JP6864919B2 - 血液成分を分離する多層デバイスおよびその使用法 - Google Patents
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Description
この国際PCT出願は、2016年2月24日に出願された「オピオイド(アヘン様物質)オンライン自動測定用乾燥血漿斑カード」という名称の米国仮特許出願第62/299226号に基づく優先権を主張するもので、その仮出願はその全体を参照することによってここに組み入れられる。
この発明は、一般には、分析対象を検出する液体サンプル成分の分離に関する。より詳しくは、本発明の観点は、赤血球、白血球、血小板および血漿を含むがそれらには限定されない全血の様々な成分を分離する、手軽で正確なデバイス、血液成分の分離のための多層デバイスまたは多層分離デバイスの使用およびそのようなデバイスを用いて、特に、細胞表面や細胞内外の体液における様々な血液成分における分析対象、例えば、必ずしもそれらに限定されるものではないが、化合物、薬物および代謝産物、核酸、DNA、RNA、mRNA、miRNA、蛋白質、細胞表面および細胞内のマーカー、病原体、バクテリア、ウイルス、微生物その他、を検出する方法に向けられている。
前記表部は前記裏部に隣接してそれに接続され、前記濾過膜部は少なくとも一つの濾過膜を備え、前記濾過膜ユニットは表面および裏面を有し、かつ前記疎水膜は表面および裏面を有し、前記濾過膜部の前記裏面は前記疎水膜の前記表面に隣接し、前記採集材は表面および裏面を有し、前記疎水膜の前記裏面は前記採集材の前記表面に隣接し、かつ前記採集材の前記裏面は前記裏カバーに隣接する。
前記表部は前記裏部に隣接してそれに接続され、前記濾過膜部は少なくとも一つの濾過膜、好ましくは、細孔のサイズが減少していく2つの濾過膜であって、一つの観点においては、各々が前記切り抜きの形を有するものを備え、前記濾過膜部は前記表カバーの前記切り抜き内に位置していて前記疎水膜に隣接し、表カバー、濾過膜部および疎水膜の各層は、切り抜きによって整列され、前記疎水膜は前記濾過膜部と前記採集材に隣接してそれらに挟まれ、前記採集材は前記疎水膜に隣接し、かつ前記採集材は前記裏カバーより上にある。血漿は主には水分であるので、疎水性材が血漿を吸収することはない。切り抜きを有する疎水膜によって、切り抜きの境界を超えて血漿が漏れたり広がったりすることが防止され、そうして乾燥斑をそれらの切り抜きの中で中心に位置させることが可能となる。一つの観点における濾過膜部は、表カバーと疎水膜との間に挟まれている。セルロースや紙などのような吸収性層である採集材は、別の観点において、前記疎水膜と前記裏カバーとの間に挟まれている。多層デバイスは、4つの端部を有する長方形の形をしていて、表部または裏部の各層は一時的に少なくとも一つの端部で結合されていて、十分にきつく接触しているので漏れがあったり層が動いたりすることはなく、かつ表部および裏部の各層は取り外したり取り除いたりすることが可能である。多重デバイスの別の形式では、前記採集材の下でそれに隣接しかつ前記裏カバーより上でそれに隣接する接触支持層がさらに含まれるか、接触支持体が裏カバーの一部を形成し、接触支持層の接触支持体が、好ましくは盛り上がった支持体を含んでいて、その盛り上がった支持体の少なくとも一部が、体液サンプルを置く切り抜き内にはまり込むものとなっている。さらなる観点では、前記多層デバイスが、引き続いての分析のために取り外される層のために、好ましくは濾過膜部および/または採集材のために、少なくとも一つのウィンドウ支持体をも備えているものも含まれる。ウィンドウ支持体は、関心のある分析対象を検出するためにサンプルを露呈するウィンドウを含む層であり、引き続いての分析のための前記層は前記ウィンドウ支持体に取り付けられるか結合され、かつ引き続いての分析のための前記層に結合される前記ウィンドウ支持体は、引き続いての生物学的分析のために前記多層デバイスから取り外されまたは切り離されても良い。
(i)体液サンプルが置かれるか入れられる少なくとも一つの切り抜きまたは開口のある表カバーの層と、濾過膜部の層と疎水膜の層を備える表部と、
(ii)採集材の層と切り抜きのない裏カバーの層とを備える裏部とを備え、前記表部が前記裏部に隣接し、前記適量が約10マイクロリットルから100マイクロリットルである多層デバイスに充当し、
