JP6883845B2 - アストロサイト分化促進用組成物 - Google Patents
アストロサイト分化促進用組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6883845B2 JP6883845B2 JP2017052840A JP2017052840A JP6883845B2 JP 6883845 B2 JP6883845 B2 JP 6883845B2 JP 2017052840 A JP2017052840 A JP 2017052840A JP 2017052840 A JP2017052840 A JP 2017052840A JP 6883845 B2 JP6883845 B2 JP 6883845B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- disease
- differentiation
- composition
- promoting
- coronaline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 title claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 33
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 title claims description 29
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 title claims description 25
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 31
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 claims description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010008088 Cerebral artery embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 claims description 6
- 201000010849 intracranial embolism Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 claims description 6
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 6
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 5
- 206010008132 Cerebral thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001429 Intracranial Thrombosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 claims description 4
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 3
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 claims 2
- 206010048327 Supranuclear palsy Diseases 0.000 claims 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims 2
- 244000008991 Curcuma longa Species 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 9
- 102000053171 Glial Fibrillary Acidic Human genes 0.000 description 8
- 101710193519 Glial fibrillary acidic protein Proteins 0.000 description 8
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 8
- 210000005046 glial fibrillary acidic protein Anatomy 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 210000001178 neural stem cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 7
- -1 pH regulators Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 4
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 4
- IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N Piceatannol Natural products Oc1ccc(C=Cc2c(O)c(O)c3CCCCc3c2O)cc1O IIXHQGSINFQLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 4
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 4
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 4
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 4
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 4
- CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N piceatannol Chemical compound OC1=CC(O)=CC(\C=C\C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 CDRPUGZCRXZLFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 0 CC(C)(CCC1)C(CC2*)C1(C)C(***)C2=C Chemical compound CC(C)(CCC1)C(CC2*)C1(C)C(***)C2=C 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 3
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 3
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004031 neuronal differentiation Effects 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- DYYYQLXAGIXUGM-FKKKBMQXSA-N (3z)-3-[2-[(1s,4as,8as)-5,5,8a-trimethyl-2-methylidene-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]ethylidene]-5-hydroxyoxolan-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C)CCCC([C@@H]2CCC1=C)(C)C)\C=C1\CC(O)OC1=O DYYYQLXAGIXUGM-FKKKBMQXSA-N 0.000 description 2
- PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 2'-(4-ethoxyphenyl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2,5'-bibenzimidazole Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1C1=NC2=CC=C(C=3NC4=CC(=CC=C4N=3)N3CCN(C)CC3)C=C2N1 PRDFBSVERLRRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNPDONJEBKWTIQ-SEVYOHKTSA-N 4-[2-[(1s,4as,8as)-5,5,8a-trimethyl-2-methylidene-3,4,4a,6,7,8-hexahydro-1h-naphthalen-1-yl]ethyl]-2-hydroxy-2h-furan-5-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@]2(C)CCCC([C@@H]2CCC1=C)(C)C)CC1=CC(O)OC1=O RNPDONJEBKWTIQ-SEVYOHKTSA-N 0.000 description 2
