JP6867943B2 - レビー小体病の治療および／または予防剤 - Google Patents
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Description
本発明は、レビー小体病（例えば、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防剤に関する。
α-シヌクレイン（α-synuclein）は脳内のシナプス前終末に多く存在し、シナプス可塑性や神経伝達物に関与する蛋白である（Journal of Chemical Neuroanatomy，42，p．242（2011））。α-シヌクレイノパチー（α-synucleinopathy）はα-シヌクレインの集積・凝集形成を特徴とする神経変性疾患の総称であり、例えば、レビー小体病（lewy body disease）（例えばパーキンソン病における認知症（Parkinson's disease dementia)、びまん性レビー小体病（defused lewy body disease）、レビー小体型認知症（lewy body dementia）、レビー小体病における運動障害など）、多系統萎縮症（multiple system atrophy）（例えばオリーブ橋小脳萎縮症（olivopontocerebellar atrophy）、線条体黒質変性症（striatonigral degeneration）、シャイ・ドレーガー症候群（Shy-Drager syndrome）など）などが含まれる。
レビー小体病では神経細胞内にα-シヌクレイン凝集体を主成分とするレビー小体がみられ、多系統萎縮症ではグリア細胞内にα-シヌクレイン陽性となる封入体が認められる。これら病変分布の度合いにより、パーキンソニズム、認知障害、自律神経症状、小脳性運動失調など、種々の症状を呈する（Parkinsonism and related disorders，20S1，p．S62（2014））。
レビー小体病の認知障害には、前頭葉でのドパミンおよびコリン作動性神経の機能低下が関与すると考えられている（Brain，137，p．2493（2014）；Neurology，74，p．885（2010））。脳の前頭葉の前頭前皮質は認知機能（例えば理解力、判断力、計算力、見当識、実行機能）などを司る部位である。前頭前皮質の機能にはドパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、ガンマアミノ酪酸などの神経伝達物質が関与しており、これらの物質が欠乏すると認知障害が起こる。
レビー小体病では神経細胞内にα-シヌクレイン凝集体を主成分とするレビー小体がみられ、多系統萎縮症ではグリア細胞内にα-シヌクレイン陽性となる封入体が認められる。これら病変分布の度合いにより、パーキンソニズム、認知障害、自律神経症状、小脳性運動失調など、種々の症状を呈する（Parkinsonism and related disorders，20S1，p．S62（2014））。
レビー小体病の認知障害には、前頭葉でのドパミンおよびコリン作動性神経の機能低下が関与すると考えられている（Brain，137，p．2493（2014）；Neurology，74，p．885（2010））。脳の前頭葉の前頭前皮質は認知機能（例えば理解力、判断力、計算力、見当識、実行機能）などを司る部位である。前頭前皮質の機能にはドパミン、セロトニン、ノルエピネフリン、ガンマアミノ酪酸などの神経伝達物質が関与しており、これらの物質が欠乏すると認知障害が起こる。
一方、イストラデフィリン（下記式(I)）は、抗パーキンソン病活性（非特許文献1、特許文献1、特許文献2）、神経変性に対する抑制活性（特許文献3）、パーキンソン病における認知障害の改善作用（非特許文献2）などを有することが知られている。また、レビー小体病型認知症に関係する特許文献にイストラデフィリンが言及されている（特許文献4）。
「アナルズ・オブ・ニューロロジー（Annals of Neurology）」、1998年、第43巻、p.507-513
「サイコファーマコロジー（Psychopharmacology）」、2013年、第230巻、p.345-352
本発明の目的は、例えばレビー小体病（例えば、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防剤などを提供することにある。
本発明は、以下の（1）〜（8）に関する。
（1）イストラデフィリンを有効成分として含有するレビー小体病の治療および／または予防剤。
（2）レビー小体病が、パーキンソン病における認知症である（1）に記載の剤。
（3）レビー小体病が、びまん性レビー小体病である（1）に記載の剤。
（4）レビー小体病が、レビー小体病型認知症である（1）に記載の剤。
（5）レビー小体病が、レビー小体病における運動障害である（1）に記載の剤。
（1）イストラデフィリンを有効成分として含有するレビー小体病の治療および／または予防剤。
（2）レビー小体病が、パーキンソン病における認知症である（1）に記載の剤。
（3）レビー小体病が、びまん性レビー小体病である（1）に記載の剤。
（4）レビー小体病が、レビー小体病型認知症である（1）に記載の剤。
（5）レビー小体病が、レビー小体病における運動障害である（1）に記載の剤。
（6）イストラデフィリンの有効量を投与する工程を含む、レビー小体病の治療および／または予防方法。
（7）レビー小体病の治療および／または予防に使用するためのイストラデフィリン。
（8）レビー小体病の治療および／または予防剤の製造のための、イストラデフィリンの使用。
（7）レビー小体病の治療および／または予防に使用するためのイストラデフィリン。
