞内コンパートメントに存在する。幾つかの分子シャペロンは構成的に発現され、ストレスにより誘発されず、他のものは構成的に発現され、ストレスにより誘発され、またあるものはストレスにより誘発される。熱ショックタンパク質（Ｈｓｐ）のような分子シャペロンは、その分子量によって分類され、低分子量Ｈｓｐ、Ｈｓｐ４０、Ｈｓｐ６０、Ｈｓｐ７０、Ｈｓｐ９０及びＨｓｐ１００ファミリーが包含される（表２）。

幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物は、分子シャペロンと結合する。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物は、分子シャペロンと共有結合する。

幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はこれらの代謝産物の分子シャペロンとの結合の結果、それを必要とする対象においてプロテオパシーが治療又は予防される。

別の実施形態において、分子シャペロンは、Ｈｓｐ１０ファミリー、Ｈｓｐ４０ファミリー、Ｈｓｐ６０ファミリー、Ｈｓｐ７０ファミリー、Ｈｓｐ９０ファミリー、又はＨｓｐ１００ファミリーの一員である。

プロテオパシー
ピラゾロピリダジン化合物及び非ピラゾロピリダジン化合物は、プロテオパシーを治療又は予防するのに有用である。

幾つかの実施形態において、プロテオパシーは神経変性病である。実例の神経変性病としては、限定されることはないが、アルツハイマー病、進行性核上麻痺、ボクサー認知症、前頭側頭型認知症及び１７番染色体に連鎖したパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、リティコ−ボディング病、神経原線維変化型老年期認知症（ｔａｎｇｌｅ−ｐｒｅｄｏｍｉｎａｎｔｄｅｍｅｎｔｉａ）、神経節腫、神経節細胞腫、髄膜血管腫症、亜急性硬化性全脳炎、鉛脳症、結節硬化症、ハレルフォルデン−スパッツ病、リポフスチン症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、嗜銀顆粒性認知症、ハンチントン病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、神経軸索ジストロフィー、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症（ＳＢＭＡ）、脊髄小脳失調症１（ＳＣＡ１）、ＳＣＡ２、ＳＣＡ３、ＳＣＡ６、ＳＣＡ７、ＳＣＡ１７、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ）、及びニューロセルピン封入体をもつ家族性脳症（ＦＥＮＩＢ）がある。

幾つかの実施形態において、プロテオパシーはアミロイドーシスである。具体的なアミロイドーシスとしては、限定されることはないが、家族性英国型認知症（ＡＢｒｉ）、家族性デンマーク型認知症（ＡＤａｎ）、アイスランド型アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血（ＨＣＨＷＡ−Ｉ）、家族性アミロイドニューロパチー（ＡＴＴＲ）、ＡＬ（軽鎖）原発性全身性アミロイドーシス、ＡＨ（重鎖）アミロイドーシス、ＡＡ続発性アミロイドーシス、Ａβアミロイドーシス、大動脈内側アミロイドーシス、ＬＥＣＴ２アミロイドーシス、ＡＩＡＰＰアミロイドーシス、アポリポタンパク質ＡＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＩアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＩ）、アポリポタンパク質ＡＩＶアミロイドーシス（ＡＡｐｏＡＩＶ）、フィンランド型家族性アミロイドーシス（ＦＡＦ）、フィブリノーゲンアミロイドーシス（ＡＦｉｂ）、リゾチームアミロイドーシス（ＡＬｙｓ）、透析アミロイドーシス（Ａβ_２Ｍ）、甲状腺髄様癌（ＡＣａｌ）、心房アミロイドーシス（ＡＡＮＦ）、下垂体プロラクチノーマ（ＡＰｒｏ）、遺伝性格子状角膜ジストロフィー、皮膚苔癬アミロイドーシス（ＡＫｅｒ）、マロリー体、原発性皮膚アミロイドーシス、角膜ラクトフェリンアミロイドーシス、歯性（ピンボリー）腫瘍アミロイド又は精嚢アミロイドがある。