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 2
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- RNPDONJEBKWTIQ-UHFFFAOYSA-N Coronarin C Natural products C=C1CCC2C(C)(C)CCCC2(C)C1CCC1=CC(O)OC1=O RNPDONJEBKWTIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032984 Intraoperative Complications Diseases 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 2
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010112 Spinocerebellar Degenerations Diseases 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 201000004559 cerebral degeneration Diseases 0.000 description 2
- 208000013677 cerebrovascular dementia Diseases 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- DYYYQLXAGIXUGM-MIALQEHNSA-N coronarin D Natural products CC1(C)CCC[C@]2(C)[C@@H](CC=C/3C[C@H](O)OC3=O)C(=C)CC[C@@H]12 DYYYQLXAGIXUGM-MIALQEHNSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibutyl-6-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=C(C)C(O)=C1CCCC SPSPIUSUWPLVKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000012583 B-27 Supplement Substances 0.000 description 1
- 229920001342 Bakelite® Polymers 0.000 description 1
- GSDYNJRRFBBEJS-UHFFFAOYSA-N CC1=CCOC1 Chemical compound CC1=CCOC1 GSDYNJRRFBBEJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 108010082495 Dietary Plant Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 1
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 1
- 241000510609 Ferula Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- YBHQCJILTOVLHD-YVMONPNESA-N Mirin Chemical compound S1C(N)=NC(=O)\C1=C\C1=CC=C(O)C=C1 YBHQCJILTOVLHD-YVMONPNESA-N 0.000 description 1
- MUGLENOZWVKNRY-UHFFFAOYSA-N Nc1c[o]cc1 Chemical compound Nc1c[o]cc1 MUGLENOZWVKNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004637 bakelite Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 235000013574 canned fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000012495 crackers Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N ethyl (e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-FNORWQNLSA-N 0.000 description 1
- 229940027504 ethyl ferulate Drugs 0.000 description 1
- 235000021107 fermented food Nutrition 0.000 description 1
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical class COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 description 1
- ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C=CC1=CC=C(O)C(OC)=C1 ATJVZXXHKSYELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 235000013611 frozen food Nutrition 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012835 hanging drop method Methods 0.000 description 1
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 1
- 208000024557 hepatobiliary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N stilbene Chemical class C=1C=CC=CC=1C=CC1=CC=CC=C1 PJANXHGTPQOBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000004724 ultra fast liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
本発明は、コロナリン誘導体を含有するアストロサイト分化促進用の組成物に関する。
アストロサイト（astrocyte）は、中枢神経系に存在するグリア細胞の1つであり、(1) 構造面でニューロンのネットワークを支える機能、(2) 物質輸送を介してアストロサイト周辺の様々な条件を調節する機能、(3) 前シナプス、後シナプス、グリア細胞間の密接な関係を通して、3つの細胞で発揮する1つのシナプス機能（tripartite synapse）、(4) 細胞外イオンの濃度調節、(5) エネルギー面における緩衝作用、及び(6) オリゴデンドロサイトの髄鞘形成活性の増進等の多様な機能を有している。各種脳疾患における以上のようなアストロサイトの機能が注目され、特に、エージングに伴うアストロサイトの機能低下によるアルツハイマー病、パーキンソン病及び認知障害等の神経変性疾患、脳血管障害、並びに精神性疾患との関連性が注目されている（非特許文献１〜３）。
本発明者は、従来よりアストロサイト分化促進効果を有する化合物の探索を行い、既に、パッションフルーツの種子に含まれるスチルベン誘導体ピセアタンノール、味噌等の発酵食品に含まれるフェルラ酸誘導体にアストロサイト分化促進作用を見出している（特許文献１、２）。
一方、古くから生薬として使用されるウコン（turmeric）は、肝臓及び胆道疾患や止血薬として使用されている（非特許文献４）。また、ウコンの有効成分として知られるクルクミンのアルツハイマー病に対する効果や、サイトカインが惹起する炎症に対するアストロサイトが関与する抗炎症効果が報告されている（非特許文献５、６）。また、ウコンは、主に強肝効果を目的とした健康の維持、促進用の組成物として商業的に広く供給されている。しかし、現在、ウコンを神経変性疾患、脳血管障害又は精神病の予防又は治療を目的として使用するに至っていない。
Dallerac Gら、Prog Neurobiol. 144:48-67(2016)
Gerkau NJら、J Neurosci Res. 2017 Feb 2.