（8）レビー小体病の治療および／または予防剤の製造のための、イストラデフィリンの使用。
本発明により、イストラデフィリンを有効成分として含有するレビー小体病（例えば、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体病型認知症、レビー小体病における運動障害など）などの治療および／または予防剤などが提供される。
本発明におけるレビー小体病は、例えば、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害などが含まれる。
本発明の有効成分であるイストラデフィリンは、塩として用いることもできる。該塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
本発明の有効成分であるイストラデフィリンは、塩として用いることもできる。該塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
イストラデフィリンは、市販品（例えばノウリアスト（登録商標））として、または、例えばUS5484920などに記載の方法により得ることができる。
次に、イストラデフィリンの薬理作用について試験例により具体的に説明する。
[試験例1] α-シヌクレイノパチーモデルにおけるイストラデフィリンの効果
文献（Science，338，p．949（2012）；Behavioral Brain Research，208，p．274（2010））を参考にα-シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病（該レビー小体病は、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防効果を確認できるモデル動物を作成する。
次に、イストラデフィリンの薬理作用について試験例により具体的に説明する。
[試験例1] α-シヌクレイノパチーモデルにおけるイストラデフィリンの効果
文献（Science，338，p．949（2012）；Behavioral Brain Research，208，p．274（2010））を参考にα-シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病（該レビー小体病は、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防効果を確認できるモデル動物を作成する。
SLC:ICR雄性マウスの線条体または側脳室に、α-シヌクレイン(rPeptide, S-100)またはNAC61-95 (custom, Sigma)をリン酸緩衝生理食塩水（phosphate buffered saline（PBS））に溶解した溶液をそれぞれ適用量注入し認知障害および／または運動障害を惹起する。病態が惹起されていることを確認後、該マウスにイストラデフィリンを適用量投与する。投与後数時間における該マウスの病態改善をY-maze、自発運動量、CATWALKなどの行動薬理学的評価で確認する。
[試験例2] α-シヌクレイノパチーモデルにおけるイストラデフィリンの効果
文献（Science，338，p．949（2012）；Behavioral Brain Research，208，p．274（2010））を参考にα-シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病（該レビー小体病は、パーキンソン病における認知障害、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防効果を確認できるモデル動物を以下の通り作成した。
認知機能は、自発交替課題を用いて評価した。自発交替課題は、動物が新しい環境を好んで探索する性質を利用した、認知機能の評価系として知られている（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 28, p. 497 (2004)）。すなわち、Y字型迷路装置内の探索において、動物が直前に進入したアームを覚えていた場合、自発的に異なるアームに入る行動を交替行動率で表すことにより、認知機能の指標とした。運動機能は、歩行機能・自動ゲイト解析システムを用い、自然歩行下での歩行機能を評価した。
文献（Science，338，p．949（2012）；Behavioral Brain Research，208，p．274（2010））を参考にα-シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病（該レビー小体病は、パーキンソン病における認知障害、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防効果を確認できるモデル動物を以下の通り作成した。
認知機能は、自発交替課題を用いて評価した。自発交替課題は、動物が新しい環境を好んで探索する性質を利用した、認知機能の評価系として知られている（Neuroscience and Biobehavioral Reviews, 28, p. 497 (2004)）。すなわち、Y字型迷路装置内の探索において、動物が直前に進入したアームを覚えていた場合、自発的に異なるアームに入る行動を交替行動率で表すことにより、認知機能の指標とした。運動機能は、歩行機能・自動ゲイト解析システムを用い、自然歩行下での歩行機能を評価した。
<モデル作製>
NAC61-95 (custom, Sigma)をPBSに溶解し、4 μg/μLのNAC61-95溶液を調製した。
ペントバルビタール（ソムノペンチル、共立製薬）（50 mg/kg、i.p.）麻酔下で、Slc:ICRマウス（雄性、日本エスエルシー）の右側脳室に、2 段針（27G、針長3 mm）を装着したハミルトンシリンジ（10 μL）を用いて、5 μLのNAC61-95溶液を約1分間かけて注入した後、1分間静置し、認知障害および／または運動障害を惹起した。
