JP6866337B2 - クレアチニン濃度測定装置の較正方法 - Google Patents

クレアチニン濃度測定装置の較正方法 Download PDF

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Description

本発明は、クレアチニン測定デバイスの較正方法及び該方法にて使用する較正溶液に関する。
クレアチニン（Ｃｒｎ）濃度及びクレアチン（Ｃｒ）濃度の測定技術は、医学において、例えば腎疾患のモニター等に有用である。水溶液中のＣｒ濃度（ｃＣｒ）及びＣｒｎ濃度（ｃＣｒｎ）は、電流測定によって求めることができる。ｃＣｒｎの測定には、２つのセンサ、すなわち、Ｃｒを検出するＣｒｅａＡセンサと、Ｃｒ及びＣｒｎの両方を検出するＣｒｅａＢセンサが使用される。ｃＣｒｎは、ＣｒｅａＡセンサ、ＣｒｅａＢセンサ測定値間の差に基づく。
未知のサンプルのｃＣｒｎを、十分な正確さで定量するために、ＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサを定期的に較正し、それらの実感度を測定しなければならない。当該センサは、ｃＣｒｎ及びｃＣｒが既知である２つの較正水溶液を使用して較正することができる。しかしながら、こうした較正溶液の問題に、ｃＣｒｎ及びｃＣｒが固定されていないということがある。むしろ、水溶液中では、スキーム１の反応式中において、両方向の矢印によって示されるように、ＣｒｎはＣｒへと変換され得、逆反応もまた同様であり、それぞれは加水分解及び脱水による（式中、Ｔは反応が起こる際の温度であり、ｋ１及びｋ２は、それぞれ加水分解反応及び脱水反応の速度定数である）。
Figure 0006866337
十分な時間の後一定温度において、混合物はｃＣｒ及びｃＣｒｎが一定である、動的平衡に達するであろう。しかしながら、溶液温度が変化すると、平衡比がシフトするため、ｃＣｒ及びｃＣｒｎが変化するであろう。
平衡比にある既知のｃＣｒ及びｃＣｒｎを有する較正溶液を、酵素、クレアチニンアミドヒドロラーゼ（ＣＡ）をｃＣｒ及びｃＣｒｎの既知の合計濃度の溶液に添加することで生成させることができ、その後、該溶液を約１時間、特定の温度に保つことにより、該溶液を平衡にできる。ＣＡは、平衡状態となることを促進する。一度所与の温度にて平衡状態に到達すれば、ｃＣｒ及びｃＣｒｎを、該所与の温度での既知の平衡定数を参照することにより、簡単に求めることができる。
国際公開第２００５／０５２５９６号では、医学分析装置の品質管理のための標準溶液及び標準溶液を保持するキットが開示されている。該キットは、第１及び第２の区画を有する容器を含んでいて、薄壁により第１及び第２の区画を分離することができる。薄壁は指圧を加えると破ることができ、これにより、第１及び第２の区画の液体が混合される。第１の区画は、緩衝液を含み、第２の区画は２つの化合物及び触媒を含む。２つの化合物
（compunds）、触媒及び緩衝液を混合すると、熱力学平衡により速く到達し、２５℃に調整した場合、溶液は数時間以内に品質管理用標準溶液として使用可能となる。これに対し、触媒を使用しなければ、溶液は前述のようではなく、相当長時間、調整されなければならないであろう。
ｃＣｒ及びｃＣｒｎの両方の変化に対して直線的に応答するセンサに対しては、２つの較正溶液の選択した組成物が直線的に独立した方程式系となることが必要である。すなわち、ｃＣｒＣａｌＸ＝ｍ・ｃＣｒＣａｌＹ及びｃＣｒｎＣａｌＸ＝ｎ・ｃＣｒｎＣａｌＹ（ただし、ｍ≠ｎ）が必要である。従って、２つの異なる温度で保存していないのであれば、較正溶液の一方しか、Ｃｒ及びＣｒｎを平衡濃度で含むことができない。しかし、本質的に純粋なＣｒの１つの溶液と、本質的に純粋なＣｒｎの１つの溶液とにより、最良なセンサの較正を達成できる。
既知の量のＣｒ及びＣｒｎを含む既知の量の乾燥粉末を、既知の容積の水又はその他の水性媒体中に溶解させることで、非平衡比で既知である、ｃＣｒ及びｃＣｒｎの較正溶液を調製することができる。
一般的に、較正溶液は１５℃〜３２℃に保たれ、１４日未満の経過日数の溶液については、一定温度にあると近似した場合でさえも、正確な計算が可能となる。従って、現行の方法は、使用した期間が短い（すなわち、ｔａｇｅ＜１４日）較正溶液のｃＣｒ及びｃＣｒｎを計算可能とするには、十分に正確である。
もう１つの代替案は、酸性クレアチニン溶液を作製することであり、酸性クレアチニン溶液は、熱力学的に安定であるため、保管中に維持することが可能である。例えば、米国特許出願公開第２００４／００７２２７７号に開示されているように、本溶液を使用直前に緩衝液と混合し、ｐＨ及びｃＣｒｎが既知である、本質的に純粋なＣｒｎの較正溶液を得ることができる。本手法の問題は、２つの溶液が密閉され気密性のあるパウチ内に収容されている場合は、均一混合物を作製することが難しいことである。加えて、自動式の混合が必要な場合、及び／又はパウチがカセット型溶液パックのような閉鎖系の一部である場合は、混合プロセスは、また、ポンプ手段を必要とするであろう。更に、センサチャンバーを溶液が通過することは、例えば、ＣＡ酵素がクレアチニンセンサから溶液へと漏れ出し、それによって、非平衡状態が破られるかもしれないので、望ましくない。これを防止するには、液体移送のための、分離されたチャネルが必要となる可能性がある。
両方の場合において、較正溶液の正確さには１４日の期限があることは、頻繁に交換する必要がある点で欠点があり、このことは、エンドユーザにとって非経済的で、不便である。その上、エンドユーザは、溶液が製造業者から配達されるための数日間、待たなければならないかもしれないので、短い使用期間が更に短縮されるかもしれない。あるいは、エンドユーザは、使用場所（例えば病院）で、較正溶液を調製することを強いられるかもしれず、例えば、Ｃｒ及びＣｒｎ粉末の秤量の際や溶媒の液量測定の際の、あるいは不均一な混合による不正確となるリスクに加えてエンドユーザへの追加作業を持ち込む。ｔａｇｅ＞１４日である較正溶液の使用を可能にする手法に関して、未だ満たされていない要求が存在する。
本発明の第１の態様では、１つ以上の較正溶液を使用した、クレアチニン濃度を測定するデバイスの較正方法であって、１つ以上の較正溶液の、初期時間のクレアチン（Ｃｒ）及び／又はクレアチニン（Ｃｒｎ）濃度を受信することと、終了時間において測定デバイスの出力を受信することと、温度モデルを使用して、終了時間における較正溶液中のＣｒ及び／又はＣｒｎ濃度を計算することであって、このモデルが初期時間から終了時間まで