Alam Qら、Curr Pharm Des. 22:541-8(2016)
廣川 薬科学大辞典、1983年、株式会社廣川書店、東京
Wang ZYら、Am J Chin Med. 44:1525-1541(2016)
Mazzio EAら、J Neuroimmunol. 2017 Jan 15;302:10-19
強いアストロサイト分化促進作用を有する化合物を含有する組成物を提供することを課題とする。
本発明者らは、春ウコンからの抽出物が、従来にない強さのアストロサイト分化促進効果を有することを見出し、前記抽出物から有効成分を単離し、構造解析を行った結果、数種類のコロナリン誘導体を同定した。さらに、これらの化合物がアストロサイト分化促進作用を有することを確認し、本発明を完成させた。
具体的には、本発明は、下記式Ｉで表される化合物、又はその溶媒和物を含有するアストロサイトの分化促進のための組成物を提供する。
ただし、
R1は、H又は-OHであり、
X-Yは、CH2-CH2、CH=CH若しくはCH2-CH=であるか、又はX-Yを含まずR2とデカヒドロナフタレン環とが直接結合し、
R2は、下記式(II)〜(IX)から選択され、非置換又は-OH、=O及び-CHOからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換され、
、
、
、
、
、
、
、又は、
R3及びR4は、同じであってもよく又は異なってもよく、各々相互に独立して、H、CH3及びC2H5から選択される。
R1は、H又は-OHであり、
X-Yは、CH2-CH2、CH=CH若しくはCH2-CH=であるか、又はX-Yを含まずR2とデカヒドロナフタレン環とが直接結合し、
R2は、下記式(II)〜(IX)から選択され、非置換又は-OH、=O及び-CHOからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換され、
、
、
前記組成物において、前記化合物が、コロナリンＣ又はコロナリンＤから選択される場合がある。
前記組成物が、ウコンからの抽出物を含有する場合がある。
前記組成物において、前記ウコンが春ウコンの場合がある。
前記組成物において、前記組成物が、医薬組成物又は食品組成物である場合がある。
前記組成物において、前記医薬組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症、黄斑変性症、作動振顫、遅発性ジスキネジア、外傷性神経損傷及び脊髄損傷、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血、くも膜下出血、脳卒中、脳血管性認知症、パニック障害、不安障害、うつ病、アルコール依存症、不眠症、躁病、てんかん、及び、糖尿病神経障害に対する予防または治療用の組成物である場合がある。
前記組成物において、前記食品組成物が、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症、黄斑変性症、作動振顫、遅発性ジスキネジア、外傷性神経損傷及び脊髄損傷、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血、くも膜下出血、脳卒中、脳血管性認知症、パニック障害、不安障害、うつ病、アルコール依存症、不眠症、躁病、てんかん、及び、糖尿病神経障害の予防のための、又は、健康の増進若しくは維持のための食品組成物である場合がある。
本発明により、強いアストロサイト分化促進作用を有する化合物を含有する医薬組成物及び食品組成物を含む組成物を提供することができる。
本発明は、下記式Ｉで表される化合物、又はその溶媒和物を含有するアストロサイトの分化促進のための組成物である。
ただし、
R1は、H又は-OHであり、
X-Yは、CH2-CH2、CH=CH若しくはCH2-CH=であるか、又はX-Yを含まずR2とデカヒドロナフタレン環とが直接結合し、
R2は、下記式(II)〜(IX)から選択され、非置換又は-OH、=O及び-CHOからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換され、
、
、
、
、
、
、
、又は、
R3及びR4は、同じであってもよく又は異なってもよく、各々相互に独立して、H、CH3及びC2H5から選択される。
R1は、H又は-OHであり、
X-Yは、CH2-CH2、CH=CH若しくはCH2-CH=であるか、又はX-Yを含まずR2とデカヒドロナフタレン環とが直接結合し、
R2は、下記式(II)〜(IX)から選択され、非置換又は-OH、=O及び-CHOからなる群から選択される１つ若しくは２つの置換基によって置換され、
式Ｉの化合物の中でも、好ましくは、コロナリンＤ (coronarin D)及びコロナリンＣ （coronarin C）である。
また、前記式(I)の溶媒和物の例として、水和物又はエチルアルコール和物等が挙げられる。
これらの化合物は、アストロサイト分化促進活性を指標として、春ウコンの抽出物を評価しながら、その活性成分を単離・同定し、その活性が確認されたものである。
前記のとおり、アストロサイト（astrocyte）は、中枢神経系に存在するグリア細胞の1つであり、神経細胞の生存、成長及び神経伝達機能等に重要な役割を有し、各種脳疾患におけるアストロサイトの機能が注目されている。特に、エージングに伴うアストロサイトの機能低下によるアルツハイマー病、パーキンソン病及び認知障害等の神経変性疾患、脳血管障害、並びに精神性疾患との関連性が注目されている（非特許文献１〜３）。
したがって、本発明の組成物は、これらの疾患に対する予防又は治療のための医薬組成物、及び、これらの疾患に罹患するおそれのあるヒトへの予防、並びに、健康の維持及び増進のための食品組成物として使用できる。以下に、医薬組成物及び食品組成物の実施形態について詳細に説明する。