前記濾過膜部および/または前記採集材の分析には、関心のある分析対象を検出するステップも含まれる。
ここで、添付の図面を参照して本発明をより完全に説明するが、それらは、その一部を形成するもので、図示によって本発明が実施される特定の代表的な実施形態を示している。これらの図示と代表的な実施形態が提示されるのは、本件の開示は一つ以上の発明の主旨を例示するもので、いずれの発明をも図示される実施形態に限定することは意図していないという了承のもとにおいてである。本発明は多くの異なる形で実施されるので、ここに説明される実施形態に限定されるという意味に取るべきではなく、むしろこの開示が綿密かつ完璧で、当業者に発明の範囲を完全に伝えるようにこれらの実施形態が提示されている。
を備え、前記表部は、前記裏部に隣接してそれに接続されており、前記濾過膜部は、少なくとも一つの濾過膜を備え、前記濾過膜部は、表面及び裏面を有しており、かつ前記疎水膜は、表面及び裏面を有しており、前記濾過膜部の前記裏面は、前記疎水膜の前記表面に隣接しており、前記採集材は、表面及び裏面を有しており、かつ前記疎水膜の前記裏面は、前記採集材の前記表面に隣接している。
を備えており、
前記表部は、前記裏部に隣接してそれに接続され、前記濾過膜部は、少なくとも一つの濾過膜、好ましくは、各々が前記切り抜きの形を有し、細孔のサイズが減少していく濾過膜を2枚備え、前記濾過膜部は、前記表カバーの前記切り抜き内に位置して前記疎水膜に隣接し、前記疎水膜は、前記濾過膜部と前記採集材とに隣接するかそれらの間に挟まれており、前記採集材は、前記疎水膜に隣接し、かつ前記採集材は前記裏カバーより上にある。一つの実施形態における濾過膜部は、表カバーと疎水膜との間に挟まれている。もう一つの観点における採集材は、前記疎水膜と前記裏カバーとの間に挟まれている。多層デバイスは、4つの辺を有する長方形の形をしていて、表部または裏部の各層は、少なくとも一つの辺で一時的に結合されており、表部または裏部の各層は、切り離しまたは取り除き可能である。一つの実施形態において、濾過膜部は切り抜きのサイズおよび形を有していて、表カバーの切り抜きまたは窪みの各々にはまり込み、濾過膜部の各層が、濾過膜部の辺と表カバーの切り抜きの壁との密接な接触により、また多層デバイスにおいて全ての層が挟まれていることにより定位置に保たれている。好ましい実施形態は、表カバーの円形の切り抜き内にはまり込むように円形である、これらの濾過膜に向けられており、これらの円形の濾過膜またはディスクは、サンプルの採集および分離ののち、さらなる分析のために簡単に取り外すことができる。例えば、全血が多層デバイスの切り抜きに充当された後、その全血は十分に時間をかけて濾過膜部で濾過され、採集材上にたまる。一つの実施形態において赤血球は濾過膜またはディスク上に残留し、一方、血漿は採集材上にたまる。
実施形態は、濾過膜部に充当される体液サンプルに向けられるが、濾過膜部は、多層デバイスの表カバーの切り抜き、窪みまたは開口を通して露呈される。濾過膜部は、少なくとも一枚の濾過膜、好ましくは、表カバーの切り抜きの範囲内でお互いに隣接した位置にある2枚の濾過膜である。切り抜きや開口の形が円形であるなら、好ましい濾過膜部は、少なくとも一つの円形濾過膜ディスクを備える。濾過膜は、非対称的であるか、対称的であるか、非対称的および対称的の組み合わせであるか、各々の類似の組み合わせ、すなわち、一つ以上の非対称濾過膜または一つ以上の対称濾過膜の組み合わせであって良い。体液サンプルの成分を十分に濾過し捕獲するように、濾過膜部が選択され、構成される。好ましくは、ここに記述される多層デバイスは、例えば、全血サンプルの成分を分離する濾過膜部を備えており、その濾過膜部は、赤血球を捕獲しかつ血漿がその濾過膜部を通って流れまたは通過できるものとしている。少なくとも2枚の濾過膜が用いられるならば、上部濾過膜と下部濾過膜になるようにそれらが積み重ねられ、双方の濾過膜は、表カバーと疎水膜が用いられるならば、その疎水膜の切り抜きまたは開口と同じ形を有する。