の較正溶液の温度の変化を示す、ことと、測定デバイスの出力と、計算されたＣｒ及び／又はＣｒｎ濃度との関係を決定することと、を含む方法を、本出願人は利用可能にする。
較正溶液の温度モデルを使用することで、溶液の初期濃度が較正の１４日より前に測定されている場合でさえ、センサを正確に較正することが可能である。温度モデルは、引き続き正確な較正を提供しながら、顧客がある温度範囲下に溶液を保管することを可能とするので、顧客は較正溶液を受け取った後、較正溶液の利用を短期間内に制限されない。
いくつかの例示的実施形態において、測定デバイスは、１つ以上の較正溶液中のクレアチンを測定するセンサを含む。
いくつかの例示的実施形態において、測定デバイスは、１つ以上の較正溶液中のクレアチニンを測定するセンサを含む。
いくつかの例示的実施形態において、測定デバイスは、１以上の較正溶液中のクレアチン及びクレアチニンを測定するセンサを含む。
いくつかの例示的実施形態において、測定デバイスは電流測定デバイスである。
いくつかの例示的実施形態において、本方法は、較正溶液の初期時間から終了時間までの温度変化の測定値を温度プローブから受信することによって、温度モデルを決定することを更に含む。初期時間と終了時間の間の期間にわたって温度プローブを較正溶液の温度変化を測定するために使用することで、較正溶液の終了濃度（end concentrations）を正確に計算することが可能となる。
いくつかの例示的実施形態において、受信した測定値は記録された測定値である。
いくつかの例示的実施形態において、温度モデルを決定することは、受信した温度変化の測定値を、第２の温度プローブで較正することを含む。
いくつかの例示的実施形態において、測定デバイスの出力と計算されたＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度の間の関係を決定することは、測定デバイスのセンサ感度を計算することを含む。
いくつかの例示的実施形態において、本方法は終了時間の後に、温度測定値を受信することと、計算した測定デバイスの感度を、終了時間の後に受信した温度測定値を使用して更新することと、を更に含む。
いくつかの例示的実施形態において、終了時間は初期時間から１４日超経過後である。
本発明の別の態様によると、コンピュータ可読記憶媒体であって、電子デバイスの１つ以上のプロセッサにより実行されたときに、電子デバイスを、前述の方法のいずれかに従って動作させる命令を含むコンピュータ可読記憶媒体が提供される。
本発明の別の態様によると、１つ以上のプロセッサと、１つ以上のプロセッサにより実行されたときに、電子デバイスを前述の方法のいずれかに従って動作させる命令を含むメモリと、を含む電子デバイスが提供される。
本発明の別の態様によると、１つ以上の較正溶液を含み、前述の方法又は前述の電子デバイスのいずれかに使用するのに好適なパッケージが提供される。
いくつかの例示的実施形態において、パッケージは初期時間並びに初期時間における１つ以上の較正溶液のクレアチン（Ｃｒ）及び／又はクレアチニン（Ｃｒｎ）濃度の表示を更に含む。
いくつかの例示的実施形態において、パッケージは初期時間から終了時間までのクレアチニン溶液の温度を測定するための温度プローブと、測定温度を記録するためのメモリを更に含む。
本提案の装置の実施例を、添付図面を参照して詳細に記述する。
電流測定システムの実施例の概略図である。 較正溶液の温度変化及び、温度変化を推定する、対応２温度モデルを示すグラフである。 本提案の方法の導出を示すフローチャートである。 本提案の方法の工程を概説するフローチャートである。 較正溶液中の濃度を本提案の方法の例示的実施形態に従い計算された濃度と比較した一連のグラフである。 較正溶液中の濃度を本提案の方法の更なる例示的実施形態に従い計算された濃度と比較した一連のグラフである。
３電極電流測定システム１０１の概略図である図１を参照する。電流測定システムは少なくとも２つの電極、作用電極（ＷＥ）１１０と、組み合わされた対極及び参照電極（ＣＥ／ＲＥ）を有し得る。３電極電流測定システム１０１では、ＣＥ／ＲＥ電極の機能は、２つの別個の電極、参照電極（ＲＥ）１１１及び対極（ＣＥ）１１２へと分割される。電流測定システム１０１の実施例は、また、電流計１２０、電圧計１２１及び電圧源１２２並びに電解液１４０を含む。
ＷＥ１１０は酸化反応が起こり、正に帯電する電極である。ＲＥ１１１は典型的には、Ａｇ／ＡｇＣｌ製であり、特に電流が流れていない場合は、安定な電位を維持することができる。従って、電流をＷＥ１１０から電解質溶液１４０に戻すためのＣＥ１１２が必要である。電解液１４０／サンプルは、３電極間の電流路を提供する。膜１３０は、検体を、サンプル１５０から選択的に通過することができる物質に選択的に変換する。電圧源１２２は、所望の還元又は酸化反応を維持するために必要な電位を印加し、電源１２２は電圧計１２１により制御される。電流計１２０は電気回路を流れて得られる電流を測定する。
図１に示す電流測定システムは例示的実施例であり、いくつかのその他の実施が想定されている。例えば、電流測定システムは前述のように２電極システムとすることができる。
電極鎖（electrode chain）を流れる電流の大きさは、ＷＥ１１０において酸化されて
いる（又は還元されている）物質の濃度に比例する。理想的には、電流と濃度を関係づける比例定数が既知であるときは、任意の所与のサンプルの濃度を、その特定のサンプルにより生じる電流を測定することによって得ることができる。
電流測定システムでの測定プロセスを示すために次のように想定する。サンプル１５０は、膜１３０内で選択的に化学種Ａに変換される化学種Ｂを含有し、化学種ＡはＷＥ１１０（ＷＥ）においてＡ＋に酸化され得る。そして、電解質１４０はＣＥ１１２（陰極）でＸ−へと還元される化学種Ｘを含有する。膜１３０は化学種Ａのみをサンプルから電解液１４０へと通過させるということもまた、想定する。
適切な電位を電極間に印加するとき、Ａは以下の反応に従ってＷＥ１１０で酸化される。
Ａ→Ａ＋＋ｅ−
Ａの酸化は電子の流れを生じさせる。電気回路を完成させるためには、電子が消費される還元反応が必要である。このため、化学種Ｘは以下の反応に従ってＣＥ１１２で還元される。