幾つかの実施形態において、プロテオパシーはリソソーム蓄積症である。具体的なリソソーム蓄積症としては、限定されることはないが、活性化因子欠損症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、アルファ−マンノシドーシス、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステリルエステル蓄積症、慢性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、シスチン症、ダノン症、ファブリー病、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシス、Ｉ型ゴーシェ病、ＩＩ型ゴーシェ病、ＩＩＩ型ゴーシェ病、小児性ＧＭ１ガングリオシドーシス、遅発小児性／若年性ＧＭ１ガングリオシドーシス、成人／慢性ＧＭ１ガングリオシドーシス、Ｉ細胞病／ムコリピドーシスＩＩ、小児性遊離シアル酸蓄積症／ＩＳＳＤ、若年性ヘキソサミニダーゼＡ欠損症、小児発症性クラッベ病、遅発性クラッベ病、早発型リソソーム酸リパーゼ欠損症、遅発性リソソーム酸リパーゼ欠損症、異染性白質ジストロフィー、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳＩハーラー症候群、ＭＰＳＩシャイエ症候群、ＭＰＳＩハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＡ、Ｂ型サンフィリポ症候群/ＭＰＳＩＩＩＢ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＣ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＤ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳＩＶＢ、ＭＰＳＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ、ムコリピドーシスＩＶ型、多種スルファターゼ欠損症、ニーマン−ピック病Ａ型、ニーマン−ピック病Ｂ型、ニーマン−ピック病Ｃ型、ＣＬＮ６病−非定型遅発小児性、ＣＬＮ６病−遅発性異形、ＣＬＮ６病−早期若年型、Ｂａｔｔｅｎ−Ｓｐｉｅｌｍｅｙｅｒ−Ｖｏｇｔ／若年性ＮＣＬ／ＣＬＮ３病、フィンランド異形遅発小児性ＣＬＮ５、ヤンスキー−ビールショースキー病／遅発小児性ＣＬＮ２／ＴＰＰ１病、Ｋｕｆｓ／成人−発症ＮＣＬ／ＣＬＮ４病、ＮｏｒｔｈｅｒｎＥｐｉｌｅｐｓｙ／異形遅発小児性ＣＬＮ８、Ｓａｎｔａｖｕｏｒｉ−Ｈａｌｔｉａ／小児性ＣＬＮ１／ＰＰＴ病、ベータ-マンノシドーシス、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型、濃化異骨症、サンドホフ病／成人発症／ＧＭ２ガングリオシドーシス、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−小児性、サンドホフ病／ＧＭ２ガングリオシドーシス−若年性、シンドラー病、サラ病／シアル酸蓄積症、Ｔａｙ−Ｓａｃｈｓ／ＧＭ２ガングリオシドーシス又はウォルマン病がある。

幾つかの実施形態において、リソソーム蓄積症はムコ多糖症である。具体的なムコ多糖症としては、限定されることはないが、偽ハーラー多発性ジストロフィー／ムコリピドーシスＩＩＩＡ、ＭＰＳＩハーラー症候群、ＭＰＳＩシャイエ症候群、ＭＰＳＩハーラー−シャイエ症候群、ＭＰＳＩＩハンター症候群、Ａ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＡ、Ｂ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＢ、Ｃ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＣ、Ｄ型サンフィリポ症候群／ＭＰＳＩＩＩＤ、モルキオ症候群Ａ型／ＭＰＳＩＶＡ、モルキオ症候群Ｂ型／ＭＰＳＩＶＢ、ＭＰＳＩＸヒアルロニダーゼ欠損症、ＭＰＳＶＩマロト−ラミー、ＭＰＳＶＩＩスライ症候群、ムコリピドーシスＩ／シアリドーシス、ムコリピドーシスＩＩＩＣ及びムコリピドーシスＩＶ型がある。

他の実施形態において、リソソーム蓄積症は、ポンペ病／グリコーゲン蓄積症ＩＩ型である。

幾つかの実施形態において、プロテオパシーは網膜変性疾患である。網膜変性疾患の非限定例としては：網膜色素変性症、レーバー先天性黒内障、網膜変性症候群、滲出型及び萎縮型の加齢性黄斑変性症を含む加齢性黄斑変性症、並びにアッシャー症候群がある。幾つかの実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群の亜型である。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩＩである。

本発明の更なる実施形態において、本発明の化合物は、アッシャー症候群に伴う聴覚損失の治療のために、それを必要とする対象に投与することができる。幾つかの実施形態において、アッシャー症候群はアッシャー症候群の亜型である。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩである。幾つかの実施形態において、亜型はアッシャーＩＩＩである。

追加の具体的なプロテオパシーとしては、限定されることはないが、表３に開示されているものがある。

嚢胞性線維症
ムコビシドーシスとしても知られる嚢胞性線維症（ＣＦ）は、主に肺に発症するが、膵臓、肝臓、腎臓及び腸のような他の臓器にも影響を与え得る常染色体劣性疾患である。「嚢胞性線維症」という名称は、膵臓内に形成される特徴的な線維症及び嚢胞を意味する。この病気は、頻繁な肺感染のために呼吸が困難で唾を吐き出すのが困難であることを特徴とする。

