JP6843537B2 - 抗皮膚老化剤及びそれを含有する外用化粧料 - Google Patents
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Description
本発明は、抗皮膚老化剤、特に、キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物を含有するものであって、その有効性が、抗酸化機能、紫外線に起因する炎症に対する抗炎症機能、抗糖化機能、保湿機能、皮膚バリア機能向上に基づくものに関する。
一般的に皮膚は生体の最外層に位置しており、紫外線（UV）や環境汚染物質などのストレスに絶えず曝されている。これらのストレスは皮膚中に活性酸素（ROS）を産生させる。活性酸素、特にフリーラジカル型活性酸素が過剰な状態であると、生体膜のリン脂質の不飽和脂肪酸が酸化され、過酸化脂質が生成される。過酸化脂質の分解物は生体内タンパク質と結合し、タンパク質の機能変性を引き起こし、皮膚組織にダメージを与える。又、美容上の観点から見ると皮膚の黄色化の原因ともなっている。更に、活性酸素は皮膚細胞のDNAやタンパク質に直接ダメージを与え、シミやシワ、たるみなど皮膚老化を加速させたり、種々の皮膚疾患、皮膚癌を引き起こしたりする。
UVの中でもUVBはUVAに比べエネルギー量がはるかに大きく、生体への有害性が強い。UVBを曝露された皮膚細胞ではDNA損傷や活性酸素を生じ、これらが引き金となりTNF-α、IL-8、IL-6などの炎症性サイトカインが産生され皮膚炎症が生じる。皮膚炎症は皮膚疾患又は皮膚癌の原因となるだけではなく、肌荒れの原因ともなる。
還元糖とタンパク質との反応に始まる糖化反応（メイラード反応）は食品中の反応として発見されたが、その後、生体内でも起こる反応であることが明らかになった。糖化反応は大別するとアマドリ転移物が生成するまでの前期反応とその後、酸化・脱水・縮合を経て最終糖化産物であるAdvanced Glycation End products（AGEs）が生成される後期反応に分けられる。AGEsにより修飾されたタンパク質は、構造的あるいはそれに伴う機能的な変化を引き起こし、生体に悪影響を及ぼす。また、AGEsがAGEs受容体であるRAGEに結合することにより炎症シグナルが惹起されることも知られている。皮膚においてもAGEsの存在が認められており、皮膚の弾力低下、黄色化の一因とされている。（非特許文献１）
皮膚は外層から表皮、真皮および皮下脂肪に分類されるが、その中でも表皮は、皮膚の保湿やバリア機能を担っている。表皮の95%を構成する表皮角化細胞は表皮最下層で分裂を繰り返し、分化に伴い上層へと移動する。この分化の過程において表皮角化細胞は天然保湿因子（NMF）の元になるfilaggrinを産生する。filaggrinは、角質層直下の顆粒層で前駆体のprofilaggrinとして合成され、その後、角質層下層でfilaggrinモノマーへ分解される。さらに、角質層上層でアミノ酸レベルに分解され、これらがNMFとなり皮膚の保湿に役立つ。アトピー性皮膚炎の患者の一部ではfilaggrin遺伝子に変異が認められており、バリア機能の低下との関連が示されている。（非特許文献２）
表皮顆粒層に存在するTight junctionは、隣り合う細胞間の間隙を埋める結合で、水分、イオンなどの小分子の細胞間透過を制御することでバリア機能を形成している。Tight junctionは、claudin、occludin、zonula occludinなどのタンパク質で構成されている。claudinはTight junctionの機能制御に必須のタンパク質であり、その中でもclaudin-1はバリア機能を強める働きを持つ。アトピー性皮膚炎患者ではTight junctionタンパク質が減少しており、その結果、バリア機能低下を引き起こすことが示唆されている。（非特許文献３）
n-6多価不飽和脂肪酸の酸化から生じる4-hydroxynonenalは、タンパク質に結合し、機能変性を引き起こす。皮膚においても、加齢に伴い、4-hydroxynonenal修飾タンパク質（4-HNEMP）が増加することが確認されており、皮膚老化度合の指標となっている。
キクバヤマボクチ（菊葉山火口、Synurus palmatopinnatifidus）はキク科ヤマボクチ属の植物で、西日本の日あたりの良い山地に生える多年草である。葉がキクの葉のように掌状に中裂しており、裏面に白綿毛を密生する。火打ち石で出した火を移す火口にこの白綿毛を利用していたことが名前の由来である。キクバヤマボクチの若芽、若葉や茎は餅に入れるなど食用としても利用されるが、効用については未だに不明である。
特許文献１には、キク科シオン属の植物の抽出物を有効成分とする抗老化剤（皮膚）、抗酸化剤、ホスホリパーゼＡ２活性阻害作用に基づく抗炎症剤、アルギナーゼ活性促進作用に基づく保湿剤、脂肪蓄積抑制作用に基づく抗肥満剤が開示されており、具体的な植物として、エゾゴマナ（Aster glehni var. glehni）、シオン（Aster tataricus）、シラヤマギク（Aster scaber）、ゴマナ（Aster glehni）、テリハノギク（Aster taiwanensis）が例示されている。