また、偽処置群は、ペントバルビタール麻酔下で、Slc:ICRマウスの右側脳室に、2 段針を装着したハミルトンシリンジを用いて、5 μLのPBSを約1分間かけて注入した後、1分間静置することにより作製した。
<自発交替課題試験：認知機能評価>
黒色アクリル製の壁でできた3本のアーム（高さ20 cm、長さ25 cm、幅5 cm）が、それぞれ120度の角度で接続されたY字型迷路装置を使用した。
試験の前日からマウスを実験室へ搬入し、馴化させた。Y字型迷路装置のいずれかのアームの先端にマウスを入れ、迷路内を7分間自由に探索させた。このとき、マウスの四肢が全て1つのアーム内に入った状態をアームへの進入と定義し、マウスがアームに進入した順番を記録した。異なる3つのアームに連続して進入する行動を自発交替行動と定義し、次の計算式で交替行動率（spontaneous alternation）を算出した。
NAC61-95 (custom, Sigma)をPBSに溶解し、4 μg/μLのNAC61-95溶液を調製した。
ペントバルビタール（ソムノペンチル、共立製薬）（50 mg/kg、i.p.）麻酔下で、Slc:ICRマウス（雄性、日本エスエルシー）の右側脳室に、2 段針（27G、針長3 mm）を装着したハミルトンシリンジ（10 μL）を用いて、5 μLのNAC61-95溶液を約1分間かけて注入した後、1分間静置し、認知障害および／または運動障害を惹起した。
また、偽処置群は、ペントバルビタール麻酔下で、Slc:ICRマウスの右側脳室に、2 段針を装着したハミルトンシリンジを用いて、5 μLのPBSを約1分間かけて注入した後、1分間静置することにより作製した。
<自発交替課題試験：認知機能評価>
黒色アクリル製の壁でできた3本のアーム（高さ20 cm、長さ25 cm、幅5 cm）が、それぞれ120度の角度で接続されたY字型迷路装置を使用した。
試験の前日からマウスを実験室へ搬入し、馴化させた。Y字型迷路装置のいずれかのアームの先端にマウスを入れ、迷路内を7分間自由に探索させた。このとき、マウスの四肢が全て1つのアーム内に入った状態をアームへの進入と定義し、マウスがアームに進入した順番を記録した。異なる3つのアームに連続して進入する行動を自発交替行動と定義し、次の計算式で交替行動率（spontaneous alternation）を算出した。
なお、交替行動率の算出には、アームへの総進入回数が10回以上の個体のデータのみを採用した。
<歩行試験：運動機能評価>
歩行機能・自動ゲイト解析システム（キャットウォークXT、ver.9.1、ノルダス）を使用した。システムは、感圧発光ガラスのウォークウェイおよびライトソース、発光シーリング、高感度ハイスピードカメラ並びに解析ソフトで構成され、感圧発光ガラスが圧力に応じて発光する輝度をデジタル化することで歩行を解析した。歩行データは、解析ソフトにより、ウォークウェイ上の設定範囲内を途中で止まることなくまっすぐ進んだ場合にのみ自動的に記録および解析された。
マウスを消灯した実験室へ搬入し、1時間以上馴化させた。マウスを装置に入れ、1個体あたり6つの走行データが取得されるまで自由に歩かせた。解析可能な走行のみをデータ取得時点の早いものから3つ採用し、その平均値を算出した。パーキンソン病モデル動物の運動障害に関する文献（Journal of Biomedical Science, 17, p. 9 (2010)）を参考に、最大輝度率（総接地時間に対して、足跡が最大輝度を示した時間の割合）、足跡面積（足跡全体の面積）、および歩行パターン（4つの肢が設置した順序）の変化を運動障害の指標とした。
<歩行試験：運動機能評価>
歩行機能・自動ゲイト解析システム（キャットウォークXT、ver.9.1、ノルダス）を使用した。システムは、感圧発光ガラスのウォークウェイおよびライトソース、発光シーリング、高感度ハイスピードカメラ並びに解析ソフトで構成され、感圧発光ガラスが圧力に応じて発光する輝度をデジタル化することで歩行を解析した。歩行データは、解析ソフトにより、ウォークウェイ上の設定範囲内を途中で止まることなくまっすぐ進んだ場合にのみ自動的に記録および解析された。
マウスを消灯した実験室へ搬入し、1時間以上馴化させた。マウスを装置に入れ、1個体あたり6つの走行データが取得されるまで自由に歩かせた。解析可能な走行のみをデータ取得時点の早いものから3つ採用し、その平均値を算出した。パーキンソン病モデル動物の運動障害に関する文献（Journal of Biomedical Science, 17, p. 9 (2010)）を参考に、最大輝度率（総接地時間に対して、足跡が最大輝度を示した時間の割合）、足跡面積（足跡全体の面積）、および歩行パターン（4つの肢が設置した順序）の変化を運動障害の指標とした。
<薬物処置>
試験の60分前に、イストラデフィリン（0.5 w/v% MC水溶液に懸濁し、投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL投与となるように調製したもの）を1.0 mg／kgの用量で経口投与するか、または、試験化合物を含まない溶媒（0.5 w/v% MC水溶液）を投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL経口投与した。
<結果>
表1に、自発交替課題試験の交替行動率を平均値±標準誤差で示した。