１．医薬組成物
本発明に係る前記化合物Ｉは、アストロサイト分化促進活性を有するため、前記化合物Ｉを含有する組成物は、神経変性疾患、脳血管障害及び精神疾患の予防又は治療のための、神経細胞の外科的損傷に対する予防、回復及び再生の促進のための、並びに、糖尿病性神経障害の予防又は治療のための医薬組成物として使用できる。
本発明に係る前記化合物Ｉは、アストロサイト分化促進活性を有するため、前記化合物Ｉを含有する組成物は、神経変性疾患、脳血管障害及び精神疾患の予防又は治療のための、神経細胞の外科的損傷に対する予防、回復及び再生の促進のための、並びに、糖尿病性神経障害の予防又は治療のための医薬組成物として使用できる。
具体的には、神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症、黄斑変性症、作動振顫及び遅発性ジスキネジアが、神経細胞の外科的損傷に関連する疾患の例として、外傷性神経損傷及び脊髄損傷が、脳血管障害の例として、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血及びくも膜下出血等の脳卒中並びに血管性認知症が、精神疾患として、パニック障害、不安障害、うつ病、アルコール依存症、不眠症、躁病、てんかんが、並びに、糖尿病神経障害が挙げられる。
コロナリンＤ及びＣを含む前記一般式(I)の化合物、又は、その溶媒和物は、商業的に利用可能な化合物であり、これらを入手し、若しくは当業者に公知の方法で合成し、又は、ウコン特に春ウコン等の植物から抽出精製することにより使用できる。
前記一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物の少なくとも一つを、例えば、生理食塩水等の溶媒で所定の濃度及び用量に希釈して、pH調整剤等の薬学的に許容可能な添加剤を加え、注射剤等の医薬製剤として、患者に投与することができる。
前記一般式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な溶媒和物は、注射剤としてのみならず、薬学的に許容可能な医薬品添加剤を添加し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤として医薬製剤を製造し、患者に投与することができる。
前記医薬製剤の調製に使用される薬学的に許容可能な医薬品添加剤は、例えば、当業者に公知の、安定化剤、抗酸化剤、pH調整剤、緩衝剤、懸濁剤、乳化剤、界面活性剤等の添加物を添加して調製することができる。これらの医薬品添加剤の種類及びその用法・用量は、医薬品添加物事典2016（日本医薬品添加剤協会編、薬事日報社、2016年2月）などに記載され、これらの記載に従って医薬製剤を調製し、使用することができる。
より具体的には、例えば、安定化剤として酒石酸、クエン酸、コハク酸、フマル酸等の有機酸が、抗酸化剤として例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン又は没食子酸プロピル等が、pH調整剤として希塩酸又は水酸化ナトリウム水溶液等が、緩衝剤としてクエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸若しくはアスコルビン酸又はその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン若しくはアルギニン又はその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸若しくはホウ酸又はその塩類が、懸濁剤又は乳化剤としてレシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート又はポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物等が、界面活性剤として例えばポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウム又はポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等が使用できるが、これらに限定されない。
上記製剤に含まれる有効成分化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、通常、全組成物中0.1〜95重量%、好ましくは0.5〜50%、より好ましくは1〜30重量%を含むことができる。
本発明にかかる医薬組成物の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態、溶媒和物の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は１日あたり経口投与で約1mg〜約1000mg（好ましくは約10mg〜約500mg）、外用剤の場合には、約1mg〜約1000mg（好ましくは約10〜約500mg）、注射剤の場合には、体重1kgあたり、約1μg〜約3000μg（好ましくは約3μg〜約3000μg）を1日に1回投与又は2〜6回に分けて使用する。
２．食品組成物
本発明に係る前記化合物Ｉは、アストロサイト分化促進活性を有するため、前記化合物Ｉを含有する組成物は、神経変性疾患、脳血管障害及び精神疾患の予防又は治療のための、神経細胞の外科的損傷に対する予防、回復及び再生の促進のための、並びに、糖尿病性神経障害の予防、並びに健康の維持又は増進のための食品組成物として使用できる。
本発明に係る前記化合物Ｉは、アストロサイト分化促進活性を有するため、前記化合物Ｉを含有する組成物は、神経変性疾患、脳血管障害及び精神疾患の予防又は治療のための、神経細胞の外科的損傷に対する予防、回復及び再生の促進のための、並びに、糖尿病性神経障害の予防、並びに健康の維持又は増進のための食品組成物として使用できる。
