JP6820838B2 - 乳癌発症リスクを評価する方法 - Google Patents
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Description
女性対象の臨床リスク評価を実施すること、
女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することを含み、ここで該一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、女性対象の遺伝リスク評価を実施すること、及び
該臨床リスク評価を該遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めることを含む。
女性対象の臨床リスク評価を実施すること、
女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することを含み、ここで該一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、女性対象の遺伝リスク評価を実施すること、及び
該臨床リスク評価を該遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めることを含む。
女性対象の臨床リスクデータ及び遺伝リスクデータを受信することであって、該遺伝リスクデータは、該女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することで得られたものであり、ここで該一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、データを受信すること、
該データを処理して該臨床リスクデータを該遺伝リスクデータと統合し、それによってヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めること、及び
ヒト女性対象の乳癌発症リスクを出力することを含む。
女性対象の臨床リスク評価を実施するためのシステム命令、
本開示により女性対象の遺伝リスク評価を実施するためのシステム命令、及び
該臨床リスク評価を該遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めるためのシステム命令を含む。
特に断らない限り、本明細書で使用するすべての科学技術用語は、(たとえば、細胞培養、乳癌解析、分子遺伝学、免疫学、免疫組織化学、タンパク質化学、及び生化学の分野の)当業者により通常理解されるのと同じ意味を有する。
異なる集団間に遺伝子型のバリエーションが存在することは、当業者であれば知っている。この現象は、ヒト遺伝的バリエーションと呼ばれている。ヒト遺伝的バリエーションは、民族的背景が異なる集団間に認められることが多い。そのようなバリエーションは、めったに一致せず、環境及び生活スタイル要因の種々の組合せにより左右されがちである。遺伝的バリエーションの結果、民族的背景が異なる集団などの様々な集団間でも有益なSNPsなどの遺伝マーカーの集団を特定することは困難なことが多い。
本開示では、任意の好適な臨床リスク評価手順を用いることができる。好ましくは、臨床リスク評価には、1つ以上の座位で女性の遺伝子型を特定することは含まれない。
一態様では、本開示の方法は、遺伝リスク評価を実施することにより、女性対象の乳癌発症リスクを評価することに関する。別の態様では、これらの方法は、臨床リスク評価も組み込んで、乳癌を発症する統合リスクを提供する。
個人の複合的SNP相対リスクスコア(「SNPリスク」)は、評価される各SNPの遺伝子型相対リスクの積として定められ得る。その場合、対数加法リスクモデル(log−additive risk model)を用いて、希少疾患モデルでの相対リスク値1、OR、及びOR2を有する1つのSNPについて3つの遺伝子型AA、AB、及びBBを定めることができ、ここでORは、既に報告されている低リスクアレルAに対する高リスクアレルBの疾患オッズ比である。アレルBが頻度(p)を有する場合、これらの遺伝子型の集団内頻度は、Hardy-Weinberg平衡を想定して、(1−p)2、2p(1−p)、及びp2となる。次に、各SNPの遺伝子型の相対リスク値を、これらの頻度に基づき集団内平均相対リスクが1となるように、調整することができる。具体的には、次の調整前の集団内平均相対リスクが与えられたとすると、
(μ)=(1−p)2+2p(1−p)OR+p2OR2
調整後のリスク値1/μ、OR/μ、及びOR2/μが遺伝子型AA、AB、及びBBに用いられる。欠けている遺伝子型には相対リスク1が割り当てられる。
臨床リスク評価を遺伝リスク評価と統合してヒト女性対象の乳癌発症「リスク」を求める場合、次の式を用いることができる。
[リスク(すなわち臨床評価×SNPリスク)]=[臨床評価リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