Ｘ＋ｅ−→Ｘ−
回路を流れる電流の大きさは、酸化されている検体の濃度に比例する。このため、化学種Ｘが過剰量であるとすれば、分析装置は自動的にサンプル中の検体の濃度を計算することができる。
用語「センサ」とは図１にて示すような、サンプル１５０を除く完全な電流測定システムを意味する。
Ｃｒｎは水溶液（例えば血液）中では安定ではなく、可逆的にＣｒに変換される（スキーム１参照）。ｃＣｒｎを測定するために、本発明は一方のセンサ（ＣｒｅａＡ）がＣｒのみを検出し、他方のセンサ（ＣｒｅａＢ）がＣｒ及びＣｒｎの両方を検出する、２センサシステムを利用する。差異測定を用いることで、ｃＣｒｎ値を得ることが可能である。
センサは少なくとも３つの機能層からなる多層膜１３０により保護されており、言い換えると、外膜層はＣｒｎ及びＣｒ透過性であり、中間酵素層及び内膜層はＨ２Ｏ２透過性である。
Ｃｒｎ及びＣｒ分子は外膜層全域を拡散する。酵素、クレアチニンアミドヒドロラーゼ、クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びサルコシンオキシダーゼは内膜層と外膜層の間に固定されている。ＣｒｅａＡセンサはクレアチンアミジノヒドロラーゼ及びサルコシンオキシダーゼのみを含むので、Ｃｒのみを検出する。ＣｒｅａＡセンサでは、酵素カスケード（enzymatic cascade）がＣｒを以下のとおり変化させる。
Figure 0006866337
ＣｒｅａＢセンサは、クレアチニンアミドヒドロラーゼ、クレアチンアミジノヒドロラーゼ及びサルコシンオキシダーゼの全３酵素を含むので、Ｃｒｎ及びＣｒの両方を検出する。酵素カスケードにおいて、Ｃｒｎ／Ｃｒは以下のとおり変化する。
Figure 0006866337
ＣｒｅａＡ及びＣｒｅａＢセンサの両方において、酵素反応は同一の最終生成物をもたらす。最終生成物の１つはＨ２Ｏ２であり、内膜層を越えてＷＥ１１０（好ましく白金）へと拡散できる。十分に高い電位をＣｒｅａＡ及びＣｒｅａＢセンサの電極鎖に印加することで、Ｈ２Ｏ２をＷＥ１１０で酸化できる。
Ｈ２Ｏ２→２Ｈ＋＋Ｏ２＋２ｅ−
電気回路を完成させるために、電子はＣＥ１１２における還元反応で消費され、それによって、ＷＥ１１０、ＣＥ１１２間の電荷バランスが保たれる。
Ｈ２Ｏ２を酸化すると、Ｈ２Ｏ２の量に比例する電流（Ｉ）が生じ、ひいては、センサ応答モデルに従い、ＣｒｅａＡセンサでのＣｒの量並びにＣｒｅａＢセンサでのＣｒ及びＣｒｎの量に直接関係づけられる
Figure 0006866337
Figure 0006866337
式中、ＩＡ並びにＩＢはそれぞれＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサで生じる電流である。ＳＣｒ Ａ及びＳＣｒ Ｂは、電流（Ｉ）をそれぞれＣｒｅａＡセンサ中のＣｒ及びＣｒｅａＢセンサ中のＣｒ濃度に関係づける感度定数であり、ＳＣｒｎ Ｂは電流（Ｉ）をＣｒｅａＢセンサ中のＣｒｎ濃度に関係づける感度定数である。
電流を濃度に関係づける比例定数Ｓを、通常は感度と称する。該定数はセンサを較正することで決定される。各センサの電流（信号）は分析装置中の電流計１２０により測定される。センサ感度Ｓが既知である場合、所与のサンプル中の未知のＣｒｎ濃度は、上記式から容易に決定される。
ｃＣｒ及びｃＣｒｎの最後の既知値に対するｃＣｒ及びｃＣｒｎの変化を、アレニウスの式により説明される反応速度式及び速度定数に基づき計算することができる。計算するためには、ｃＣｒ及びｃＣｒｎが最後に既知となったとき（ｔａｇｅ）から経過した期間並びに該期間に溶液が受ける温度を知る必要がある。
較正溶液がある温度範囲を受けるときに、正確にｃＣｒ及びｃＣｒｎを推定する１つの方法は、最後の濃度測定からの温度変化を記録することである。例えば較正溶液が出荷されるとき、較正溶液パックは、温度測定デバイス及び温度変化を記録する手段を含んでいてもよい。
１つの例示的実施は、この溶液の温度を定期的な間隔で、コンピュータのメモリに記録する温度プローブを含ませることである。その結果、この溶液が較正を必要とする場合、受けた温度を決定するため、このメモリにアクセスすることができる。記録される温度を記録するための温度プローブ及びメモリの組み合わせを、本明細書においては温度自動記録器と称することがある。
過去の温度変化が分かると、記録されている初期濃度から較正時における算出濃度までの濃度変化を、正確に計算することが可能である。例えば、アレニウスの式により説明され、記録されている経時的温度に適用される反応速度式及び速度定数に基づき、ｃＣｒｎ及びｃＣｒの経時変化を計算することが可能である。
各溶液パックが温度自動記録器を必要とする際、コストを低減するために、低コスト温度プローブを使用することが有益となり得る。低コスト温度プローブでは、温度測定値が不正確となる可能性があり、温度プローブをより正確な温度プローブを用いて較正してもよい。この較正は、測定値間に差があるか否かを決定するため、低コスト温度プローブ及び参照用温度プローブによる、ある１つの温度又はある温度範囲での測定値の比較を伴っ
てもよい。差異が決定される場合は、メモリ中の記録温度を、この差異だけ相殺してよい。記録温度を相殺することは、すでに記録した温度の読み出しへと適用してもよく、あるいは、その後の全ての温度記録へと適用してもよい。
溶液パックとともにパッケージ化された温度自動記録器を使用して、溶液パックが保管、輸送されている間の温度変化の正確な測定値を提供することができ、ついには較正センサを補助することができる。較正溶液がそれらの送り先に到達すると、センサを付属の温度自動記録器を用いて較正することができる。その後、確実にセンサ感度を最新に保つために、より正確な温度自動記録器により温度を継続してモニターしてもよい。より正確な温度自動記録器は測定ステーションの一部であってもよく、あるいは、エンドユーザの永久的な測定器（permanent instalment）の一部であってもよい。