具体的には、神経変性疾患の例として、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、多発性硬化症、ハンチントン病、多系統萎縮症、脊髄小脳変性症、黄斑変性症、作動振顫及び遅発性ジスキネジアが、神経細胞の外科的損傷に関連する疾患の例として、外傷性神経損傷及び脊髄損傷が、脳血管障害の例として、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血及びくも膜下出血等の脳卒中並びに血管性認知症が、精神疾患として、パニック障害、不安障害、うつ病、アルコール依存症、不眠症、躁病、てんかんが、並びに、糖尿病神経障害が挙げられる。
コロナリンＤ及びＣを含む前記一般式(I)の化合物、又はその溶媒和物は、商業的に利用可能な化合物を入手し、若しくは当業者に公知の方法で合成し、又は、ウコン特に春ウコン等の植物から抽出精製することにより使用できる。
本発明の食品組成物は、機能性食品、健康食品及び食品添加剤等の全ての形態を含み、当業界に公知の通常の方法に基づいて製造することができる。
例えば、健康食品としては、本発明の一般式(I)の化合物又はその溶媒和物自体を含有する茶、ジュース、清涼飲料水、ドリンク、粒状の固形物の形で製造して飲用するようにする。
また、機能性食品としては、例えば、飲料（アルコール性飲料を含む）、果実の加工食品（例えば、果物缶詰、瓶詰、ジャム、マーマレード等）、魚類、肉類の加工食品（例えば、ハム、ソーセージ、コンビーフ等）、パン類及び麺類（例えば、うどん、そば、らーめん、スパゲティー、マカロニ等）、菓子（キャラメル、キャンディー、飴、チューインガム、チョコレート、クッキー、ビスケット、ケーキ、パイ、スナック、クラッカー、和菓子、米菓子、豆菓子、デザート菓子等）、果汁、各種ドリンク、スープ、乳製品（例えば、バター、チーズ等）、食用植物油脂、マーガリン、植物性タンパク質、レトルト食品、冷凍食品、各種調味料（例えば、味噌、醤油、食酢、みりん、ドレッシング、ソース等）などに本発明の一般式(I)の化合物又はその溶媒和物を添加して製造することができる。
また、本発明の一般式(I)の化合物又はその溶媒和物を食品添加剤の形で用いるために、例えば、粉末として製造して用いることができる。
本発明の食品組成物の中、上記本発明の一般式(I)の化合物又はその溶媒和物の好ましい含有量の例としては、最終的に製造した食品組成物中に該食品組成物の乾燥重量当たり1〜100μg/gが、好ましくは10〜50μg/gが、より好ましくは15〜40μg/gが、もっとも好ましく20〜30μg/gが含有される。
本明細書において言及される全ての文献はその全体が引用により本明細書に取り込まれる。ここに記述される実施例は本発明の実施形態を例示するものであり、本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
１．実験材料及び装置
ウコンは、沖縄長生薬草本社（沖縄県）製「春ウコン100%健康SAISEI」を活性成分の抽出に使用した。実験に使用した試薬は、下記の説明中に記載した。また、実験に使用した溶媒は、特に明記しない限り、市販の上級グレードのものを使用した。
ウコンは、沖縄長生薬草本社（沖縄県）製「春ウコン100%健康SAISEI」を活性成分の抽出に使用した。実験に使用した試薬は、下記の説明中に記載した。また、実験に使用した溶媒は、特に明記しない限り、市販の上級グレードのものを使用した。
実験装置は、以下の装置を使用した。蛍光顕微鏡は、OLYMPUS IX71（オリンパス株式会社、東京）を用いた。LC-MSのLCはSHIMADZU UFLC XR型液体クロマトグラフ（株式会社島津製作所、京都）、MSはAB SCIEX TripleTOFTM 4600 (ESI-MS)型マススペクトロメータ（株式会社エービー・サイエックス、東京）、また、1H、13C、及び各種二次元NMRスペクトルはBruker Avance 400 MHz型NMRスペクトロメータ（Bruker社、独国）を用いて測定した。
２．ウコンからのアストロサイト分化促進活性化合物の抽出及び単離精製
市販の春ウコンを用い図1に記載のスキームで分画、及び単離精製した。各ステップで下記神経分化調節活性試験を行い、アストロサイトへの分化促進活性を指標に、活性成分を同定した。
市販の春ウコンを用い図1に記載のスキームで分画、及び単離精製した。各ステップで下記神経分化調節活性試験を行い、アストロサイトへの分化促進活性を指標に、活性成分を同定した。
具体的には、市販の春ウコンの食品組成物（沖縄長生薬草本社製、沖縄県）110 gに対して500 mLのメタノールで2回抽出し、濃縮後、500 mLの水を加え、400 mLのクロロホルムで2回、二相分配を行った。得られたクロロホルム層(1-1)をODSフラッシュカラムクロマトグラフィー（株式会社YMC、YMC-GEL ODS-A、φ3×8 cm）にて溶出溶媒を変化させることにより6画分2-1〜2-6に分画し、各画分に対して神経分化調節活性試験によりアストロサイト分化促進活性を評価した。
アストロサイト分化促進活性が認められた85%アセトニトリル溶出画分(2-4)をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学株式会社、PSQ100B、φ3×10 cm）で17画分に分画し、活性画分3-7を得た。また、この画分3-7について、ウコンの生理活性成分として知られるクルクミンの混入をLC-MSで確認したところ、クルクミンは検出限界以下であった。