この例は、多形がSNPsである場合のものだが、同様の手順を非SNP多形にも用いることができる。
[臨床評価5年リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
[臨床評価リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
[臨床評価生涯リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
[リスク(すなわちGail5年リスク×SNPリスク)]=[Gail5年リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
[リスク(すなわちGail生涯リスク×SNPリスク)]=[Gail生涯リスク]×SNP1×SNP2×SNP3×SNP4×SNP5×SNP6×SNP7,×SNP8.・・・×SNP72など
本開示の方法を実施した後、対象は治療剤(treatment)を処方または投与され得る。
(1)エストロゲン分子が関連の細胞受容体に結合するのを妨害する、選択的エストロゲン受容体調整剤(SERMs)。この種の薬物としては、たとえばタモキシフェンやラロキシフェンが挙げられる。
(2)アロマターゼ酵素によるアンドロゲンからエストロゲンへの変換を阻害する、すなわちエストロゲンの産生を減じるアロマターゼ阻害剤。この種の薬物としては、たとえばエキセメスタン、レトロゾール、アナストロゾール、ボロゾール、ホルメスタン、ファドロゾールが挙げられる。
本開示では、マーカー(たとえばマーカー座位)を増幅するための増幅プライマー、及びそのようなマーカーを検出するための、または複数のマーカーアレルに関して試料の遺伝子型を特定するための好適なプローブを用いることができる。たとえば、長域(long−range)PCR用のプライマーの選択がUS10/042,406及びUS10/236,480で説明されており、短域(short−range)PCR用のプライマーの選択についてはUS10/341,832に案内が記載されている。また、プライマー設計に利用できる「Oligo」などの公に入手可能なプログラムもある。当業者であればこのような利用可能な選択されているプライマー及び設計ソフトウェア、公に入手可能なヒトゲノム配列及び多形位置を使って、SNPsを増幅するためのプライマーを作製して本開示を実施することができる。さらに、SNPを含む核酸(たとえば、SNPを含むアンプリコン)の検出に用いられる具体的なプローブは様々であり得ることを理解されたい。たとえば、本開示に関しては、マーカーアンプリコンの検出対象領域を特定できるプローブであればどれでも用いることができる。さらに、当然ながら、検出プローブの構成も様々であり得る。したがって、本開示は本明細書で示す配列には限定されない。
このような相関関係の証明を実施することは、アレルと表現型、またはアレルの組合せと表現型の組合せの関係を特定できるどの方法ででも可能である。たとえば、本明細書で説明する遺伝子または座位のアレルは、1つ以上の乳癌表現型と相関し得る。もっとも典型的には、これらの方法には、多形のアレルと表現型の相関関係を収容するルックアップテーブルを参照することが含まれる。テーブルには、複数のアレル−表現型の関係のデータが含まれ得、たとえば、主成分分析、ヒューリスティックアルゴリズムなどの統計学的ツールを用いて複数のアレル−表現型の関係の加算的または他の高次の効果を考慮に入れることができる。
本開示は、本開示で概説するSNPs(表6)またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にあるSNPsにおける、個人の多形プロファイルを決定する方法を提供する。
本開示の方法は、コンピューター実装方法など、システムにより実行され得るものとする。たとえば、システムは、メモリーに接続されている1つのまたは一緒に動作し得る複数のプロセッサー(便宜上「プロセッサー」と呼ぶ)を含むコンピューターシステムであり得る。メモリーは、ハードドライブ、ソリッドステートディスクまたはCD−ROMなどの非一過性コンピューター読み取り可能媒体であり得る。ソフトウェア、すなわち実行可能な諸命令またはプログラムコード(コードモジュールにグループ化したプログラムコードなど)は、メモリーに記憶され得、プロセッサーにより実行されると、コンピューターシステムに諸機能を実行させることができる。諸機能とはたとえば、ヒト女性対象の乳癌発症リスクをユーザーが決定するのを支援するタスクを実行すべきと決定すること;女性対象が乳癌を発症する臨床リスク及び遺伝リスクを示すデータを受信することであって、該遺伝リスクは、女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することで得られたものであり、ここで該一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、データを受信すること;該データを処理して該臨床リスクデータを該遺伝リスクデータと統合し、それによってヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めること;ヒト女性対象の乳癌発症リスクを出力すること、が挙げられる。