驚くべきことに、一実施形態において、実際の温度から相殺された温度を有する温度自動記録器と、較正溶液が受けた温度プロファイルとはあまり類似していない熱的暴露によって、較正溶液（calibrators）の換算値を計算することで、依然として、較正溶液中のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度の、許容できる推定値を提供できるということが見出された。このため、こうした温度プローブの較正は必要ではない場合があり、低コスト温度プローブを使用してもよい。温度自動記録器を正確な温度プロファイルの見積もりに使用することで、較正溶液中のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度を推定するために、十分なデータを提供できる。
１つ以上の温度測定デバイスを使用して測定値を記録することにより、最終濃度に対して非常に正確な計算結果をもたらすことができるが、較正溶液の各パックのコストを低減するために、温度プローブ又はメモリを使用することなく、同様に正確な結果を計算することは有利であり得る。１つのこのような方法は、温度モデルを使用して受けた温度変化を推定することを含む。
図２は較正溶液の例示的温度プロファイル及び温度変化を推定した、対応する２温度モデルを示すグラフである。実際の温度プロファイル２１０は、初期時間２３０（ｔ＝０）から終了時間２３２（ｔ＝ｔａｇｅ）までの現実の温度変化を示す。この実施例では、温度は低温の４℃で開始し、初期の４日間は製造業者２１１の保管庫内にある。較正溶液（calibrations solutions）が輸送される際、温度は３１℃の高温に上昇し、おおよそ１４日間２１２にわたる。較正溶液を輸送２１２した後、較正溶液は顧客２１３の元で、おおよそ７６日間、低温（おおよそ５℃）下に保管される。この実施例では、顧客は、使用するために、１４日間（２１４）にわたって較正溶液を貯蔵庫から出していて、その間、較正溶液はおおよそ２０℃の高温に保たれる。
温度が既知である水性媒体とＣｒ及びＣｒｎの粉末を組み合わせることにより、ユーザ自ら較正溶液を調製する場合、エンドユーザは較正溶液の温度を認識するであろうが、製造業者が調製する場合は、ユーザは製造時から使用時までの温度プロファイルを認識しないであろう。図２に示すように、実際の温度プロファイル２１０は、長期間にわたって大きな変動を伴い、非常に複雑であり得る。従来は、こうした温度変動により、較正溶液の濃度レベルを正確に計算することが困難であった。
本出願人は驚くべきことに、顧客が必ずしも温度プロファイルを知らなくても、複雑な温度プロファイルをはるかに単純な温度モデルでモデル化することができることを突き止めた。例示的温度モデルの、２温度モデル２２０を図２に示す。複雑な温度プロファイルを、ｔ＝０の初期時間２３０からｔ＝ｔ１の中間時間２３１までの第１の期間２２１では、Ｔ１＝２℃の低温２４１を有し、ｔ＝ｔ１の中間時間２３１からｔ＝ｔａｇｅの終了時間２３２までの期間２２２では、Ｔ２＝３２℃の高温２４２を有するよう、モデル化する
。図２の２温度モデル２２０は厳密には実際の温度プロファイル２１０と一致しないが、温度変化の実用的な推定を提供する。
ｔ１の値は、実際の温度プロファイル２１０と２温度モデル２２０との間のあらゆるずれを補正するために最適化され得る。例えば、実際の温度プロファイル２１０で最後に温度上昇が生じるのは約１０７日後であるが、２温度モデル２２０での対応する温度上昇は、より早い時間であるｔ＝ｔ１＝９５日後に生じる。このｔ１のより早い時間は、初期の輸送段階２１２の間の大幅な温度上昇を補正するために実際の温度上昇よりも早くなっている。同様に、もし温度の値Ｔ１及びＴ２が高すぎる又は低すぎるように選定されると、これを補正するために、ｔ１の値を調整する可能性がある。
クレアチニン／クレアチン溶液の保管、輸送及び使用の条件のパターンが類似のパターンを辿るようにして、実際の温度プロファイルを複数温度モデルで簡略化することができる。表１はｃＣｒｎ測定をサポートする例示的較正溶液に対する推定時間及び温度範囲である。
Figure 0006866337
その他の複数温度モデルを使用することができる。例えば、３つ以上の温度を伴う温度モデルを使用してもよい。例えば、不連続な階段状の温度変化の代わりに、単純な指数関数を使用して温度の累進的な低下及び上昇をモデルに組み込むことができ、あるいは、正弦関数を使用して変動をモデルに組み込むことができる。
与えられた例示的実施形態においては、本提案の解決方法の単純な説明を提供するので、２温度モデルを使用する。本例示的実施形態において、ＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサを較正するために、以下の較正溶液、Ｃａｌ２及びＣａｌ３を使用する。
Figure 0006866337
Ｃｒ及びＣｒｎに加えて、較正溶液Ｃａｌ２及びＣａｌ３は、また、緩衝液、塩、防腐剤及び界面活性剤を含有してもよい。本提案の方法の目的のため、較正溶液中のＣｒ及びＣｒｎの濃度のみを評価する。
本明細書で提示される例示的実施形態において、Ｃｒ及びＣｒｎの両濃度は、２つの較正溶液及び２つのセンサを使用することによって、測定される。しかし、本提案の方法を使用して、Ｃｒ濃度のみ又はＣｒｎ濃度のみを計算してよいということが、想定される。１つの物質の濃度のみが測定される場合は（Ｃｒ又はＣｒｎ）、１つだけの固有のセンサ（Ｃｒ又はＣｒｎ）及び２つの較正溶液が必要である。
スキーム１にて示すように、可逆反応での加水分解及び脱水により、ＣｒｎはＣｒへと変換され得て、逆反応もまた同様である。２つの化学種のいずれかを水中に溶解させると
、本可逆変換反応は直ちに開始し、系が熱力学平衡に到達するまで、すなわち、Ｃｒｎ及びＣｒが、本反応の平衡定数（Ｋｅｑ（Ｔ））に従う互いの平衡濃度（ｃＸｅｑ）に到達するまで、一方向により速い速度で反応し続ける。
Figure 0006866337
平衡定数はまた、スキーム１の変換反応に含まれる正及び逆方向の反応（個々の矢印）の速度定数、ｋ１（Ｔ）及びｋ２（Ｔ）でも表すことができる。速度定数は温度依存であるが、必ずしも均等には依存しない。従って、変換反応の平衡定数Ｋｅｑ（Ｔ）（従って、Ｃｒｎ及びＣｒの平衡濃度も）もまた、温度依存である。
速度定数の温度依存性はアレニウスの式により規定される。
Figure 0006866337
ここでは、温度Ｔの添字を、時間ｔの関数であり得ることを示す略語として使用する。αｉ及びβｉは、考察する本反応の、関連するアレニウスパラメータであり、非常に高い正確性で知られている。