世界中のＣＦ患者の約７０％で見られる最も一般的な突然変異は、１４８０のアミノ酸の嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）タンパク質のアミノ酸位置５０８のフェニルアラニン残基の欠失である。この突然変異は、タンパク質の誤った折り畳み及び細胞によるその分解を引き起こす。ＣＦＴＲタンパク質の他の突然変異は、結果としてトランケート型のＣＦＴＲタンパク質を生じ得る。なぜならば、その産生が時期尚早に終わるからである。更に他の突然変異は、エネルギーを正常に使用せず；塩素イオン、ヨウ素イオン又はチオシアン酸イオンが膜を正常に横断することを可能にせず；又は正常より速い速度で分解する突然変異のＣＦＴＲタンパク質を生成する。ＣＦＴＲタンパク質の突然変異はまた、より少ないコピー数のＣＦＴＲタンパク質が産生されることにもなり得る。ＣＦＴＲタンパク質の突然変異のクラス及び各クラスの実例の突然変異のリストを表４に開示する。

その他のＣＦＴＲタンパク質の突然変異としては、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ及びＳ１２５５Ｐがある。

従って、本発明は、更に、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、嚢胞性線維症を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態において、対象はＣＦＴＲタンパク質の突然変異を有する。１つの実施形態において、対象はクラスＩのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＩＩのＣＦ突然変異を有する。もう１つ別の実施形態において、対象はクラスＩＩＩのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＩＶのＣＦ突然変異を有する。もう１つ別の実施形態において、対象はクラスＶのＣＦ突然変異を有する。別の実施形態において、対象はクラスＶＩのＣＦ突然変異を有する。

１つの実施形態において、突然変異は、Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ又はＧ５４２Ｘである。別の実施形態において、突然変異は、ΔＦ５０８又はＮ１３０３Ｋである。もう１つ別の実施形態において、突然変異は、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ又はＧ１３４９Ｄである。別の実施形態において、突然変異は、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗ又はＲ３４７Ｐである。もう１つ別の実施形態において、突然変異は、２７８９＋５Ｇ＞Ａ又はＡ４５５Ｅである。別の実施形態において、突然変異は、１２０Δ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ΔＩＴＣ又は４２７９ｉｎｓＡである。

１つの実施形態において、対象は、次の突然変異：Ｗ１２８２Ｘ、Ｒ５５３Ｘ、Ｇ５４２Ｘ、ΔＦ５０８、Ｎ１３０３Ｋ、Ｇ５５１Ｄ、Ｇ５５１Ｓ、Ｇ１３４９Ｄ、Ｒ１１７Ｈ、Ｒ３３４Ｗ、Ｒ３４７Ｐ、２７８９＋５Ｇ＞Ａ、Ａ４５５Ｅ、１２０Δ２３、Ｎ２８７Ｙ、４３２６ΔＩＴＣ、４２７９ｉｎｓＡ、Ｇ１７８Ｒ、Ｓ５４９Ｎ、Ｓ５４９Ｒ、Ｇ１２４４Ｅ、Ｓ１２５１Ｎ及びＳ１２５５Ｐの１以上を有する。

網膜色素変性症
網膜色素変性症（ＲＰ）は、網膜の桿体光受容器細胞の進行性変性により深刻な視力障害を引き起こす遺伝による退行性の眼疾患である。進行性の桿体変性の後に、隣接する網膜色素上皮（ＲＰＥ）の異常及び錐体光受容器細胞の劣化が起こる可能性がある。

突然変異したときＲＰを引き起こす可能性がある複数の遺伝子がある。ＲＰの遺伝パターンは、常染色体優性、常染色体劣性、Ｘ染色体連鎖、及び母体（ミトコンドリア）獲得として同定されている。Ｘ染色体連鎖したＲＰは、劣性で、主として雄にのみ影響を及ぼすか、又は優性で、雄と雌の両方に影響を及ぼすことができる。幾つかの二遺伝子性（２つの遺伝子により制御される）及びミトコンドリア形態のＲＰも知られている。