この画分3-7について高速液体クロマトグラフィー(カラム；COSMOSIL 5C18-AR-II；20×250 mm、溶媒；70%アセトニトリル)でさらに精製し、活性画分6-5を9.2mg、活性画分6-7を7.0mg得た。これら画分のMS及び各種NMRスペクトルを測定し解析した結果、活性画分6-5はコロナリンＤ（Coronarin D）、画分6-7はコロナリンＣ（Coronarin C）と同定された。
活性画分6-5のコロナリンＤのNMRデータ（400MHz、CDCl3）を表１に、活性画分6-7のコロナリンＣのNMRデータ（400MHz、CDCl3）を表２に、各々の構造への帰属を図２及び図３に示した。
３．神経分化調節試験
上記ウコンからの抽出分画及び単離精製化合物の活性評価に使用した神経分化調節試験は、神経幹細胞(NSC)を用いて免疫蛍光法により特許文献１に記載の方法と同様の方法で評価した。評価に当たって、統計解析は、Microsoft Excel（Microsoft Corporation、米国）を使用し、ad-hoc検定で、Bonferroniの方法で多重性を補正したt検定法（両側検定、対応なしの等分散）を使用して有意差を検定した。有意水準はp<0.05とした。
上記ウコンからの抽出分画及び単離精製化合物の活性評価に使用した神経分化調節試験は、神経幹細胞(NSC)を用いて免疫蛍光法により特許文献１に記載の方法と同様の方法で評価した。評価に当たって、統計解析は、Microsoft Excel（Microsoft Corporation、米国）を使用し、ad-hoc検定で、Bonferroniの方法で多重性を補正したt検定法（両側検定、対応なしの等分散）を使用して有意差を検定した。有意水準はp<0.05とした。
神経分化調節試験の方法を、簡潔に、以下に記載する。マウスES細胞株J1(American Type Culture Collection, ATCC)は0.1% ゼラチンコート済ディッシュにて、mESC培地(1%L-グルタミン(Gibco、Thermo Fisher Scientific Inc.、米国)、1% 非必須アミノ酸溶液(Gibco)、1% ペニシリンストレプトマイシン(P/S、Gibco)、0.18% 2-メルカプトエタノール(Gibco)、1000U/mL 白血病阻止因子(LIF、Merck Millipore、米国)及び15% FBS(Biowest、仏国) を含むDMEM（和光純薬工業株式会社、大阪）)を用いて、5%CO2下、37℃条件下で培養した。この時、マイトマイシンC処理済みのマウス胎児線維芽細胞(MEF、北山ラベス、長野)と共培養することで未分化を維持した。神経幹細胞(Neural stem cell, NSC)の誘導にはハンギング・ドロップ法を用いた。LIFを除いたmESC用培地20μLにつき、約7500個細胞が含まれるよう液滴を調製し、72時間培養することで胚様体(Embryonic body、EB)を形成させた。形成したEBは低接着ディッシュにてさらに4日間培養した。この時、培養液としては20 ng/mL rhEGF(R&D Systems Inc.、米国)、20 ng/mL rhFGF-2(R&D Systems Inc.)を含むNeuron Culture Medium(住友ベークライト、東京)を用いた。その後、マトリゲル(BD Biosciences、Becton, Dickinson and Company、米国)コート済みディッシュにて、Neurobasal medium(Gibco、2% B-27 supplement(Gibco)、1% P/S、20 ng/mLのrhEGF及び20 ng/mLのrhFGF-2)を用いて16日間培養し、EBより遊走したNSCを回収・凍結保存した。
凍結保存したNSCを96穴プレートの各ウェルに1万個播種し、Neurobasal mediumにて、72時間培養した。その後、DMEMとHam's F-12（和光純薬工業株式会社）との混合培地 (1:1、2% B-27、1% P/S及び1% FBS)にDMSOに溶解したサンプルを添加した培地にて、さらに72時間培養し、細胞を固定して、細胞核をHoechst33342（同仁化学研究所、熊本）で染色した。また、グリア線維性酸性タンパク質（Glial fibrillary acidic protein、GFAP）を、1次抗体に抗GFAP抗体(1:500、Merck Millipore)、2次抗体にchromeo 488標識したヒツジ抗マウスIgG抗体(1:200、Active motif、米国)を用いて染色し、それぞれ蛍光顕微鏡で撮影した。得られた画像より全細胞数に対するGFAP陽性細胞数の割合を算出し、化合物添加時（各5 μg/mL）と非添加時とを比較した。また、幹細胞から神経細胞への分化促進活性を、アストロサイトへの分化に対して抑制活性を有する2 μMのオールトランス−レチノイン酸（ATRA、和光純薬工業株式会社）を陰性対象として、アストロサイト分化促進活性を評価した。
結果
図１のスキームに記載された方法で分画された画分3-7、画分6-5（コロナリンＤ）及び画分6-7（コロナリンＣ）の共存下、NSCを培養し、Hoechst33342による核染色、抗GFAP抗体によるGFAP染色を行って得られた蛍光顕微鏡写真の代表例を図４に示した。
図１のスキームに記載された方法で分画された画分3-7、画分6-5（コロナリンＤ）及び画分6-7（コロナリンＣ）の共存下、NSCを培養し、Hoechst33342による核染色、抗GFAP抗体によるGFAP染色を行って得られた蛍光顕微鏡写真の代表例を図４に示した。
この蛍光観察像より全生細胞数及びGFAP陽性細胞数を求め、GFAP陽性細胞数の全生細胞数に対する割合を求めることにより、アストロサイトへの分化率を求めた。その結果を図５に示した。