上記反応は、較正溶液Ｃａｌ２、Ｃａｌ３中で、生産プロセスの間のＣｒ及び／又はＣｒｎが添加された瞬間から、自発的に起こる。従って、溶液パック内の較正溶液中のＣｒ及びＣｒｎの実濃度は、製造からの経過時間と個々の溶液パックが該期間に受けた温度プロファイルＴｐｒｏｆｉｌｅ（ｔ）に強く依存する。表２はＣａｌ２及びＣａｌ３中のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度の変化を、時間及び温度プロファイルの関数として示す。
Figure 0006866337
表３では、ΔｃＣｒｎＣａｌ２は、Ｃｒへの一対一の変換による、時間ｔまでのＣａｌ２中のＣｒｎ濃度変化を示し、ΔｃＣｒＣａｌ３は、Ｃｒｎへの一対一の変換による、時間ｔまでのＣａｌ３中のＣｒ濃度変化を示す。
無限小の時間（ｄｔ）の間のｃＣｒｎの濃度変化（ｄｃＣｒｎ）は、反応速度式としても知られている、以下の微分方程式に従う。
Figure 0006866337
反応速度式（式５）をアレニウスの式（式４）及び２温度モデルに組み合わせると、それぞれ較正溶液「Ｃａｌ＃」中のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度である、解析方程式ｃＣｒＣａｌ＃ ｍｏｄｅｌ（ｔ１）及びｃＣｒｎＣａｌ＃ ｍｏｄｅｌ（ｔ１）が、典型的には低温である初期温度Ｔ１で経過した時間ｔ１の関数として与えられる。
実際の温度プロファイル（Ｔｔ＝Ｔｐｒｏｆｉｌｅ（ｔ））と、上記反応の関連するアレニウスパラメータ（αｉ及びβｉ）と、時間ｔ＝０であるときの、較正溶液Ｃａｌ＃中のＣｒ及びＣｒｎの開始濃度であるｃＣｒＣａｌ＃０及びｃＣｒｎＣａｌ＃０のそれぞれが既知である場合、その後の任意の時間における、その較正溶液中の実際のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度の非常に正確な推定を、反応速度式を積分することで得ることができる。
温度変化記録を入手できない場合、エンドユーザは、較正溶液が保管、輸送、顧客元での保管、及び使用期間中に受けた実際の温度プロファイルを知らない可能性がある。正確な温度プロファイルが未知である可能性があるとしても、その条件の詳細を明らかにするために測定できる、いくつかの互いに独立な変数が存在する。従って、未知の実際の温度プロファイルの十分正確な推定を得るために、本発明者らは、他の目的に、例えば、ＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサを較正するためには利用されていない、ｃＣｒｎ測定系の入手可能な全ての自由度（ＤＯＦｓ）を利用する。
ＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサを使用した２つの較正溶液Ｃａｌ２及びＣａｌ３での測定値は、４つのセンサ信号、すなわち、４つの入手可能なＤＯＦをもたらす。表２及び表２を支持するテキストによると、利用可能な４つのＤＯＦのうちの３つが、センサの較正目的に割り当てられ、余剰の未使用のＤＯＦの１つ、すなわちＣａｌ２に対するＣｒｅａＡの信号が残される。その他の３つのＤＯＦを、３つの「未知の」センサ感度を決定するために利用するのと同様に、この１つのＤＯＦを利用して「未知の」要素の値を決定することができる。
図３は、本提案の較正溶液中の検体濃度を決定し、続いてセンサを較正する方法の、段階的な導出を示すフローチャートである。
前述したように、反応速度式３１０（式５）は、アレニウスの式３１１（式４）及び温度モデル３２０と組み合わされる。適切な温度モデルを選定するために、予想される一般的な温度変動のパターンを、認識する必要がある。表１は、較正溶液が経験する可能性がある異なる条件（製造業者での保管、輸送、顧客元での保管及び使用）を示すので、一般的なパターンの一例を提供する。その表はまた、較正溶液が受けると予想される温度範囲を示し、これら溶液がこれらの条件に留まると予想される期間を示す。
選択した温度モデルは、初期時間（ｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ又はｔ＝０）における初期温度（Ｔ１）、較正時間（ｔａｇｅ）における終了温度（Ｔ２）及び温度が初期温度から終了温度へと変化する中間時間（ｔ１）を有してもよい。初期時間及び終了時間は既知であり、初期温度及び終了温度は既知又は推定されるかのいずれかとなるが、中間時間ｔ１は全くの未知であり得る。係るシナリオでは、入手可能なＤＯＦを用いて中間時間ｔ１を決定することができる。
当業者は入手可能なデータを考察し、データに従い、温度モデルを構築するであろう。入手可能なＤＯＦが１つであれば、例えば中間時間ｔ１等の未知の要素（unknown）が１
つだけとなるように温度モデルが構築される。入手可能なＤＯＦが２つ以上であれば、温度モデルを、入手可能なＤＯＦと同じだけの未知の要素を伴って構築することができる。
上記実施形態では、入手可能なＤＯＦを使用して、２つの既知（又は推定できる）温度及び２温度間で温度が変化する時間ｔ１を含む温度モデルの、可変パラメータｔ１を決定する。入手可能なＤＯＦの、別の可能な使い道は、１つの未知温度を可変パラメータとして含む温度モデルにおいて全期間ｔａｇｅ−ｔｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎを通して使用される、平均変換温度を決定することである。
これとともに提示される実施例では、実際の温度プロファイルＴｐｒｏｆｉｌｅ（ｔ）を、初期温度及び終了温度のＴ１及びＴ２並びに終了時間ｔａｇｅ及び中間時間ｔ１（更に黙示的に初期時間ｔ０＝０）に依存する２温度モデルによりモデル化することができる。一般的な同定パターンを与えられると、２温度モデル（two temperature）は、中間時
間ｔ１における、初期温度から終了温度までの簡単な階段状変化としてモデル化可能である。このモデルは、以下のとおり表すことができる：
Figure 0006866337
原則的には、温度Ｔ１及びＴ２は、任意に選択してよい。しかしながら、モデルが全ての取り得る温度シナリオを確実に包含することができるように、温度Ｔ１及びＴ２を予想される温度範囲に一致するよう設定してよい。表２に示した予想されるパターンを使用して、温度を、表２における３つの事前の温度間隔のいずれかにより特定される最低温度（２℃）及び最大温度（３２℃）に設定してよい。初期温度Ｔ１は較正溶液の予想される低保管温度を示し得て、終了温度Ｔ２は較正溶液が輸送の間及び／又は使用の間に経験すると予想される温度を示し得る。従って、初期温度及び終了温度は、それぞれ、初期時間ｔ１及び終了時間ｔａｇｅにおける実温度でなくてよい。
パラメータｔ１は温度Ｔ１で経過した未知の時間である。パラメータｔａｇｅは、較正溶液中の検体濃度（ｃＣｒＣａｌ２ ０，ｃＣｒｎＣａｌ２ ０，ｃＣｒＣａｌ３ ０，ｃＣｒｎＣａｌ３ ０）を参照法を使用して測定するときである時間（time point）ｔ＝０に対する溶液パックの経過時間である。検体濃度及び検体濃度が測定された絶対的な時間（time
point）を、分析時にそれらが容易に入力できるよう、個々の溶液パック内に電子的手段により保管してよい。
工程３３０では、反応速度式３１０（式５）、アレニウスの式３１１（式４）及び温度モデル３２０の組み合わせを解析的に解く。これは、得られた微分方程式を２回解くこと、すなわち、対応する時間（time spans）がそれぞれｔ１及びｔ２＝ｔａｇｅ−ｔ１である一定温度Ｔ１及びＴ２の区間において、各区間での適切な開始条件を使用することによって行われる。これによって、所与の較正溶液（「Ｃａｌ＃」）内のＣｒ濃度及びＣｒｎ濃度を求める以下の式が、ｔ１の関数として導かれる：
Figure 0006866337
Figure 0006866337
式中ｃＣａｌ＃ ｔｏｔ＝ｃＣｒＣａｌ＃ ０＋ｃＣｒｎＣａｌ＃ ０及びΚ（Ｔ）＝ｋ１（
Ｔ）＋ｋ２（Ｔ）は定数である。式７は終了時間ｔａｇｅのＣｒ濃度を与える。式７及び式８のパラメータ３４０の多くは、すでに既知であり、未知の変数はｔ１である。ｋ１、ｋ２及びＫの値は、アレニウスの式から決定することができ、α及びβは相当に正確であることで知られている。濃度ｃＣｒＣａｌ＃ ０、ｃＣｒｎＣａｌ＃ ０及びｃＣａｌ＃ ｔｏｔは、ｔ＝０における測定から、既知の濃度である。Ｔ１及びＴ２は使用温度モデルから既知であり（and）、ｔａｇｅは較正溶液の製造時からの時間であることから既知である
。従って、式７及び式８は工程３３１の式となるが、実濃度を計算し得る前に、未知の変数ｔ１をボックス３５０中の工程から決定する必要がある。
式１のセンサ応答モデル３５１から、以下の一般に有効な関係式を、較正されていないＣｒｅａＡセンサを使用した、両方の較正溶液についての、所与の時間、例えばｔ＝ｔａｇｅにおける測定値に対して容易に導出することができる：
Figure 0006866337
式９の関係式は、較正パラメータ、すなわち、Ｃｒ感度ＳＣｒ Ａが式に代入されないので、較正していないＣｒｅａＡセンサに有効である。式９は、所与の時間において、ＣｒｅａＡセンサ信号と、一方の較正溶液に対して測定したＣｒ濃度の比は、他方の較正溶液についての比と同じ値を有するということを述べている。
式７及び式８のｃＣｒＣａｌ＃ ｍｏｄｅｌ及びｃＣｒｎＣａｌ＃ ｍｏｄｅｌに対する解析表現は、式９に代入することができ、「Ｃｒ−恒等式」３３２である式１０の形になる。
Figure 0006866337
ＣｒｅａＡセンサの終了時間における２つの較正溶液に対する未処理の出力は式１０の左辺に投入することができる。式の右辺は、未知変数ｔ１が１つ残る非線形関数であり、最も現実的な温度範囲及び時間範囲内では、単調関数である。単調関数ではｔ１に対しては唯一の解が存在するので、工程３３３において、数値的方法により式１０を解き、ｔ１を見つけることができる。その結果、ＣｒｅａＡセンサの未処理の信号間の比により、１つの可能性があるｔ１の値と、故に、実際の温度プロファイルに近似した、１つの可能性のある温度プロファイルとに導かれる。
ｔ１の値が既知となり、その結果温度モデルが既知となると、較正溶液の濃度を求める式７及び式８を解くことができる３３４。具体的には、終了時間の較正溶液に対して、Ｃｒ濃度ｃＣｒＣａｌ２及びｃＣｒＣａｌ３、並びにＣｒｎ濃度ｃＣｒｎＣａｌ２及びｃＣｒｎＣａｌ３を決定することができる。
終了時間の較正溶液に対して、Ｃｒ濃度及びＣｒｎ濃度が推定されると、これら濃度を、較正溶液の、未処理のセンサ読み取り値（readings）と比較し、感度を決定し、センサを較正する３６０ことが可能である。
式１及び式２は、それぞれＣｒｅａＡセンサ及びＣｒｅａＢセンサのセンサ応答モデルを与える。工程３６１では、これらのセンサ応答モデルを使用して、以下の関係式を導出することができる：
Figure 0006866337
Figure 0006866337
Figure 0006866337
工程３３４から、較正濃度（calibration concentrations）を決定することができ、Ｃａｌ３でのＣｒｅａＡセンサ、並びにＣａｌ２及びＣａｌ３でのＣｒｅａＢセンサに対する未処理の信号を工程３６２で決定できる。これらの値を工程３６３において、式１１、式１２及び式１３に代入し、ＣｒｅａＡセンサのＣｒに対する感度、並びにＣｒｅａＢセンサのＣｒ及びＣｒｎに対する感度を計算することができる。これらの感度値を有するので、任意の所与のサンプル中のＣｒ又はＣｒｎ濃度を正確に測定することが可能である。
図３では、本提案の方法を導くための工程を概説しているが、図４では本提案の方法の例示的実施形態を実行するための工程を要約している。本提案の方法は図４に示す工程の順序に限定されず、また、本方法を、この与えられる例示的実施形態にもっぱら限定するようには想定していない。
工程４１０では、初期時間において、較正溶液中のＣｒ及びＣｒｎの濃度を測定し、記録する。初期時間は溶液の製造直後であってよく、また、較正溶液を発送する前の任意の適切な時間であってもよい。濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィ（high-performance liquid chromatography，HPLC）等の種々の技術及び既知のセンサを使用して測定してよい。該濃度は、エンドユーザがこれら記録された濃度を、その後の計算で利用できるような任意の手段によって記録してよい。例えば、濃度を書面で較正パック（calibration pack）に記憶してもよいし、電子的手段により、サーバーに記憶してもよいし、較正機械が記憶した変数を自動的に読めるように、電子的手段により較正パック自体に記憶してもよい。同様に、その後の計算を実行する際に初期時間が分かるように、パックにタイムスタンプを押してもよい。
工程４２０では、較正溶液を最終消費者に発送する。この時から、較正溶液が保存される実温度は、未知となり得る。
ボックス４３０は、Ｃｒセンサ及びＣｒｎセンサを較正しようとしているエンドユーザが行う工程を示しており、終了時間（ｔａｇｅとも称される）４４０において、較正溶液を受け取り、較正プロセスを開始することから始まる。
工程４５０では、較正溶液での未処理のＣｒ信号及びＣｒｎ信号をセンサで測定する。これらの未処理の信号はセンサの電流出力ＩＣａｌ２ Ａ（ｔａｇｅ）、ＩＣａｌ３ Ａ（ｔａｇｅ）、ＩＣａｌ２ Ｂ（ｔａｇｅ）及びＩＣａｌ３ Ｂ（ｔａｇｅ）である。
工程４６０では、温度モデルを決定する。２温度モデルの実施例では、中間時間ｔ１を、ｔ１についての式１０を解くことによって計算することを伴う。この計算を実行するため、工程４１０で記録した初期時間及び初期濃度とともに関連する反応のアレニウス値（Arrhenius values）を知る必要がある。
工程４７０では、較正溶液中のＣｒ及びＣｒｎの実濃度を、ステップ４６０で決定した温度モデルを使用して式７及び式８を解くことで計算する。
工程４８０では、工程４５０で計算したセンサ出力（具体的には、ＩＣａｌ３ Ａ（ｔａｇｅ）、ＩＣａｌ２ Ｂ（ｔａｇｅ）及びＩＣａｌ３ Ｂ（ｔａｇｅ））及び工程４７０で計算した濃度を等式１１〜１３へと代入して、センサ感度を決定し、それによってセンサを較正する。
ボックス４３０で実施する工程は、エンドユーザが手動で実施してよい。あるいは、ボックス４３０での全工程のいくつか又は全ては、システムにより自動化することができる。例えば較正システムは、較正パックを取得し、自動的に初期濃度及び初期時間を示す電子データを読んでもよい。較正システムは、工程４５０及び工程４７０に記載されている全ての未処理のセンサ出力を測定してもよい。較正システムは、工程４６０、４７０、及び４８０の計算を実行するプロセッサを有する電子デバイスを含むことができる。本方法の計算のいずれかを自動的に実行するために、ユーザが自身のコンピュータにインストールすることができる読み取り可能な媒体中のコンピュータソフトウエアが供給されてもよい。
センサを較正するために使用する温度モデルは較正溶液の実際の温度プロファイルの推定に過ぎないが、本提案の溶液は非常に正確な結果を提供する。図５では本提案の方法で計算した濃度を伴う、較正溶液の実濃度（例えば、ＨＰＬＣを使用する）を含む、多数のグラフを示す。
溶液パックの実際の時間／温度シナリオ、また表１の特定の時間／温度範囲を超える極端なシナリオにも対応する、種々の期間に対する異なった温度で保管されたＣａｌ２溶液及びＣａｌ３溶液に対して、試験を実施した。
データポイント５１１、５２１、５３１及び５４１は１０℃で５３日間保管された較正溶液に対応する。データポイント５１２、５２２、５３２及び５４２は、１０℃で５３日間、３２℃で１５日間、更に１０℃で３４日間保管された較正溶液に対応する。データポイント５１３、５２３、５３３及び５４３は、１０℃で５３日間、６℃で１５日間、１０℃で２９日間、更に６℃で２０日間保管された較正溶液に対応する。データポイント５１４、５２４、５３４及び５４４は１０℃で５３日間、２５℃で１５日間、１０℃で２９日間、更に２５℃で２０日間保管された較正溶液に対応する。データポイント５１５、５２５、５３５及び５４５は、１０℃で５３日間、３２℃で３２日間、１０℃で２９日間、更に３２℃で２０日間保管された較正溶液に対応する。
グラフ５１０は、異なる温度条件での、Ｃａｌ２溶液中の計算したＣｒ濃度及び実際のＣｒ濃度を示す。線形トレンドライン５１６（式ｙ＝１．０３１７ｘ＋２．０７０３）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９８の直線関係を示す。グラフ５２０は、異なる温度条件での、Ｃａｌ２溶液中の計算したＣｒｎ濃度及び実際のＣｒｎ濃度を示す。線形トレンドライン５２６（式ｙ＝０．９４６６ｘ＋２４．０）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９７８６の直線関係を示す。グラフ５３０は、異なる温度条件での、Ｃａｌ３溶液中の計算したＣｒ濃度及び実際のＣｒ濃度を示す。線形トレンドライン５３６（式ｙ＝０．９５２２ｘ＋１７．９５１）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９７の直線関係を示す。グラフ５４０は、異なる温度条件での、Ｃａｌ３溶液中の計算したＣｒｎ濃度及び実際のＣｒｎ濃度を示す。線形トレンドライン５４６（式ｙ＝０．９６２１ｘ＋５．５３２９）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９７の直線関係を示す。
これらのグラフは、温度モデルが実際の温度プロファイルの推定に過ぎないものの、本提案の方法で計算した濃度が、一貫して実濃度に近いことを示す。
図６は較正溶液の実濃度（例えば、ＨＰＬＣを使用する）を、温度モデルを生成するために温度自動記録器を使用した例示的実施形態を用いて計算した濃度と比較している、多数のグラフを示す。
溶液パックの実際の時間／温度シナリオ、また表１の特定の時間／温度範囲を超える極端なシナリオにも対応する、種々の期間に対する異なった温度で保管されたＣａｌ２溶液及びＣａｌ３溶液に対して、試験を実施した。
グラフ６１０は実濃度と比較したＣａｌ２溶液中の計算されたＣｒ濃度を示す。線形トレンドライン６１１（式ｙ＝１．０３９５ｘ−０．２４４４６）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９８９９の直線関係を示す。グラフ６２０は実濃度と比較したＣａｌ２溶液中の計算されたＣｒｎ濃度を示す。線形トレンドライン６２１（式ｙ＝０．９６８１ｘ＋１５．４０１）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９９２の直線関係を示す。グラフ６３０は実濃度と比較したＣａｌ３溶液中の計算されたＣｒ濃度を示す。線形トレンドライン６３１（式ｙ＝０．９３１ｘ＋３２．８９６）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９６５６の直線関係を示す。グラフ６４０は実濃度と比較したＣａｌ３溶液中の計算されたＣｒｎ濃度を示す。線形トレンドライン６４１（式ｙ＝０．９４６５ｘ＋１．５８６２）は、計算された濃度と実濃度の間に、Ｒ２値が０．９７０７の直線関係を示す。
これらのグラフは、温度プローブを使用して温度変化の履歴を記録することにより、Ｃｒ及び／又はＣｒｎ濃度の非常に正確な計算が可能になることを示す。
本開示は、上記した実施形態中に提示した任意の特徴の組み合わせを置換したものを含むことを理解すべきである。特に、添付の従属請求項で提示した特徴は、提供され得る任意のその他の関連する独立請求項と組み合わせて開示されており、本開示は、これらの従属請求項とこれらが元々従属する独立請求項の特徴の組み合わせのみに限定されないと理解すべきである。

Claims (13)

  1. ２つの較正溶液（Cal2及びCal3）を使用することを含む、クレアチニン濃度を測定する測定デバイスの較正方法であって、
    （１）前記２つの較正溶液の、初期時間（230; t=t0）のクレアチン（Ｃｒ）及びクレアチニン（Ｃｒｎ）濃度を受信することと、
    （２）終了時間（232; t=tage）において、前記測定デバイスの、前記２つの較正溶液の、クレアチン（Ｃｒ）に対する、出力電流（IAcal2及びIAcal3）の値を受信すること、
    （３）前記終了時間において、少なくとも２つの温度モデルと、前記受信された初期時間の濃度と、を使用して、前記較正溶液中のＣｒの濃度を計算することであって、前記温度モデルが前記初期時間から前記終了時間までの前記較正溶液の温度の変化を示す、ことと、
    を含み、
    前記温度モデルを使用することが、
    （ｉ）２つの温度モデルを準備することであって、当該温度モデルの温度が、前記初期時間から、中間時間（t=t1）まで、第１の温度（Ｔ１）に保持され、当該温度が、中間時間（t1）から、前記終了時間まで、第２の温度（Ｔ２）に保持されるものと、
    （ii）受信された前記出力電流（IAcal2及びIAcal3）の値を、以下の［数１］の左辺に入力することであって、
    Figure 0006866337
    上記［数１］において、中間時間（231; t1）が未知の時間値であり、終了時間（232; t=tage）が既知の時間値であり、T1、T2が推定される温度であり、IA Cal2(tage)が、終了時間（232; t=tage）における、前記２つの較正溶液（Cal2及びCal3）のうちの一方（Cal2）についての前記測定デバイスの出力であり、IA Cal3(tage)が、終了時間（232; t=tage）における、前記２つの較正溶液（Cal2及びCal3）のうちの他方（Cal3）についての前記測定デバイスの出力であり、cCrmodel Cal2(t1;tage,T1,T2)が、前記Cal2に対する温度モデルであり、cCrmodel Cal3(t1;tage,T1,T2)が、前記Cal3に対する温度モデルである、
    ことを含み、
    （４）更に、以下の［数２］に従って、前記測定デバイスの前記出力と、前記計算されたＣｒ濃度との関係を決定することであって、
    Figure 0006866337
    SA Crが、前記測定デバイスの、クレアチンについての感度であり、
    cCrCal3が、終了時間（232; t=tage）における、較正溶液（Cal3）についての、クレアチンの濃度であるものと、
    を含む方法。
  2. 前記測定デバイスは１つ又は複数の前記較正溶液中のクレアチンを測定するセンサを含む、請求項１に記載の方法。
  3. 前記測定デバイスは１つ又は複数の前記較正溶液中のクレアチニンを測定するセンサを含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 前記測定デバイスは１つ又は複数の前記較正溶液中のクレアチン及びクレアチニンを測定するセンサを含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
  5. 前記測定デバイスは電流測定デバイスである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
  6. 前記測定デバイスのセンサ感度が、前記測定デバイスの出力を、前記計算されたＣｒ及びＣｒｎ濃度で除算することによって計算される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
  7. 前記終了時間の後に、温度測定値を受信することと、前記計算した前記測定デバイスの感度を、前記終了時間の後に受信した前記温度測定値を使用して更新することと、を更に含む、請求項６に記載の方法。
  8. 前記終了時間は前記初期時間から１４日超経過後である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 命令を含むコンピュータ可読記憶媒体であって、前記命令が、電子デバイスの１つ又は複数のプロセッサにより実行されたときに、前記電子デバイスを、請求項１〜８のいずれか一項で請求した方法に従って動作させる、コンピュータ可読記憶媒体。
  10. 電子デバイスであって、
    １つ又は複数のプロセッサと、
    １つ又は複数の前記プロセッサにより実行されたときに、前記電子デバイスを請求項１〜８のいずれか一項で請求した方法に従って動作させる命令を含むメモリと、を含む電子デバイス。
  11. ２つの較正溶液を含み、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法の使用説明書又は請求項１０に記載の電子デバイスを含む、パッケージであって、
    当該パッケージが、Ｃｒｎの濃度を測定するためのデバイスの較正のために使用される、
    パッケージ。
  12. 前記初期時間並びに前記初期時間における前記２つの較正溶液のＣｒ及びＣｒｎの前記濃度の表示を更に含み、
    前記表示が、書面で前記パッケージ上に記憶されるか、または、パッケージ自体に電子的に記憶されるものである、
    請求項１１に記載のパッケージ。
  13. 前記初期時間から前記終了時間までの前記２つの較正溶液の前記温度を測定するための温度プローブと、前記測定温度を記録するためのメモリを更に含む、請求項１１又は１２に記載のパッケージ。
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