低光量条件で見ることを可能にする視覚伝達カスケードで必須の役割を果たす色素であるロドプシンの遺伝子の突然変異が同定されている。この突然変異は、アミノ酸位置２３のプロリンをヒスチジンに置換する。ロドプシン遺伝子は光受容器外節の主要なタンパク質であり、網膜の、オプシン、感光性の膜結合Ｇタンパク質にカップリングした受容体及び可逆的に共有結合した補因子からなる。ロドプシン遺伝子の突然変異は、最も頻繁には常染色体優性の遺伝パターンに従う。

タンパク質の円板内ドメインのＰ２３Ｈ突然変異が最初に報告されて以来、１５０までのＲＰ関連オプシン遺伝子突然変異が報告されている。これらの突然変異はオプシン遺伝子の至るところで見られ、タンパク質の３つのドメイン（円板内、膜貫通部、及び細胞質ドメイン）に沿って分布している。オプシン遺伝子の突然変異は、最も一般的にはミスセンス突然変異であり、ロドプシンタンパク質の誤った折り畳みを引き起こす。オプシン遺伝子の、プロリンがヒスチジンで置き換えられるアミノ酸２３の突然変異は、米国におけるロドプシンの突然変異の最大の割合を占める。ＲＰに関連するその他の突然変異としては、Ｔ５８Ｒ、Ｐ３４７Ｌ、Ｐ３４７Ｓ、並びにＩｌｅ２５５の欠失がある。まれなＰ２３Ａ突然変異は、常染色体優性のＲＰを起こす。

ＲＰを有する対象において突然変異した遺伝子及びＲＰの型のリストを表５に挙げる。

従って、本発明は、更に、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む、網膜色素変性症を治療又は予防する方法を提供する。幾つかの実施形態において、対象はＲＰ遺伝子の突然変異を有する。

１つの実施形態において、網膜色素変性症は、常染色体優性、常染色体劣性、Ｘ染色体連鎖又はミトコンドリア獲得である。

１つの実施形態において、網膜色素変性症（ＲＰ）は、ＲＰ−１、ＲＰ−２、ＲＰ−３、ＲＰ−４、ＲＰ−６、ＲＰ−７、ＲＰ−９、ＲＰ−１０、ＲＰ−１１、ＲＰ−１２、ＲＰ−１３、ＲＰ−１４、ＲＰ−１５、ＲＰ−１７、ＲＰ−１８、ＲＰ−１９、ＲＰ−２０、ＲＰ−２２，ＲＰ−２３、ＲＰ−２４、ＲＰ−２５、ＲＰ−２６、ＲＰ−２７、ＲＰ−２８、ＲＰ−３０、ＲＰ−３１、ＲＰ−３２、ＲＰ−３３、ＲＰ−３４、ＲＰ−３５、ＲＰ−３６、ＲＰ−３７、ＲＰ−３８、ＲＰ−３９、ＲＰ−４０、ＲＰ−４１、ＲＰ−４２、ＲＰ−４３、ＲＰ−４４、ＲＰ−４５、ＲＰ−４６、ＲＰ−４７、ＲＰ−４８、ＲＰ−４９、ＲＰ−５０、ＲＰ−５１、ＲＰ−５３、ＲＰ−５４、ＲＰ−５５、ＲＰ−５６、ＲＰ−５７、ＲＰ−５８、ＲＰ−５９、ＲＰ−６０、ＲＰ−６１、ＲＰ−６２、ＲＰ−６３、ＲＰ−６４、ＲＰ−６６、ＲＰ−６７、ＲＰ−６８、ＲＰ−６９又はＲＰ−７０である。

１つの実施形態において、対象は次の遺伝子：ＲＰ１、ＲＰ２、ＲＰＧＲ、ＲＨＯ、ＲＯＭ１、ＲＰ９、ＩＭＰＤＨ１、ＰＲＰＦ３１、ＣＲＢ１、ＰＲＰＦ８、ＴＵＬＰ１、ＣＡ４、ＰＲＰＦ３、ＡＢＣＡ４、ＲＰＥ６５、ＯＦＤ１、ＥＹＳ、ＣＥＲＫＬ、ＮＲＬ、ＦＡＭ１６１Ａ、ＦＳＣＮ２、ＴＯＰＯＲＳ、ＳＮＲＮＰ２００、ＳＥＭＡ４Ａ、ＰＲＣＤ、ＮＲ２Ｅ３、ＭＥＲＴＫ、ＵＳＨ２Ａ、ＰＤＥ６Ｂ、ＰＲＯＭ１、ＫＬＨＬ７、ＰＤＥ６Ａ、ＲＧＲ，ＣＮＧＢ１、ＩＤＨ３Ｂ、ＳＡＧ、ＧＵＣＡ１Ｂ、ＣＮＧＡ１、ＢＥＳＴ１、ＴＴＣ８、ＲＤＨ１２、Ｃ２ｏｒｆ７１、ＡＲＬ６、ＩＭＰＧ２、ＰＤＥ６Ｇ、ＺＮＦ５１３、ＤＨＤＤＳ、ＰＲＰＦ６、ＣＬＲＮ１、ＭＡＫ、Ｃ８ＯＲＦ３７、ＲＢＰ３、ＮＥＫ２、ＳＬＣ７Ａ１４、ＫＩＺ、ＰＲＰＦ４、ＰＲＰＨ２、ＬＲＡＴ、ＳＰＡＴＡ７、ＡＩＰＬ１、ＣＲＸ、ＭＴ−ＴＳ２、ＲＬＢＰ１及びＷＤＲ１９の１以上に突然変異を有する。