その結果、ATRAは、コントロール群と比較してGFAP陽性細胞の割合の平均値は統計学的有意に低値を示し、ATRAによるアストロサイトへの分化抑制作用が確認された。一方、精製画分3-7、コロナリンＤと同定された画分6-5は統計学的有意に高値を示し、コロナリンＣと同定された画分6-7で、対照群よりも高値のGFAP陽性細胞の割合の平均値を示した。
これらの結果より、コロナリンＤ、Ｃを含むコロナリン誘導体が、アストロサイト分化促進活性を有するものと認められた。特に、画分3-7の分化促進活性はピセアタンノールの5.0倍、フェルラ酸エチルの3.6倍であり、画分6-5（コロナリンD）の分化促進活性はピセアタンノールの1.9倍、フェルラ酸エチルの1.4倍であり、本発明の化合物は、特許文献１及び２に記載のピセアタンノール及びフェルラ酸エチルと比較して、それぞれ強い活性を示した（図示せず）。
Claims (4)
- コロナリンＣ又はコロナリンＤから選択される化合物、又はその溶媒和物を有効成分として含有することを特徴とするアストロサイトの分化促進剤。
- 前記アストロサイトの分化促進剤が、ウコンからの抽出物を含有することを特徴とする請求項１に記載のアストロサイトの分化促進剤。
- 請求項１又は２に記載のアストロサイトの分化促進剤を含有することを特徴とする、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、黄斑変性症、作動振顫、遅発性ジスキネジア、外傷性神経損傷及び脊髄損傷、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血、くも膜下出血、脳卒中、脳血管性認知症、アルコール依存症、並びに、糖尿病神経障害に対する予防又は治療用の医薬組成物。
- 請求項１又は２に記載のアストロサイトの分化促進剤を含有することを特徴とする、アルツハイマー病、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、ハンチントン病、黄斑変性症、作動振顫、遅発性ジスキネジア、外傷性神経損傷及び脊髄損傷、虚血性脳疾患（脳血栓、脳塞栓）、脳出血、くも膜下出血、脳卒中、脳血管性認知症、アルコール依存症、並びに、糖尿病神経障害に対する予防のための、又は、健康増進若しくは維持のための食品組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017052840A JP6883845B2 (ja) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | アストロサイト分化促進用組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2017052840A JP6883845B2 (ja) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | アストロサイト分化促進用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2018154589A JP2018154589A (ja) | 2018-10-04 |
| JP6883845B2 true JP6883845B2 (ja) | 2021-06-09 |
Family
ID=63716119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017052840A Active JP6883845B2 (ja) | 2017-03-17 | 2017-03-17 | アストロサイト分化促進用組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP6883845B2 (ja) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009530305A (ja) * | 2006-03-17 | 2009-08-27 | ハーバルサイエンス シンガポール ピーティーイー． リミテッド | ウコン種を含む抽出物および方法 |
| GB201111319D0 (en) * | 2011-07-04 | 2011-08-17 | Univ Leuven Kath | Anticonvulsant activity of tumeric oil and bisabolene sesquiterpenoids of curcuma longa |
| JP6004419B2 (ja) * | 2012-03-12 | 2016-10-05 | 学校法人近畿大学 | β‐セクレターゼ阻害剤及びβ‐セクレターゼ阻害剤を含む飲食品 |
| KR101449796B1 (ko) * | 2012-03-20 | 2014-10-13 | 제주대학교 산학협력단 | 헤디치움 코로나리움 유래 랍단 디터펜 화합물 및 이의 용도 |
-
2017
- 2017-03-17 JP JP2017052840A patent/JP6883845B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2018154589A (ja) | 2018-10-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2823819B1 (en) | Oleanolic acid acetate as an active ingredient for preventing or treating tlr- or il-6-mediated diseases | |