特許文献２には、キク科ヨモギ乃至はカワラヨモギの植物体から特定の方法で抽出・分画した化合物からなる抗糖化剤、並びにこれを配合した化粧料が開示されている。
特許文献３には、有効成分として、甘草葉部抽出物、マタタビ抽出物、ザクロ抽出物、マチルス抽出物、クスノハガシワ抽出物、セキセツソウ抽出物、ウメ抽出物、イロハモミジ抽出物及び真珠タンパク質加水分解物のいずれかを含有する抗糖化作用剤が開示されている。
特許文献４には、モズク科モズク属モズクから特定の方法で抽出したエキスを有効成分とし、紫外線による炎症の予防・治療効果を有する抗酸化剤が開示されている。
特許文献５には、アザミ“族”の植物又はその抽出物を有効成分とする脂肪分解促進剤及び皮膚外用剤組成物が開示され、そのアザミ“族”の一例としてヤマボクチ属のハバヤマボクチ（Synurus excelsus(Makino)Kitam.）、ヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus(Makino)Kitam.var indivisus Kitam.）、オヤマボクチ（Synurus pungens(Franch et Savat.)Kitam.）が例示されている。
特許文献６には、アザミ“族”の植物又はその抽出物を有効成分とする体温上昇剤及び脱共役蛋白質活性化剤が開示され、そのアザミ“族”の一例としてヤマボクチ属のハバヤマボクチ（Synurus excelsus(Makino)Kitam.）、ヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus(Makino)Kitam.var indivisus Kitam.）、オヤマボクチ（Synurus pungens(Franch et Savat.)Kitam.）が例示されている。
その他、当業者は、様々な原料に基づいた様々な剤型のスキンケア化粧料が提案されている。（非特許文献４）
しかしながら、キクバヤマボクチ抽出物の紫外線に起因する炎症に対する抗炎症性、抗糖化性、保湿性、皮膚バリア機能向上性、抗酸化性について言及または示唆したものはなかった。
ここで、本発明が有する「抗炎症性」は「紫外線に起因する炎症」に対する抗炎症性を意味するが、紫外線以外のものに起因する炎症に対する抗炎症性を有しないことを意味しない。
FRAGRANCE JOURNAL 40: 57-62 (2012)
Int J Cosmet Sci. 35: 412-23 (2013)
J Allergy Clin Immunol. 127: 773-86 (2011)
「化粧品分野における公知技術集２０１２年版（平成２４年３月１６日発行）」（日本化粧品工業連合会 特許委員会編）
紫外線に起因する炎症に対する抗炎症性、抗糖化性、保湿性、皮膚バリア機能向上性、抗酸化性といった多面的な効果を有する抗皮膚老化剤及びそれを含有する外用化粧料を提供する。
発明者らは、キクバヤマボクチの未知の有用性に着目し、その効果について探索と研究を進めていたところ、驚くべきことに、紫外線に起因する炎症に対する抗炎症性、抗糖化性、保湿性、皮膚バリア機能向上性、抗酸化性という効果があることを見出し、発明を完成した。また、非特許文献４に例示されている皮膚外用剤として、さらには各種剤形に賦形するにあたっての、より最適な条件を見出すことに成功し、さらなる発明を完成した。
本発明は、紫外線に起因する炎症に対する抗炎症性、抗糖化性、保湿性、皮膚バリア機能向上性、抗酸化性といった多面的な効果を有するキクバヤマボクチの抽出物からなる抗皮膚老化剤を提供することができるので、単独要因に対する効果が確認されているに過ぎない既存の抗老化剤よりも、皮膚老化の諸要因に対して幅広く対応することができ、さらに、複数の抗皮膚老化剤を必ずしも必要としない外用化粧料を提供することができる。
キクバヤマボクチ抽出物単体でも使用できるが、各種の様態の外用剤（医薬品・医薬部外品・化粧品など薬事上の分類を問わない）として調製し使用者の利便性を向上することができる。特に外用化粧料の調整にあたっては、例えば非特許文献４に紹介されている調剤例を用いることができる。
［キクバヤマボクチ抽出物の調製］
植物原料から抽出物を調製する一般的方法を適宜採用することができるが、溶媒抽出法が望ましい。溶媒抽出については、水、エタノール等の極性溶媒を用いることが望ましく、水とその他の極性溶媒を同時に用いることがさらに望ましい。さらに、抽出物を活性炭処理、液液分配、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ゲル濾過、等によって、分離精製し、さらに活性の高い画分（成分）を抽出することもできる。
植物原料から抽出物を調製する一般的方法を適宜採用することができるが、溶媒抽出法が望ましい。溶媒抽出については、水、エタノール等の極性溶媒を用いることが望ましく、水とその他の極性溶媒を同時に用いることがさらに望ましい。さらに、抽出物を活性炭処理、液液分配、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ゲル濾過、等によって、分離精製し、さらに活性の高い画分（成分）を抽出することもできる。