治療又は予防用途
ピラゾロピリダジン化合物及び非ピラゾロピリダジン化合物は、薬学的に許容される担体又はビヒクルを含む組成物の成分として対象に投与することができる。適切な薬学的担体又はビヒクルの非限定例としては、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、イネ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアレート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノール、緩衝用水、及びリン酸緩衝生理食塩水がある。これらの組成物は、例えば、ドロップ、溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、粉末、及び徐放性製剤として投与することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、メチル及びプロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、並びに鉱油を含む。組成物は、更に、潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は香味剤を含むことができる。

組成物は、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含むことができる。組成物は、有効量のピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む単位投与形態に製剤化することができる。幾つかの実施形態において、組成物は、例えば、約１ｎｇ〜約１，０００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約１００ｍｇ〜約５００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。幾つかの実施形態において、組成物は、約２００ｍｇ〜約３００ｍｇのピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含む。

ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与量は、対象の症状、年齢、及び体重、プロテオパシーの種類及び重症度、投与の経路、並びに組成物の形態に応じて変化することができる。本明細書に記載されている組成物は、単回投与又は分割投与で投与することができる。幾つかの実施形態において、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の投与量は、対象の体重１ｋｇ当たり約０．０１ｎｇ〜約１０ｇ、約１ｎｇ〜約０．１ｇ／ｋｇ、又は約１００ｎｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。

投与は、例えば、局所、耳内、眼内、非経口、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、脳室内、関節内、髄腔内、嚢内、腹腔内、鼻腔内、エアロゾル、座薬、又は経口であることができる。経口用の製剤としては、非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中にピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物を含有する錠剤がある。これらの賦形剤は、例えば、不活性の希釈剤又は充填材（例えば、スクロース及びソルビトール）、潤滑剤、流動促進剤、及び粘着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、又はタルク）であることができる。眼用の製剤は、点眼薬の形態であることができる。

ピラゾロピリダジン化合物、非ピラゾロピリダジン化合物又はその組成物は、再構成のための凍結乾燥形態、例えば、非経口、皮下、皮内、筋肉内、又は静脈内投与用の等張、水性、又は生理食塩水緩衝液として提供することができる。組成物はまた、懸濁液、シロップ又はエリキシル剤のような、経口、耳内、鼻、又は舌下投与に有用な液体調製物の形態であることもできる。組成物はまた、カプセル、錠剤、丸薬、及び噛むことができる固体製剤のような、経口投与に適した形態であることもできる。組成物はまた、液体、粘稠液体、ペースト、又は粉末として皮膚投与のためのクリームとして製造することもできる。組成物はまた、エアロゾル化成分を用い、又は用いないで肺投与用の粉末として製造することもできる。

組成物は、経口、耳内、鼻腔内、舌下、十二指腸内、皮下、頬側、結腸内、直腸、膣、粘膜、肺、経皮、皮内、非経口、静脈内、筋肉内及び眼投与形態であることができ、また血液脳関門を横切ることができる。

組成物は、当技術分野で公知の様々な手段によって投与することができる。例えば、組成物は、経口で投与することができ、錠剤、カプセル、顆粒、粉末又はシロップとして製剤化することができる。或いは、組成物は、注射液（例えば、静脈内、筋肉内又は皮下）、点滴調製物又は座薬として非経口で投与することができる。眼科用の場合、組成物は、点眼剤又は眼軟膏剤として製剤化することができる。耳用の組成物は、点耳薬、軟膏、クリーム、液体、ジェル、又は耳の内部若しくは表面用の膏薬として製剤化することができる。これらの製剤は、慣用の手段で製造することができ、また組成物は、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、可溶化剤、懸濁助剤、乳化剤、又はコーティング剤のような任意の慣用の添加剤と混合することができる。

組成物は、湿潤剤、乳化剤、及び滑剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味料、香味及び芳香剤、保存剤並びに酸化防止剤を含むことができる。

組成物は、例えば、経口、耳内、眼内、鼻、局所（頬側及び舌下を含む）、直腸、膣、エアロゾル及び／又は非経口投与に適切であり得る。組成物は、単位投与形態で提供することができ、当技術分野で公知の任意の方法によって製造することができる。

経口投与に適した製剤は、カプセル、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ、粉末、顆粒の形態で、又は水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁液として、又は水中油若しくは油中水の液体エマルションとして、又はエリキシル剤若しくはシロップとして、又はトローチ（ゼラチン及びグリセリンのような不活性の基剤、又はスクロース及びアカシアゴムを用いる）としての形態であってもよい。組成物はまた、ボーラス、舐剤、又はペーストとして投与することもできる。

薬学的に許容される担体又はビヒクルの追加の例としては：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及び／又はケイ酸のような充填材又は増量剤；（２）カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及び／又はアカシアゴムのような結合剤；（３）グリセロールのような保湿剤；（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤；（５）パラフィンのような溶液抑制剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎｒｅｔａｒｄｉｎｇａｇｅｎｔ）；（６）第四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；（７）アセチルアルコール及びグリセロールモノステアレートのような湿潤剤；（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物のような滑剤；（１０）着色剤；並びに（１１）緩衝剤がある。同様な組成物は、軟質又は硬質充填ゼラチンカプセルで充填材として使用することができる。

経口投与用の液体投与形態としては、薬学的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、ゲル、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤がある。液体投与形態は、当技術分野で一般に使用される不活性の希釈剤、例えば、水又はその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油、たとえば、綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、キャスター及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル、及びこれらの混合物を含有することができる。

懸濁液投与形態は、懸濁剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及びトラガカント、並びにこれらの混合物を含有することができる。

対象組成物の経皮投与用の投与形態としては、ドロップ、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、及びパッチがある。軟膏、ペースト、クリーム、及びゲルは、動物及び植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。

粉末及びスプレーは、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末、又はこれらの混合物のような賦形剤を含有することができる。スプレーは、更に、クロロフルオロ炭化水素並びにブタン及びプロパンのような揮発性の非置換炭化水素のような普通の推進剤を含有し得る。

組成物は、固体粒子のエアロゾルによって投与することができる。非水性の（例えば、フルオロカーボン推進剤）懸濁液を使用することができよう。音波ネブライザーは、分解を引き起こす可能性があるせん断への曝露を最小にするので使用することができる。

水性のエアロゾルは、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物の水溶液又は懸濁液を非イオン性界面活性剤（Ｔｗｅｅｎｓ、Ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ、又はポリエチレングリコール）；血清アルブミンのようなタンパク質；ソルビタンエステル；脂肪酸；レシチン；アミノ酸；緩衝剤；塩；砂糖；又は糖アルコールのような慣用の薬学的に許容される担体又はビヒクルと共に製剤化することによって作製することができる。

非経口投与に適した組成物は、ピラゾロピリダジン化合物又は非ピラゾロピリダジン化合物、並びに１種以上の薬学的に許容される無菌で等張の水性若しくは非水性の溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルション、又は使用直前に無菌の注射可能な溶液若しくは分散液に再構成することができる無菌の粉末を含み、これらは酸化防止剤、緩衝剤、静菌薬、又は製剤を対象の血液と等張にするための溶質、及び懸濁若しくは増粘剤を含有することができる。

一定の実施形態を参照して本発明を説明して来たが、他の実施形態は本明細書および特許請求の範囲を考慮すれば当業者には明らかとなるであろう。本発明の範囲から逸脱することなく、材料及び方法の両方について多くの修正を実施することが可能であることが当業者には明らかとなるであろう。

文献の援用
本出願に開示されている各々の文献は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims

式：

を有する化合物又はその薬学的に許容される塩を含む、プロテオパシーを治療又は予防するための組成物であって、プロテオパシーは、がんである、組成物。
前記化合物又はその薬学的に許容される塩が、分子シャペロンに結合する、請求項１に記載の組成物。
前記分子シャペロンが、Ｈｓｐ６０ファミリー又はＨｓｐ９０ファミリーの一員である、請求項２に記載の組成物。