| UA108856C2 (uk) | Пунікалін (punicalin) та пунікалагін (punicalagin) для захисту здоров'я головного мозку при нейродегенеративних розладах | |
| JP2010202559A (ja) | 神経細胞分化誘導剤及びその利用 | |
| KR101673265B1 (ko) | 개머루덩굴 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 유효성분으로 포함하는 ｉｌ-6 매개성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| US20110151033A1 (en) | Orthosiphon stamineus extracts for use as a cognition enhancer | |
| JP6883845B2 (ja) | アストロサイト分化促進用組成物 | |
| WO2023199967A1 (ja) | ｅＮＡＭＰＴ増加剤、サーチュイン活性化又は発現増強剤、ＮＡＤ＋増加剤、及び老化細胞抑制剤 | |
| KR101724541B1 (ko) | 페닐아세트알데히드를 포함하는, 유방암 줄기세포 성장 억제용 조성물 | |
| JP2012077030A (ja) | 新規化合物及びβ−セクレターゼ阻害剤 | |
| JP6360357B2 (ja) | 脂肪細胞形成抑制方法 | |
| JP2013194007A (ja) | 抗酸化ストレス剤およびその用途 | |
| JP6792753B2 (ja) | フェルラ酸誘導体含有組成物及びその製造方法 | |
| KR20160071005A (ko) | 산국 에센셜 오일을 유효성분으로 함유하는 항산화 및 항비만 조성물 | |
| KR20150068865A (ko) | 진세노사이드 Rg3를 유효성분으로 포함하는 노화세포 회춘용 조성물 | |
| KR101359759B1 (ko) | 펜톡시필린을 유효성분으로 함유하는 타우 단백질 과인산화 억제제 | |
| JP7103748B2 (ja) | Ｐｃｓｋ９阻害剤及びコレステロール代謝改善用食品組成物 | |
| KR20190055600A (ko) | 다프난 또는 포볼 다이터펜계 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP4167978B1 (en) | Use of juniper (juniperus communis) berries extract, deoxypodophyllotoxin and agathadiol, as positive allosteric modulators of cannabinoid type 1 receptor for treating neuropathic pain and inflammatory pain | |
| JP2014152141A (ja) | 神経突起伸長誘導剤およびその用途 | |
| JP2013177355A (ja) | メタボリックシンドロームを予防及び治療するための有機体由来の天然成分及び抽出物 | |
| KR20170072686A (ko) | 트리테르펜 화합물을 포함하는 신경퇴행성 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| JP5578822B2 (ja) | アセチルコリンエステラーゼ阻害剤 | |
| JP2018123111A (ja) | 骨代謝改善剤 | |
| KR101860147B1 (ko) | 시스-3-헥센알을 포함하는, 암 줄기세포 성장 억제용 조성물 | |
| WO2021210673A1 (ja) | 更年期症状改善剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A80 | Written request to apply exceptions to lack of novelty of invention |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A80 Effective date: 20170324 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191128 |
|
| RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20200121 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200903 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201006 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201201 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210119 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210305 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210427 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210428 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6883845 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |