JP2019202972A - 防腐剤に由来する皮膚炎症の抑制剤及びそれを配合した皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

【課題】皮膚外用剤、特に化粧料において、必須成分として配合される多種多様な防腐剤に対して、当該防腐剤に起因する使用者皮膚への皮膚刺激及びそれに起因した炎症の抑制効果を有するものであって、さらに、皮膚外用剤、特に化粧料において求められる異なる効果をも同時に有するものが求められていた。【解決手段】キクバヤマボクチに皮膚外用剤、特に化粧料において、配合した防腐剤の皮膚刺激による炎症を抑制または緩和し、しかも、多種多様な防腐剤に幅広く効果を有することを見出し、発明を完成した。【選択図】なし

Description

本発明は、皮膚外用剤、特に外用化粧料において、製剤の経時安定性の担保に事実上必須である防腐剤の配合に起因した皮膚の炎症に対し、キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物を配合することにより、当該炎症に対して顕著な抑制効果を実現させるものであり、発明者らが特願2016-139851において開示した、キクバヤマボクチ抽出物の抗酸化機能、紫外線による炎症に対する抗炎症機能、抗糖化機能、保湿機能、皮膚バリア向上機能という多面的な抗皮膚老化機能と一線を画した新たな効用に関する。

化粧料等の皮膚外用剤中には、通常、防腐剤が配合されている。これは、外部汚染源である微生物の増殖を抑制し、経時的にこれらの微生物を死滅させて製品の保存性を向上させることを目的としている。

防腐剤は、皮膚外用剤において用いる防腐手段としては、安全性及び有効性に優れたものではあるが、微生物を死滅させるという目的に則した効果を有する以上、使用者に対する一種の副作用である使用時の刺激感等などがあり、個人差はあるものの、しばしば皮膚の炎症を引き起こすこともある。

防腐剤として慣用されているものの一例として、パラオキシ安息香酸エステル（一般的にパラベン類と称され、具体的にはメチルパラベン、エチルパラベンなどが含まれる）、ペンチレングリコール、１，２‐ヘキサンジオール、エチルへキシルグリセリン、フェノキシエタノール等を挙げることができ、このような防腐剤を本発明は対象としている。

皮膚外用剤、特に化粧品においては、より肌に優しいものが求められているものの、他方では、安定性の観点から使用者に対する刺激性を有する防腐剤の配合が必要であって、小分け容器やバックレス機構の採用など容器面からのアプローチや、防腐効果は低くとも比較的刺激性が低い成分への置き換えや、基剤成分等の組み合わせによる防腐効果を利用して防腐剤自体の配合量を低減する方法など、多種多様な工夫を凝らしているものの、コスト面、安定性、汎用性などに問題が生じるなど、リスク管理が複雑になることは否めなかった。

特許文献１には、ε-ポリリジン類とフェノキシエタノール又はフェノキシイソプロパノールとを配合することでパラベンを配合しなくても防腐効果が得られる皮膚外用組成物が記載されているが、この場合、皮膚外用組成物中のキレート剤の影響により防腐効果の不活化等の所見が認められ、広範囲な皮膚外用組成物への応用は困難であるという問題点がある。

特許文献２には、ＡＢＳ樹脂などの特定の材質の容器または部材を採用し、それに防腐剤を吸着させ外用組成物内の防腐剤含有量が減少し皮膚刺激を低減させる皮膚刺激低減化方法が記載されているが、特定の材質の容器または部材と、Ｎ−ヤシ油脂肪酸アシルＬ−アルギニンエチルＤＬ−ピロリドンカルボン酸塩といった特定の防腐剤との組み合わせにおいてのみ効果を有するものであって、容器吸着性の乏しい防腐剤、汎用性の高い防腐剤に適用できるものではない。

特許文献３には、皮膚外用剤において、ブナ科のコナラ属とマテバシイ属とシイ属の、少なくともいずれかの植物の堅果（いわゆるドングリ）の抽出物を防腐剤として採用する方法、及び、さらに抗菌性を有する他の組成物と併用する方法が記載されている、これは、既存の防腐剤に併用することによって、既存の防腐剤の使用量を低減することができることを示唆している。
しかしながら、当該抽出物が皮膚に優しいとの記載はあるものの、具体的に抗炎症効果を有することを示唆する記載はない。

その他、非特許文献１には、当業者は、様々な原料に基づいた様々な剤型のスキンケア化粧料が提案されている。
しかしながら、皮膚外用剤、特に、化粧料において、配合した防腐剤の使用者皮膚への刺激に起因した炎症に着目し、その抗炎症性（抑制効果）を評価する取り組みはなされておらず、さらには、紫外線に起因する炎症に対する抗炎症性、抗糖化性、保湿性、皮膚バリア機能向上性、抗酸化性という効果を有するキクバヤマボクチが、多種多様な防腐剤に対して、防腐剤の使用者皮膚への刺激に起因した炎症に対する抗炎症性（抑制効果）を発揮することについて、知るところではなかった。

特開２００４−１８２６３９ 特開２００３−３３５６３１ 特開２００４−３５９６６４

「化粧品分野における公知技術集２０１２年版（平成２４年３月１６日発行）」（日本化粧品工業連合会 特許委員会編）

このような事情の下、皮膚外用剤、特に化粧料において、必須成分として配合される多種多様な防腐剤に対して、当該防腐剤に起因する使用者皮膚への皮膚刺激及びそれに起因した炎症の抑制効果を有するものであって、さらに、皮膚外用剤、特に化粧料において求められる有用な効果をも同時に奏するものが求められていた。

発明者らは、キクバヤマボクチの未知の有用性に着目し特願2016-139851として出願開示した発明についての製剤研究など応用研究を進めていたところ、皮膚外用剤、特に化粧料の有用（有効）成分としての用途に留まらず、配合した防腐剤の皮膚刺激による炎症を抑制または緩和し、しかも、多種多様な防腐剤に幅広く効果を有することを見出し、発明を完成した。

すなわち、第一には、防腐剤を含有する皮膚外用剤において、キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物が有効成分として存在する当該防腐剤に起因する炎症抑制剤、であり、

第二には、さらに、当該防腐剤が、パラオキシ安息香酸エステル、ペンチレングリコール、１，２‐ヘキサンジオール、エチルへキシルグリセリン、フェノキシエタノールからなる群から１つ以上を選択されてなる当該防腐剤に起因する炎症抑制剤、であり、

第三には、防腐剤を含有する皮膚外用剤において、キクバヤマボクチ抽出物が有効成分として存在する、当該防腐剤に起因する皮膚刺激及び炎症を抑制する方法、である。

本発明は、多種多様な防腐剤の皮膚刺激に起因した炎症に対する抗炎症効果を有するキクバヤマボクチの抽出物からなるを提供することができるので、単独要因に対する効果が確認されているに過ぎない既存の抗老化剤よりも、皮膚老化の諸要因に対して幅広く対応することができ、さらに、複数の抗皮膚老化剤を必ずしも必要としない外用化粧料を提供することができる。

キクバヤマボクチ抽出物単体でも使用できるが、各種の様態の外用剤（医薬品・医薬部外品・化粧品など薬事上の分類を問わない）として調製し使用者の利便性を向上することができる。特に外用化粧料の調製にあたっては、例えば非特許文献１に紹介されている調剤例を用いることができる。

［キクバヤマボクチ抽出物の調製］
植物原料から抽出物を調製する一般的方法を適宜採用することができるが、溶媒抽出法が望ましい。溶媒抽出については、水、エタノール等の極性溶媒を用いることが望ましく、水とその他の極性溶媒を同時に用いることがさらに望ましい。さらに、抽出物を活性炭処理、液液分配、カラムクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、ゲル濾過、等によって、分離精製し、さらに活性の高い画分（成分）を抽出することもできる。

［外用剤の調製］
外用剤、例えば化粧料として調製する場合、パウダー、パウダーファンデーション等の粉体、石けん、リップスティック等の固体、クリーム、乳液、クリームファンデーション等の乳化物、化粧水、美容液等の液体など、種々の形態に調製することが出来る。また、シャンプー、トリートメント、頭皮用皮膚外用剤であってもよい。

この場合に配合し得る他の成分としては、通常、化粧品、医薬品等の外用剤の基剤成分あるいは添加剤成分または機能性を賦与する目的で用いられる成分、例えば、液状油分、固形油分、各種界面活性剤、金属セッケン、保湿剤、ゲル化剤、水溶性高分子、低級アルコール、多価アルコール、糖類、紫外線吸収剤、皮膜形成剤、樹脂、包接化合物、消臭剤、アミノ酸類、ビタミン類、薬剤、植物・動物・微生物由来の抽出物、有機酸、有機アミン、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、抗菌剤、防腐剤、ｐＨ調整剤、清涼剤、香料、エモリエント剤、色素、美白剤、抗しわ剤、抗老化剤、抗炎症剤、発毛剤、育毛促進剤、活性酸素除去剤、血行促進剤、収斂剤、角質溶解剤、タンパク質分解酵素などの成分、および外用薬の薬効成分としてのステロイド剤、非ステロイド剤を含む抗炎症剤、免疫抑制剤、鎮痛消炎剤、抗菌剤、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗腫瘍剤、抗潰瘍・褥瘡剤、創傷被覆剤、循環改善剤、止痒剤、局所麻酔剤、酔い止め剤、ニコチン剤、女性ホルモン剤等が挙げられる。調製にあたっては、本発明のキクバヤマボクチ抽出物の配合量及び目的とする外用剤の種類に応じた常法（例えば非特許文献１の調剤例）を用いることが出来る。

以下の手順でキクバヤマボクチ抽出物を調製し、防腐剤の皮膚刺激に起因する炎症の抑制効果について、精製水を比較例として、後述の通りその効果を検証した。

培養した正常ヒト表皮角化細胞（NHEK）を各防腐剤にてそれぞれ処理した後、細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いて炎症関連遺伝子の発現特性を確認した。なお、あわせて、特願2016-139851の例に則って紫外線（Ｂ波）照射における発現特性も確認した。

[サイトカイン発現パターン]
以上の通り、紫外線照射刺激の場合、ＩＬ−１βの発現が他の炎症関連遺伝子と比べて突出して多いが、防腐剤の刺激の場合、ＩＬ−１βの発言は最も少なく、さらに、防腐剤の種類によってまったく異なる様相を呈する結果となった。
このことから、皮膚炎症の発症メカニズムが紫外線照射刺激と防腐剤刺激とでは異なっているので、その治療・抑制方法の共通性は期待できず、そして、さらには、多種の防腐剤間においても同様であることを意味している。
従って、例えば、ある物質・方法が紫外線照射刺激に起因する皮膚炎症に対して治療・抑制効果が見られるとしても、たまたま偶然に当該効果を有することはあっても、他の要因、具体的には、防腐剤刺激に起因する皮膚炎症に当該効果があるかを予測できないし、それは、異なった防腐剤間においても同様である。

[効果確認１]
NHEK細胞を0.1％とキクバヤマボクチ抽出物0.1％で24時間処理後、防腐剤として慣用されているメチルパラベン0.1％とキクバヤマボクチ抽出物0.1％を同時に処理した。そして、3時間後、6時間後に細胞からRNAを抽出し、EcoTM Real time PCR system（illumina）を用いてTNF−αの遺伝子発現量を確認した。なお、あわせて、特願2016-139851の例に則って紫外線（B波）照射におけるTNF−αの発現量を計測した。
上記の通り、紫外線刺激に対する抑制効果程ではなく即効性は見られないものの経時的にメチルパラベンによる刺激に起因する炎症関連分子であるTNF−α遺伝子の発現抑制効果が認められる

[効果確認２]
同様にペンチレングリコール、１，２‐ヘキサンジオール、エチルへキシルグリセリン、フェノキシエタノールについて、キクバヤマボクチ抽出物を各濃度で加えたものの炎症関連分子であるＩＬ−６、ＩＬ−８の発現量を計測した。
上記の通り、いずれの防腐剤についても、即効性は見られないものの防腐剤に起因する炎症関連分子であるＩＬ−６、ＩＬ−８について発現抑制効果が認められた。

［化粧水］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキスを精製水で置換したものを調製した。

［ローションタイプ］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
このとき、防腐剤として、ペンチレングルコールを採用した。

［クリーム剤］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
このとき、防腐剤としては、１，２‐ヘキサンジオールを採用した。

［パック剤］
実施例１のキクバヤマボクチエキスを使用して以下の構成成分を常法で調製した。（数値は重量％）
また、比較例として、キクバヤマボクチエキス分を精製水で置換したものを調製した。
このとき、防腐剤としては、エチルヘキシルグリセリンを採用した。
実施例２から５まで、及び対応する比較例を３０ｃｃバイアル瓶に２０ｃｃ充填し恒温槽で４０℃６ヶ月経過後の状態を確認したところ、実施例の全てについて微生物汚染の兆候は見られなかった。

次に、実施例２及び対応する比較例を対象にモニター官能評価での効果検証結果を示す。
なお、検証にあたっては、男性従業員から選抜した健常な皮膚を有するモニター５名に複数回使用させ、塗布前、塗布直後、６時間後、２４時間後の「刺激の有無」と「炎症の有無」について評価した。
上記の通り、キクバヤマボクチエキスによる皮膚外用剤における防腐剤に起因する抗刺激・抗炎症効果が認められた。

本発明の化粧品組成物は、外用化粧品としてメーキャップ化粧品やスキンケア化粧品（機能性化粧品）の皮膚刺激性の低いベース基剤としてだけでなく、さらに水分蒸発抑制機能による保湿効果を備えた機能性化粧品としても利用できる。また、薬事上の各種基準・要件を備えることによって、医薬部外品及び医薬品にも利用することができる。

Claims (3)

1. 防腐剤を含有する皮膚外用剤において、キクバヤマボクチ（Synurus palmatopinnatifidus）抽出物が有効成分として存在する当該防腐剤に起因する炎症抑制剤。
2. 防腐剤が、パラオキシ安息香酸エステル、ペンチレングリコール、１，２‐ヘキサンジオール、エチルへキシルグリセリン、フェノキシエタノールからなる群から１つ以上を選択されてなる請求項１に記載の炎症抑制剤。
3. 防腐剤を含有する皮膚外用剤において、キクバヤマボクチ抽出物が有効成分として存在する、当該防腐剤に起因する皮膚刺激及び炎症を抑制する方法。