試験の60分前に、イストラデフィリン（0.5 w/v% MC水溶液に懸濁し、投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL投与となるように調製したもの）を1.0 mg／kgの用量で経口投与するか、または、試験化合物を含まない溶媒（0.5 w/v% MC水溶液）を投与日のマウスの体重100 gあたり0.5 mL経口投与した。
<結果>
表1に、自発交替課題試験の交替行動率を平均値±標準誤差で示した。
溶媒投与群は偽処置群に比べて交替行動率が有意に低く（p<0.05、Student’s t-test）、NAC61-95処置により認知障害が惹起されていた。それに対し、イストラデフィリン投与群は溶媒投与群に比べて交替行動率が有意に高く（p<0.05、Aspin-Welch test）、NAC61-95処置による認知障害の改善が認められた。
表2に、歩行試験の各歩行パラメーターを平均値±標準誤差で示した。
表2に、歩行試験の各歩行パラメーターを平均値±標準誤差で示した。
溶媒投与群は偽処置群に比べて左後肢の最大輝度率が有意に低下し（p<0.05, Student’s t-test）、歩行パターンCBが有意に増加（p<0.01, Wilcoxon rank sum test）しており、NAC61-95処置により運動障害が惹起されていた。それに対し、イストラデフィリン投与群は溶媒投与群に比べて、左後肢の最大輝度率が有意に増加し（p<0.05、Student’s t-test）、改善率は111%であった。また歩行パターンCBが減少し、改善率は100%であった。以上より、イストラデフィリン投与群ではNAC61-95処置による運動障害の改善が認められた。
上記試験により、イストラデフィリンがα-シヌクレイノパチー（例えば、レビー小体病（該レビー小体病は、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体型認知症、レビー小体病における運動障害など）などがあげられる）の治療および／または予防効果を有することが確認できた。
イストラデフィリンは、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
イストラデフィリンは、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。
本発明に係わる医薬製剤は、活性成分としてイストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内、経皮などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、外用剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤、外用剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。
非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
外用剤に適当な剤型としては、特に限定されないが、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などがあげられる。例えば、軟膏剤、クリーム剤などは、例えば白色ワセリンなどの基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。
外用剤に適当な剤型としては、特に限定されないが、例えば軟膏剤、クリーム剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤、プラスター剤、テープ剤などがあげられる。例えば、軟膏剤、クリーム剤などは、例えば白色ワセリンなどの基剤に活性成分を溶解または混合分散して製造できる。
イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、0.01〜1000 mg、好ましくは0.05〜100 mgの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、通常成人一人あたり0.001〜1000 mg、好ましくは0.01〜100 mgを１日１回ないし数回投与する。経皮投与の場合、通常イストラデフィリンまたはその薬学的に許容される塩を0.001〜10％含有する外用剤を１日１回ないし数回塗布投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
常法により、次の組成からなる錠剤を調製する。イストラデフィリン(40 g)、乳糖(286.8 g)および馬鈴薯澱粉(60 g)を混合し、これにヒドロキシプロピルセルロースの10％水溶液(120 g)を加える。この混合物を常法により練合し、造粒して乾燥させた後、整粒し打錠用顆粒とする。これにステアリン酸マグネシウム(1.2 g)を加えて混合し、径8 mmの杵をもった打錠機（菊水社製RT−15型）で打錠を行って、錠剤（１錠あたり有効成分20 mgを含有する）を得る。
常法により、次の組成からなる注射剤を調製する。イストラデフィリン(1 g)を注射用蒸留水に添加して混合し、さらに塩酸および水酸化ナトリウム水溶液を添加してpHを7に調整した後、注射用蒸留水で全量を1000 mLとする。得られた混合液をガラスバイアルに2 mLずつ無菌的に充填して、注射剤（１バイアルあたり活性成分2 mgを含有する）を得る。
本発明は、例えばレビー小体病（例えば、パーキンソン病における認知症、びまん性レビー小体病、レビー小体病型認知症、レビー小体病における運動障害など）の治療および／または予防に利用することができる。
Claims (1)
- イストラデフィリンを有効成分として含有する、レビー小体型認知症の治療および／または予防剤。
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