［外用剤の調製］
外用剤、例えば化粧料として調整する場合、パウダー、パウダーファンデーション等の粉体、石けん、リップスティック等の固体、クリーム、乳液、クリームファンデーション等の乳化物、化粧水、美容液等の液体など、種々の形態に調製することが出来る。また、シャンプー、トリートメント、頭皮用皮膚外用剤であってもよい。
外用剤、例えば化粧料として調整する場合、パウダー、パウダーファンデーション等の粉体、石けん、リップスティック等の固体、クリーム、乳液、クリームファンデーション等の乳化物、化粧水、美容液等の液体など、種々の形態に調製することが出来る。また、シャンプー、トリートメント、頭皮用皮膚外用剤であってもよい。
この場合に配合し得る他の成分としては、通常、化粧品、医薬品等の外用剤の基剤成分あるいは添加剤成分または機能性を賦与する目的で用いられる成分、例えば、液状油分、固形油分、各種界面活性剤、金属セッケン、保湿剤、ゲル化剤、水溶性高分子、低級アルコール、多価アルコール、糖類、紫外線吸収剤、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、消臭剤、アミノ酸類、ビタミン類、薬剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、有機酸、有機アミン、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、抗菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、清涼剤、香料、エモリエント剤、色素、美白剤、抗しわ剤、抗老化剤、抗炎症剤、発毛剤、育毛促進剤、活性酸素除去剤、血行促進剤、収斂剤、角質溶解剤、タンパク質分解酵素などの成分、および外用薬の薬効成分としてのステロイド剤、非ステロイド剤を含む抗炎症剤、免疫抑制剤、鎮痛消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍・褥瘡剤、創傷被覆剤、循環改善剤、止痒剤、局所麻酔剤、酔い止め剤、ニコチン剤、女性ホルモン剤等が挙げられる。調整にあたっては、本発明のキクバヤマボクチ抽出物の配合量及び目的とする外用剤の種類に応じた常法（例えば非特許文献４の調剤例）を用いることが出来る。
以下の手順でキクバヤマボクチ抽出物を調製し、抗酸化作用、4-hydroxynonenal修飾タンパク質の形成抑制作用、抗炎症作用、保湿作用、バリア機能向上作用、抗糖化作用について、精製水を比較例として、それぞれ後述の通り効果を検証した。
[抗酸化作用の検証]
0.075 mM DPPH溶液に、各濃度に調整したエキスを添加し、25℃、30分インキュベートした。その後、VARIOSKAN FLASH (ThermoFisher SCIENTIFIC)を用いて520nmの吸光度を測定し、ラジカル消去率を算出した。
0.075 mM DPPH溶液に、各濃度に調整したエキスを添加し、25℃、30分インキュベートした。その後、VARIOSKAN FLASH (ThermoFisher SCIENTIFIC)を用いて520nmの吸光度を測定し、ラジカル消去率を算出した。
［抗炎症作用の検証］
ＵＶＢに起因する炎症関連分子の誘導抑制作用を以下の手順で検証した。
培養した正常ヒト表皮角化細胞（NHEK）を各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理し、処理後、UVB（30 mJ/cm2）を照射した。照射後、キクバヤマボクチエキスで6時間処理した細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いてRT-PCRで炎症関連遺伝子の発現度合を測定した。
ＵＶＢに起因する炎症関連分子の誘導抑制作用を以下の手順で検証した。
培養した正常ヒト表皮角化細胞（NHEK）を各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理し、処理後、UVB（30 mJ/cm2）を照射した。照射後、キクバヤマボクチエキスで6時間処理した細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いてRT-PCRで炎症関連遺伝子の発現度合を測定した。
［抗糖化作用の検証］
glyoxalに起因するAGEs形成抑制作用について、以下の手順で検証した。
培養したNB1RGBを各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理し、その後、糖化誘導物質であるglyoxalおよび各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理した。処理後の細胞からタンパク質を抽出し、Bio-Dot Microfiltration Apparatus（Bio-RAD）を用いてdot blottingでAGEsの形成度合を測定した。
glyoxalに起因するAGEs形成抑制作用について、以下の手順で検証した。