一つの実施形態において、濾過膜部に隣接してその下にあるか、または濾過膜部と採集材層との間に挟まれているのが疎水膜層であり、それは、サンプルの様々な膜層との接触を完全かつ直接的なものとし、かつサンプル斑を均質なものにするのに役立っている。多層デバイスは、とりわけ、層間が密接して封じられるか接続している多層デバイスにおいては、この疎水膜がなくとも様々な全血成分をうまく分離し採集しているが、疎水膜が含まれることで優れた結果を生じる。あるいは、疎水膜は、採集材に隣接してそれより上に位置しても良い。例えば、きつくまたは密接に閉じることのできない紙または段ボール型のカバーを用いる実施形態において、疎水膜がなければ、濾過の結果、採集材上に円形斑ではなく馬蹄形の斑が生じるが、それは、それに続く好ましい自動分光分析にとって理想的ではない。疎水膜は、サイズ、形および大きさが多層デバイス全体と同じである層であって、表カバーの切り抜きと、サイズ、形および大きさが同じ切り抜きまたは穴を含んでいる。疎水膜は、疎水性のいかなる材料からなっていても良く、好ましくは、ポリエステル、ポリエステル混合体、ポリスルフォン、ポリカーボネートなどである。疎水膜層は、個々の層が、動いたりずれたりしないように配置したり閉じ込めたりするのに十分役立ち、またサンプル斑の均一性にも十分役立つ材料または薄膜である。一つの実施形態において、例えば、赤血球のような全血成分を濾過する濾過膜部に隣接してその下にある疎水膜は、好ましくはポリエステルまたはポリエステル混合体からなり、より好ましくは、厚さが約0.158ミリメートルで、坪量が約23.9g/mのアールストロムHOLLYTEX(登録商標)グレード3256不織ポリエステル(ペンシルヴェニア州マウントホリースプリングスのアールストロムフィルトレーション社)である。
疎水膜層の下に位置する、有用な多層デバイスの別の層は、最初に充当された少量の体液サンプルから、濾過された望まれる成分を採集する器として作用する採集材層である。採集されたサンプルを乾かしたのち、採集材上に形成される乾燥斑によって、将来の定量分析のための便利な保管手段が可能となる。全血の他の成分は、前述の血漿または採集材より上の層から分離される。採集材は、全血サンプルを濾過して回収される血漿を吸収および/または採集するよう機能する。採集材は、血漿の捕獲および採集を可能とする性質を有しており、例えば、細孔のサイズが、好ましくは約35ミクロンから約0.2ミクロンの範囲にあり、厚さが約0.1ミリメートルから約0.6ミリメートル、好ましくは、約0.19mmである。細孔のサイズは、吸収性の度合いを表す要因である。好ましい実施形態において、採集材は、セルロース、綿くずのパルプから作られる紙セルロースからなるものであっても、また、これに限られるものではないが、酢酸セルロースという材料か、WHATMAN903(英国、スプリングフィールドミルのWHATMAN(登録商標))、AHLSTROM(登録商標)226(フィンランド、ヘルシンキのAHLSTROM(登録商標)社)などで用いられている材料であっても良い。多層デバイスで用いるのに好ましい採集材は、AHLSTROM(登録商標)601セルロース紙(ペンシルヴェニア州マウントホリースプリングスのアールストロムフィルトレーション社)であるが、しかしながら、全血サンプルから、例えば、血漿を分離して採集することができるか、あるいはセルロース紙に類似する性質を有するいかなる材料を用いても良い。採集材としてセルロース紙が望ましいが、それは、それの、切り抜き領域内に斑を集中できる能力であったり、採集されたサンプルに望ましくない化学物質が入らないようにすることに寄与していたり(例えば、アメリカ疾病予防管理センター(CDC)は乾燥斑カードに用いられるそのようなセルロース紙の純度をテストして確認している)かつ、採集されたサンプルに見出される薬物や関心のある分析対象の安定化特性があったりすることによる。サンプル斑を希釈したり、脆かったり未知の安定化特性を有したりする採集材層は、発明にとって理想的でも有用でもない。サンプルの乾燥ステージにおいて、薬物やその他の化学物質の酵素による分解は最小限とされる。しかしながら、それでも薬物やその他の分析対象の化学物質は酸化によって分解する。ある瞬間に、例えば、カンナビノイドのような化学物質は空気や湿気に晒されると不安定であり、それで全血サンプル採集およびテストの業界では、安定性を確認することが必要である。典型的には、不活性気体雰囲気(すなわち、酸素の除去)が用いられるか、シリカゲル乾燥剤が使用される。記述された多層デバイスおよびその使用法のために、サンプル採集の間は必ずしも必要ではないが、それらに限定はされないが、漏れのない容器に保持される窒素またはアルゴンガスのような不活性気体雰囲気が使われる。サンプル採集の間は、多層デバイスでの分析対象の安定性は、不活性気体雰囲気でなくとも十分である。乾燥剤または不活性気体雰囲気の存在は、サンプルが乾燥した後サンプルを移送する間および、何ヶ月にも何年にも渡る長期の保管を含む保管の間有用である。サンプルを含む多層デバイスに入れた乾燥剤は、関心のある分析対象をテストする結果に影響を及ぼすものではない。しかしながら、長期間の保管や保存の間、多層デバイスを、とりわけ濾過膜部および採集材層を保存するのに、不活性気体で、例えば、窒素ガスで満たされた保存デバイスを追加して用い、それによって乾燥斑サンプルにおける分析対象を化学的に安定化させる。特定の分析対象は、サンプル採集および/または保存の間、不活性気体雰囲気または乾燥剤を必要とするが、一般にそれらは必要ではなく、とりわけ、サンプルを収集する時のほとんどの場の設定において好ましいものである。
ここに記述される多層デバイスの他の層に含まれるのは、多層デバイスを支持するものである。表部と裏部を挟む多層デバイスのカバーまたは支持カバーは、それらには限定されないが、例えば、カード用紙、重合体、プラスティック、ナイロン、ポリアミド、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリ乳酸(PLA)、ポリビニルアルコール(PVA)などのような、固くて耐久性のある構造体でできている。とりわけ、3Dプリントによる多層デバイスのある層は、重合体、プラスティック、ナイロン、ポリアミド、アクリロニトリルブタジエンスチレン(ABS)、ポリ乳酸(PLA)、ポリビニルアルコール(PVA)などを用いて製造される。支持カバーは、上部または表カバーと下部または裏カバーとからなり、上部カバーは、濾過膜層に隣接しその上にある最上位層で、かつ裏カバーは採集材層またはいくつかの実施形態では接触支持層の下にある最下層である。表カバーは、好ましくは少なくとも1つの切り抜きを有していて、濾過膜部が露呈されるようになっている。もう一つの実施形態は、濾過膜部を露呈する少なくとも2つの切り抜きを含む表カバーを備える多層デバイスに向けられている。好ましい実施形態は、濾過膜部を露呈する切り抜きが4つある表カバーに向けられている。しかしながら、切り抜きの数は、多層デバイスのサイズや大きさおよび、表カバーにおいて受け入れられる切り抜きの数によって決められる。表カバーは、少なくとも1つの切り抜き、少なくとも2つの切り抜き、少なくとも3つの切り抜きおよび、好ましくは、少なくとも4つの切り抜きを有している。対照的に、裏カバーは切り抜きを含んでいない。むしろ、裏カバーは固い構造体で、裏カバーの上にある前述の層の全てを支えるものとなっている。
を備え、
前記表部は、前記裏部に接続されるか結合されるか固定されるかしており、前記濾過膜部は、少なくとも一枚の濾過膜を備え、前記濾過膜部は、表面と裏面とを有し、前記採集材は、表面と裏面とを有し、かつ前記濾過膜部の前記裏面は、前記採集材の前記表面に隣接するかその上にある。表部は、濾過膜部の下にあるかそれに隣接し、かつ採集材の上にあるかそれに隣接する疎水膜を選択的に含んでいる。この多層デバイスは、カード用紙かその他の丈夫な構造体を用いるか、あるいは、付加的な製作や3Dプリントで製造される。
さらなる実施形態は、興味のある分析対象のための体液サンプルを分析する多層デバイスを用いる方法、またはその使用法に向けられている。方法は、例えば、全血のような生体液サンプルを濾過膜部の表面に充当し、その体液サンプルが濾過膜部を通過して採集材上に採集されるのに十分な時間だけサンプルを濾過し、濾過膜部を採集材から分離して、例えば、赤血球が濾過膜部上に捕獲または採集され、血漿が採集材上に捕獲または採集されるものとし、かつ人の手であるいは自動手段による別の実施形態において、望まれる分析対象について分離されて採集されたサンプルを分析するステップを備える。例えば、その分析は自動化されるかオンライン化され、ここで、分析対象は、液体クロマトグラフィー(LC)、質量分光分析(MS)、LC/MS、LC/MS/MSなどによって分析される。分析に先立って、一つの実施形態においては、直接溶出および固相抽出(SPE)によって分析対象が抽出される。液体サンプルは、約70μl未満、約50μlかそれ未満、約25μlかそれ未満などのように、少量である。この方法の利点は、遠心分離を用いずにそれを行え、迅速で正確な方法であるというものである。
ここに記述される多層デバイスは様々な分野で使用される。しかしながら、共通の一貫した特徴は、丈夫で、効率的で、信頼できる生体分析法をクロマトグラフィーおよび分光分析技法と結びつけて本製品を用いることである。有用な応用例には、薬品テスト、薬品の発見、および開発、ジェネリックのテスト、科学捜査分析などが含まれるがこれらに限定されるものではない。マイクロサンプリングの後、望まれる、体液サンプルの成分を濾過し、分離および採集し、分析対象を抽出したが、それは、直接溶出とその後に続く固相抽出(SPE)によるものであったが、いくつかの実施形態においては、濾過膜および/または採集材層から得られる関心のある分析対象の存在を体液サンプル中に検出する自動分析法が適用され、それには液体クロマトグラフィー(LC)、質量分析(MS)、LC/MS、LC/MS/MSなどが含まれるが、それらに限定されない。例えば、細胞成分を含む採集材層もまた溶出され、その細胞成分は、業界で普通に知られて用いられている技法で温浸されて、それに続いて、細胞に関係する蛋白質、ペプチド、DNA、RNAなどの様々な分析が行われる。本多層デバイスは、完全自動定量分析のための検査が可能であり、一つの実施形態においては、オンライン固相抽出を、直接またはSPE LC/MS/MSを介して質量分析と結びつけており、それに続いてSPE溶出のクロマトグラフによる分離をMSまたはMS/MSに先駆けて行う。
[実施例]
濾過膜部を、例えば、RBC濾過ディスクを調整するために、直径5mmのHARRIS Uni−Core(登録商標)パンチ(米国、アマゾン社)を用いてiPOCDX(登録商標)膜フィルターシートを打ち抜いた。OSBORNEアーチパンチ(米国、アマゾン社)を用いて、表カバーまたは表支持層に類似するカード用紙材を用いた直径5mmの切り抜きディスクを備える裏支持層を調整した。図1に示されるように、各材料層を調整した後、最初にポリエステルの疎水膜層(4)を表カバーカード用紙(2)の下側の内側に置き、続いて上部カード用紙または表カバーを通しかつポリエステルの疎水膜層(4)を通して等間隔の穴を4つ打ち抜くことで、カードが組み立てられた。例えば、接着テープのような接着剤を用いて、裏カバーカード用紙(7)の内面に添付されたカバー支持カード用紙材の丸い2枚のディスクから、底が持ち上げられたまたは盛り上がった支持体(6)を作った。そして、セルロースをベースとする紙基板または採集材(5)を直接、底が持ち上げられたまたは盛り上がった支持体または接触支持層の上に置き、ここで、採集材は、サンプルを置く円の輪郭が、表カバーおよび疎水膜(4)の切り抜き穴と整列された。この、本の形をした多層カードには、わずかに異なるRBCフィルター膜ディスクを2枚用いたが、一枚の大きい方(3)は、直径が約7mmから約11mmであって、もう一枚の小さい方(1)は、直径が約4mmから約6mmであって、最後のステップは、これらの2枚のディスクをカード状または多層デバイス上に重ねておくことであった。大きい方のディスク(3)を、上部カード用紙の内側とポリエステルの疎水膜層との間に、開口した穴の整列を保ちながら挿入した。そして全ての層が接触するように本の形をしたカードを閉じた状態にした。多層デバイスを十分かつ完全に閉じるために、例えば、クリップを4つといった一時的なバインダーを用いる。最後に、小さい方の濾過膜ディスクを、穴が開口している上部カード用紙または表カバーの外側に置いた。そうすると、生体液サンプルを表カバーの穴内であって濾過膜上に置くことができた。
タンデム質量分析検出(LC/MS/MS)分析を有する自動オンライン液体クロマトグラフィーに適切な遠心分離を必要とせずに血漿を生成できるヘマトクリット可能な多層デバイスを設計し、開発し、評価するために、全血のマイクロサンプリングから乾燥血漿斑サンプルを調整する多層デバイスが開発された。結果的に生成される乾燥血漿斑からの抽出が行われ、それに続いて、関心のある分析対象、この場合はオピオイドおよび刺激物の、オンライン固相抽出(SPE)およびLC/MS/MS測定が行われた。様々な生理化学特性を有する4種のオピオイドと5種の刺激物が選択されてこの分析においてテストされた。
(1)連続して流れる窒素で満たされた箱の中で室温(RT)に保つ(RT+窒素)、
(2)乾燥剤とともにグラシン紙の封筒に入れて室温(RT)に保つ(RT+空気)、そして
(3)乾燥剤とともにグラシン紙の封筒に入れて−20℃に保つ(−20℃+空気)。
本発明の多層デバイスを、既知の高血圧およびADHD薬、グァンファシンを用いて[13C、15N3]内部標準でテストした。グァンファシン(C9H9Cl2N3O)は、モノ同位体質量が245.0123Daであり、一方、内部標準[13C,15N3]−グァンファシン(13CC8H9Cl2 15N3O)は、モノ同位体質量が249.0067Daである。これらの化合物を、血液:血漿結合比(Ke/p)が1.5の全血サンプルを用いてテストし、LC−MS/MS生体分析を用い、それに続いてここに記述されるプロトコルを用いて分析した。
手始めに、全血のような体液サンプルを採集したが、それは採集の前でも後でも、表カバーと裏カバーとの間に挟まれるいずれの層にも触れず、取り分け、表カバーの切り抜きから露呈される濾過膜部を避けて行われた。サンプルを採集した後でも、体液サンプルが充当され、露呈した濾過膜との接触は避けなければならなかった。指腹や踵での採決によるサンプルの収集については、穿刺の場所を選択して70%イソプロパノールで消毒した。消毒済みの使い捨て標準ランセットを用いた。指または踵を心臓の高さかそれよりも低い位置に維持して消毒した場所をランセットで穿刺した。最初の血の一滴は消毒したガーゼなどで拭い去った。二番目の好ましくは大きな血の一滴が現れた時、少なくとも約10マイクロリットルから約50マイクロリットルの量の全血を、消毒した使い捨て毛細管で採集するか、表カバーの切り抜きから露呈する濾過膜部の表面に直接充当した。一つの切り抜きの切り抜き面積が約10マイクロリットル未満であるなら、二番目の一滴を直ちに加えて、切り抜きの領域が十分な量で満たされるものとした。単一の多層デバイスの切り抜きの円の全てが濾過膜部の一つの側において一旦全血で満たされると、表部の全血サンプルまたは検体は、約3分間閉じた位置で裏部と接触するように、少なくとも濾過膜部、疎水膜および採集材が密接に接触するような位置に置かれた。約3分以上経つと、全血サンプルが濾過部に吸収され血漿が採集材上に採集されていたが、多層デバイスの層を分離して分析対象を分析した。さらに時間をおいて採集したサンプルをさらに乾かすが、好ましくは約30分間か、分析に先立って採集したサンプルが乾くだけの時間が置かれた。例えば、採集材を、一旦分離して、LC/MS(液体クロマトグラフィー/質量分析)、LC−MS/MS、DPS−SPE−LC−MS/MS(乾燥血漿斑−固相抽出−LC/MS/MS)、タンデム質量分析または、オピオイドを含む分析対象のための同様の技法で分析した。本発明の多層デバイスの大きな利点は、単一の体液サンプルから複数の成分を得ることが可能であることと、同時に複数のテストが行えることである。例えば、赤血球(RBC)と血漿とは別々に採集され、また酵素免疫検定(EIA)とSPE−LC−MS/MS生体分析は別々に行われた。濾過膜部またはRBCを含むその部分部分は固相酵素免疫検定(EIA)で分析し、一方、体液サンプルの血漿を含む採集材はSPE−LC−MS/MSで分析した。簡単に言うと、EIAの手順には、濾過膜部を分離することが含まれており、濾過膜部には、切り抜きのサイズ、形および大きさを有するディスクの形をした少なくとも一つの濾過膜層が備わっていて、多層デバイスからのRBCをディスクが含んでいて、各ディスクを個々のマイクロウェルプレートに移して関心のある分析対象についてRBCの分析を行った。多数の濾過膜をマイクロウェルプレートの多数の窪みに移した。各窪みには希釈剤が加えられプレートは保温された(O/N;4℃)。そしてプレートをゆっくりと揺らして希釈剤との撹拌を行った。マイクロウェルプレートの各窪みに溶離液を加え、37℃で90分間保温した。プレートを多数回洗浄し、各窪みにInG−酵素結合体を加えてさらに37℃で保温した。基板を加えて25℃で保温した。そして各窪みに停止液を加えて反応を停止させた。そして405nmでプレートを読み取って、関心のある分析対象の存在を測定した。
業界で知られ用いられている乾燥血液斑(DBS)技法は、ヘマトクリット適合性に関しての限界に直面している。全斑分析対部分斑分析、簡単に使えるという利点およびサンプリングの複雑さの選択でこの問題は緩和されるが、マイクロサンプリングではなく容量のあるサンプリングが必要とされる。その代わりに、ヘマトクリット適合性のある乾燥血漿斑(DPS)カードまたは多層デバイスが開発され、簡単に使えるという利点をもたらし、複雑で容積のあるサンプリングを必要としない。この実施例において、本質的に多層デバイスは、カード用紙カバーをサンドイッチにした形であって、表から裏に向かう順に、2枚の濾過膜(または赤血球(RBC)膜フィルタ)の濾過膜部、ポリエステルでできた疎水膜、血漿を採集するセルロースをベースとした紙基板である採集材および、血漿を効率的に吸い上げるための直接的かつ緊密な接触を容易とするための盛り上がった支持体が含まれている。
精度、確度、安定性、斑溶出位置および多層デバイスに充当される全血液サンプルを用いて生成される血漿量がテストされた。
ここに記述される多層デバイスに全血を充当して生成される乾燥血漿斑によって、遠心分離を必要とせずに簡単な、現場でのサンプル採集から血漿を生成した赤血球(RBC)の濾過が可能となった。全血液サンプルにおける関心のある分析対象を自動で分析するための多層デバイスが開発され、完全自動フロースルー溶出をオンラインSPE−LC−ESI−MS/MSと結びつけて用いることで評価が行われた。定量測定に使われる関心のある代表的な分析対象には、4種のオピオイド(モルヒネ、コデイン、オキシコドン、ヒドロコドン)および5種の刺激物(アンフェタミン、メタンフェタミン、3,4−メチレンジオキシメタンフェタミン(MDMA)、フェンテルミンおよびメフェドロン)が含まれ、一つの方法においては、それらに対応する重水素でラベル付けされた類似化合物を内部標準として用いた。方法を評価した結果、約5ng/mLから約1,000ng/mLの範囲で良好な線形性(R2≧0.9963)が示された。日内および日間の精度および確度は、4つの品質管理(QC)レベルで受け入れ可能な範囲内にあった。抽出回収率は、定量の下方の限界(LLOQ)と定量の上方の限界(ULOQ)の双方で≧87.9%であり、受け入れられる選択性と感度を伴っていた。DPSオンカード短期安定性は、化合物に依存し、保管に依存していた。評価された、本の形をした多層デバイスのさらなる利点には、Hctの適用範囲がより広いこと(30%から60%)、自動オンライン分析の適合性、より高い血漿収量、サンプリング量が柔軟であるという特徴が含まれる。
赤血球およびその前駆体を含む多層デバイスの表部にある濾過膜ディスクを、表部から取り外して、免疫検定またはLC−MS/MS技法を用いて濾過膜の蛋白質とその他の構成要素を分析した。多層デバイスから濾過膜ディスクを取り外した後、そのディスクの一部または濾過膜ディスク全体をエタノールの緩衝溶液で覆って、可溶な蛋白質を取り除くのに十分な時間だけ超音波処理器に入れた。膜に結合した蛋白質を、例えば、バンド3またはトランスフェリン受容体であるがそれらに限られないものを、プロテアーゼ酵素で消化した後に濾過膜から解放して、その結果得られたペプチドをLC−MS/MSで定量的に分析した。
Claims (20)
- 多層デバイスであって、
a)疎水膜に隣接する濾過膜部を備える表部と、
b)採集材と裏カバーを備える裏部と
を備え、前記表部は、前記裏部に隣接してそれに接続されており、前記濾過膜部は、少なくとも一つの濾過膜を備え、前記濾過膜部は、表面及び裏面を有しており、かつ前記疎水膜は、表面及び裏面を有しており、前記濾過膜部の前記裏面は、前記疎水膜の前記表面に隣接しており、前記採集材は、表面及び裏面を有しており、前記疎水膜の前記裏面は、前記採集材の前記表面に隣接しており、かつ前記採集材の前記裏面は、前記裏カバーに隣接している
多層デバイス。 - 多層デバイスであって、
a)少なくとも一つの切り抜きがある表カバーの層と、濾過膜部の層と、少なくとも一つの切り抜きがある疎水膜の層とを備える表部と、
b)採集材の層と切り抜きのない裏カバーの層とを備える裏部と
を備え、前記表部は、前記裏部に隣接してそれに接続されており、前記濾過膜部は、各々が前記表カバーの少なくとも一つの切り抜きの形を有し、細孔のサイズが減少していく濾過膜を2枚備え、前記濾過膜部は、前記表カバーの前記切り抜き内に位置して前記疎水膜に隣接しており、前記疎水膜は、前記濾過膜部と前記採集材との間に挟まれており、前記採集材は、前記疎水膜に隣接しており、かつ、前記採集材は、前記裏カバーより上にある
多層デバイス。 - 前記多層デバイスは、縁が4つある長方形の形を有している、請求項2に記載の多層デバイス。
- 表部の各層と裏部の各層とが、前記長方形の少なくとも一つの縁で結合している、請求項3に記載の多層デバイス。
- 表部の各層と裏部の各層とが、取り外し可能である、請求項4に記載の多層デバイス。
- 前記採集材の下で、前記裏カバーの上に位置する接触支持層をさらに備える、請求項2に記載の多層デバイス。
- 前記接触支持層は、前記表カバーの少なくとも一つの切り抜き内に位置して前記採集材と接触する少なくとも一つの盛り上がった支持体を備える、請求項6に記載の多層デバイス。
- 引き続いての分析のための層に取り付けられるウィンドウを備えるウィンドウ支持体をさらに備える、請求項2に記載の多層デバイス。
- 前記ウィンドウ支持体は、オンライン検査可能である、請求項8に記載の多層デバイス。
- 引き続いての分析のための前記層は、濾過膜部または採集材である、請求項8に記載の多層デバイス。
- 前記表カバーの少なくとも一つの切り抜きは、1つ乃至4つの切り抜きである、請求項2に記載の多層デバイス。
- 請求項1または2に記載の多層デバイスを用いる方法であって、
a)前記多層デバイスの前記濾過膜部にある量の体液サンプルを充当し、
b)前記表部を前記裏部に接触させて約3分間待機し、
c)前記濾過膜部と前記採集材とを前記多層デバイスから分離し、
d)前記濾過膜部および/または前記採集材を乾燥させながら約30分間待機し、
e)前記濾過膜部および/または前記採集材を分析する
ステップを備える方法。 - 前記量が、約10マイクロリットルから約100マイクロリットルである、請求項12に記載の方法。
- 前記濾過膜部が、オンライン検出可能ウィンドウ支持体と結合している、請求項12に記載の方法。
- 前記採集材が、オンライン検出可能ウィンドウ支持体と結合している、請求項12に記載の方法。
- 請求項1または2に記載の多層デバイスを用いる方法であって、
a)前記多層デバイスの前記濾過膜部にある量の体液サンプルを充当し、
b)前記表部を前記裏部に接触させて約3分間待機し、
c)前記多層デバイスを保管する
ステップを備える方法。 - 請求項16に記載の方法であって、
d)前記濾過膜部と前記採集材とを前記多層デバイスから分離し、
e)前記濾過膜部および/または前記採集材を分析する
ステップをさらに備える方法。 - 3Dプリントによる多層デバイスであって、
(a)穴が4つある表カバーの層と、濾過膜部の層と、穴が4つある疎水膜の層とを備える表部と、
(b)採集材の層と、ウィンドウ支持体の層と、盛り上がった接触支持体を有する裏カバーの層とを備える裏部と
を備え、
前記表部は、前記裏部に接続して多層デバイスの中間の層を挟んでおり、前記濾過膜部は、濾過膜ディスクを2枚備えており、前記濾過膜部は、上部濾過膜ディスクと下部濾過膜ディスクを備えており、各濾過膜ディスクには、表面と裏面とがあり、前記上部濾過膜ディスクの前記裏面は、前記下部濾過膜ディスクの前記表面に隣接しており、前記濾過膜部は、前記表カバーの4つの穴の各々の周囲内に中心を同じくして位置しており、かつ前記濾過膜部は、前記疎水膜の4つの穴の各々の周囲内に中心を同じくして位置しており、前記疎水膜は、前記表カバーに隣接しており、かつ前記疎水膜は、前記採集材に隣接しており、前記採集材は、前記ウィンドウ支持体に固定されており、前記ウィンドウ支持体は、ウィンドウを有していて、前記穴および前記採集材は、前記ウィンドウの上に位置しており、かつ前記ウィンドウから露呈する前記採集材は、前記裏カバーの前記盛り上がった接触支持体に隣接している
多層デバイス。 - 請求項18に記載の前記多層デバイスを用いる方法であって、
a)前記多層デバイスの前記濾過膜部にある量の全血を充当し、
b)前記全血の血液成分を分離するのに十分な時間だけ待機し、
c)前記多層デバイスを保管する
ステップを備える方法。 - 請求項19に記載の方法であって、
d)前記濾過膜部と前記採集材とを前記多層デバイスから分離し、
e)前記濾過膜部と前記採集材とを分析する
ステップをさらに備える方法。
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