培養したNB1RGBを各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理し、その後、糖化誘導物質であるglyoxalおよび各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理した。処理後の細胞からタンパク質を抽出し、Bio-Dot Microfiltration Apparatus（Bio-RAD）を用いてdot blottingでAGEsの形成度合を測定した。
［保湿機能向上作用の検証］
角層水分量の経時的（塗布後5 分及び1 時間）な変化をcorneometer（Courage+Khazaka）で測定した。
角層水分量の経時的（塗布後5 分及び1 時間）な変化をcorneometer（Courage+Khazaka）で測定した。
［バリア機能向上作用の検証］
バリア機能向上作用を調べた。
培養したNHEKを各濃度のキクバヤマボクチエキスで72時間処理した。処理後の細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いて RT-PCRでclaudin-1（CLDN1）およびfilaggrin（FLG）の遺伝子発現度合を測定した。
バリア機能向上作用を調べた。
培養したNHEKを各濃度のキクバヤマボクチエキスで72時間処理した。処理後の細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いて RT-PCRでclaudin-1（CLDN1）およびfilaggrin（FLG）の遺伝子発現度合を測定した。
［４−ｈｙｄｒｏｘｙｎｏｎｅｎａｌ（ＨＮＥＭＰ）修飾タンパク質の形成抑制作用の検証］
培養した正常ヒト真皮線維芽細胞（NB1RGB）を各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理した。処理後、UVB（30 mJ/cm2）を照射し、照射後4時間培養した。培養後の細胞からタンパク質を抽出し、Bio-Dot Microfiltration Apparatus（Bio-RAD）を用いて dot blotting で4-HNEMPの形成を調べた。
培養した正常ヒト真皮線維芽細胞（NB1RGB）を各濃度のキクバヤマボクチエキスで24時間処理した。処理後、UVB（30 mJ/cm2）を照射し、照射後4時間培養した。培養後の細胞からタンパク質を抽出し、Bio-Dot Microfiltration Apparatus（Bio-RAD）を用いて dot blotting で4-HNEMPの形成を調べた。
［化粧水］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
［ローションタイプ］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
［クリーム剤］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
［パック剤］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
以下に、実施例２から５及び対応する比較例を対象にモニター官能評価での効果検証結果を示す。
なお、検証にあたっては、男性従業員から選抜した健常な皮膚を有するモニター３名に複数回使用させ、化粧料、特にスキンケア化粧料において求められ、また、皮膚老化の指標とされている「うるおい」「なめらかさ」「やわらかさ」「つや」「透明感」「ハリ」「総合評価」について評価した。このとき、「１．感じない、２．あまり感じない、３．どちらともいえない、４．やや感じる、５．感じる」の５段階で判定したものの平均値を採用し検証した。
なお、検証にあたっては、男性従業員から選抜した健常な皮膚を有するモニター３名に複数回使用させ、化粧料、特にスキンケア化粧料において求められ、また、皮膚老化の指標とされている「うるおい」「なめらかさ」「やわらかさ」「つや」「透明感」「ハリ」「総合評価」について評価した。このとき、「１．感じない、２．あまり感じない、３．どちらともいえない、４．やや感じる、５．感じる」の５段階で判定したものの平均値を採用し検証した。
本発明の化粧品組成物は、外用化粧品としてメーキャップ化粧品やスキンケア化粧品（機能性化粧品）のベース基剤としてだけでなく、水分蒸発抑制機能による保湿効果をもつ機能性化粧品としても利用できる。また、薬事上の各種基準・要件を備えることによって、医薬部外品及び医薬品にも利用することができる。
Claims (3)
- キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物を含有することを特徴とする
抗糖化剤。 - キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物を含有することを特徴とする保湿剤。
- キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物を含有することを特徴とする皮膚バリア機能向上剤。
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