一実施形態では、本発明は、72以上の核酸を増幅するための少なくとも72セットのプライマーを含むキットを提供し、該72以上の核酸は、表6から選択される一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を含む。
乳癌リスクを示すSNPsを表6に示す。全部で88のSNPsが特定されている。77のSNPsが白人に有益であり、78のSNPsがアフリカ系アメリカ人に有益であり、82がヒスパニックに有益である。70のSNPsが白人、アフリカ系アメリカ人及びヒスパニックに有益である(水平縞模様で示す;表7も参照のこと)。残りの18のSNP(表8参照)は白人(濃い格子模様で示す;表9も参照)、アフリカ系アメリカ人(斜め下向き縞模様で示す;表10も参照)及び/またはヒスパニック(薄い格子模様で示す;表11も参照)のいずれかに有益である。
乳癌リスク評価は、リスクが高く標的化スクリーニングまたは予防策の恩恵を受け得る女性の特定を可能にするので重要である(De la Cruz, 2014; Advani and Morena−Aspitia, 2014)。遺伝的因子及び環境的因子の両方が、乳癌の多因子易罹患性に関与していると考えられている(Lichtenstein et al., 2000; Mahoney et al., 2008)。リスクを最適に評価するために、両方の構成要素が併せて考慮される。現在、乳癌リスクは、しばしば「Gailモデル」と呼ばれる米国国立癌研究所(NCI)の乳癌リスク評価ツール(BCRAT)を用いて評価されることが多い(Gail et al., 1989; Costantino et al., 1999; Rockhill et al., 2001)。BCRATには、個人の病歴に関連するいくつかのリスク因子が組み込まれているほか、一部家族の病歴情報も組み込まれている。
よく利用されている乳癌リスク予測モデルとしては、乳癌及び卵巣癌の家系データに基づくBOADICEA(Antonio et al., 2008 and 2009)及びBRCAPRO(Chen et al., 2004; Mazzola et al., 2014; Parmigianin et al., 1998)、確立された乳癌リスク因子及び乳癌の第一度近親者の数で表される家族の病歴に基づくGailモデル(BCRAT)(Costatino et al., 1999; Gail et al., 1989)、及び家族性及び本人の乳癌リスク因子に関する情報を統合するTyrer−Cuzickモデル(IBIS)(Tyrer et al., 2004)が挙げられる。個人レベルでは、これらのリスク予測モデルはすべて、女性が自分の状況に特別に合わせたスクリーニングまたは予防に関して意思決定するための臨床的に有用な情報を提供できるように、良好な判別確度がなくてはならない。
この例は仮説であり、発明者らは、女性の民族以外の全因子が一定していると想定している。この例では、3名の女性(白人1名、アフリカ系アメリカ人1名、及びヒスパニック1名)が、年齢は45歳、初潮は12歳、第一子出産は26歳、乳癌の第一度近親者なし、陽性の乳房生検なし、という特徴を有した。
ある態様において、本発明は以下であってもよい。
[態様1]ヒト女性対象の乳癌発症リスクを評価する方法であって、
前記女性対象の臨床リスク評価を実施すること、
前記女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することを含み、ここで前記一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、前記女性対象の遺伝リスク評価を実施すること、及び
前記臨床リスク評価を前記遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めることを含んでいる、前記方法。
[態様2]前記女性は白人である、態様1に記載の方法。
[態様3]表9に示す少なくとも72の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様2に記載の方法。
[態様4]表9に示す少なくとも77の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様2に記載の方法。
[態様5]前記女性は黒人である、態様1に記載の方法。
[態様6]前記女性はアフリカ系アメリカ人である、態様5に記載の方法。
[態様7]表10に示す少なくとも74の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様5または6に記載の方法。
[態様8]表10に示す少なくとも78の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様5または6に記載の方法。
[態様9]前記女性はヒスパニックである、態様1に記載の方法。
[態様10]表11に示す少なくとも78の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様9に記載の方法。
[態様11]表11に示す少なくとも82の一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を検出することを含んでいる、態様9に記載の方法。
[態様12]前記臨床リスク評価を前記遺伝リスク評価と統合することは、前記リスク評価同士を掛けてリスクスコアを提供することを含んでいる、態様1〜11のいずれか1に記載の方法。
[態様13]前記臨床リスク評価を実施することでは、Gailモデル、Clausモデル、Clausテーブル、BOADICEA、Jonkerモデル、Claus Extended Formula、Tyrer−Cuzickモデル、BRCAPRO、及びマンチェスター・スコアリング・システムからなる群より選択されるモデルが使用される、態様1〜12のいずれか1に記載の方法。
[態様14]前記臨床リスク評価を実施することには、前記女性から、乳癌の病歴、腺管癌または小葉癌、年齢、初潮年齢、第一子出産年齢、乳癌の家族歴、過去の乳房生検の結果、乳腺濃度、及び人種/民族のうちの1つ以上についての情報を得ることが含まれる、態様1〜13のいずれか1に記載の方法。
[態様15]前記臨床リスク評価は、前記Gailモデルを用いて得られる、態様13または14に記載の方法。
[態様16]前記Gailモデルは、Gail生涯リスクスコアを提供する、態様15に記載の方法。
[態様17]前記Gailモデルは、Gail5年リスクスコアを提供する、態様15に記載の方法。
[態様18]前記臨床リスク評価は、前記Tyrer−Cuzickモデルを用いて得られる、態様13または14に記載の方法。
[態様19]前記臨床リスク評価は、前記BOADICEAモデルを用いて得られる、態様13または14に記載の方法。
[態様20]前記臨床リスク評価は、前記BRCAPROモデルを用いて得られる、態様13または14に記載の方法。
[態様21]前記女性は乳房生検を受けたことがある、態様1〜20のいずれか1に記載の方法。
[態様22]前記臨床リスク評価の結果は、前記女性がより頻繁なスクリーニング及び/または予防的抗乳癌治療剤を受けるべきであることを示す、態様1〜21のいずれか1に記載の方法。
[態様23]前記対象に乳癌発症リスクがあると決定される場合、前記対象は、エストロゲン阻害治療剤に対して非反応性ではなく反応性である可能性が高い、態様1〜22のいずれか1に記載の方法。
[態様24]前記乳癌は、エストロゲン受容性陽性またはエストロゲン受容体陰性である、態様1〜23のいずれか1に記載の方法。
[態様25]前記連鎖不平衡にある一塩基多形は、0.9よりも高い連鎖不平衡を有している、態様1〜24のいずれか1に記載の方法。
[態様26]前記連鎖不平衡にある一塩基多形の連鎖不平衡は1である、態様1〜24のいずれか1に記載の方法。
[態様27]72以上の核酸を増幅するための少なくとも72セットのプライマーを含むキットであって、前記72以上の核酸は一塩基多形を含んでおり、ここで前記プライマーセットのうち少なくとも67は、表7から選択される一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を含む核酸を増幅し、前記プライマーセットの残りは、表6から選択される一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を含む核酸を増幅する、前記キット。
[態様28]72以上の核酸にハイブリダイズする少なくとも72セットのプローブを含む遺伝子アレイであって、前記72以上の核酸は一塩基多形を含んでおり、ここで前記プローブのうち少なくとも67は、表7から選択される一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を含む核酸にハイブリダイズし、前記プローブの残りは、表6から選択される一塩基多形またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形を含む核酸にハイブリダイズする、前記遺伝子アレイ。
[態様29]ヒト女性対象の定期的な乳癌診断検査の必要性を決定する方法であって、態様1〜26のいずれか1に記載の方法を用いて前記対象の乳癌発症リスクを評価することを含んでいる、前記方法。
[態様30]約20%の生涯リスクよりも高いリスクスコアは、前記対象がスクリーニング乳房MRIC及びマンモグラフィープログラムに登録すべきであることを示す、態様29に記載の方法。
[態様31]ヒト女性対象の乳癌をスクリーニングする方法であって、態様1〜26のいずれか1に記載の方法を用いて前記対象の乳癌発症リスクを評価すること、及び乳癌を発症するリスクがあると評価された場合は前記対象の乳癌について定期的にスクリーニングすることを含んでいる、前記方法。
[態様32]ヒト女性対象に予防的抗乳癌治療剤が必要かどうかを決定する方法であって、態様1〜26のいずれか1に記載の方法を用いて前記対象の乳癌発症リスクを評価することを含んでいる、前記方法。
[態様33]約1.66%の5年リスクよりも高いリスクスコアは、前記対象にエストロゲン受容体治療剤を勧めるべきであることを示している、態様32に記載の方法。
[態様34]ヒト女性対象の乳癌を予防する方法であって、態様1〜26のいずれか1に記載の方法を用いて前記対象の乳癌発症リスクを評価すること、及び乳癌を発症するリスクがあると評価された場合は前記対象に抗乳癌治療剤を投与することを含んでいる、前記方法。
[態様35]前記治療剤はエストロゲンを阻害する、態様34に記載の方法。
[態様36]乳癌のリスクがあるヒト女性対象の乳癌を予防するために使用される抗乳癌治療剤であって、前記対象は、態様1〜26のいずれか1に記載の方法により、乳癌を発症するリスクがあると評価される、前記抗乳癌治療剤。
[態様37]候補治療剤の臨床試験のためにヒト女性対象群を層別化する方法であって、前記対象が乳癌を発症する個別のリスクを態様1〜26のいずれか1に記載の方法により評価すること、及び前記評価の結果を用いて前記治療剤に対し反応性がより高そうな前記対象を選別することを含んでいる、方法。
[態様38]ヒト女性対象の乳癌発症リスクを評価するコンピューター実装方法であって、プロセッサー及びメモリーを含む電算システムで実行でき、
前記女性対象の臨床リスクデータ及び遺伝リスクデータを受信することであって、前記遺伝リスクデータは、前記女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多形を検出することで得られたものであり、ここで前記一塩基多形のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形であり、残りの一塩基多形は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多形である、前記データを受信すること、
前記データを処理して前記臨床リスクデータを前記遺伝リスクデータと統合し、それによってヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めること、及び
ヒト女性対象の乳癌発症リスクを出力することを含んでいる、前記コンピューター実装方法。
[態様39]ヒト女性対象の乳癌発症リスクを評価するシステムであって、
前記女性対象の臨床リスク評価を実施するためのシステム命令、
態様1〜26のいずれか1により前記女性対象の遺伝リスク評価を実施するためのシステム命令、及び
前記臨床リスク評価を前記遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めるためのシステム命令を含んでいる、前記システム。
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Claims (3)
- i)72以上の核酸を増幅するための少なくとも72セットのプライマーであって、前記72以上の核酸は一塩基多型を含んでおり、ここで前記プライマーセットのうち少なくとも67は、表7から選択される一塩基多型またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む核酸を増幅し、前記プライマーセットの残りは、表6から選択される一塩基多型またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む核酸を増幅する、前記プライマー;又は
ii)72以上の核酸にハイブリダイズする少なくとも72セットのプローブを含む遺伝子アレイであって、前記72以上の核酸は一塩基多型を含んでおり、ここで前記プローブのうち少なくとも67は、表7から選択される一塩基多型またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む核酸にハイブリダイズし、前記プローブの残りは、表6から選択される一塩基多型またはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型を含む核酸にハイブリダイズする、前記遺伝子アレイ;
を含む、キット。 - ヒト女性対象の乳癌発症リスクを評価するコンピューター実装方法であって、プロセッサー及びメモリーを含む電算システムで実行でき、
前記女性対象の臨床リスクデータ及び遺伝リスクデータを受信することであって、前記遺伝リスクデータは、前記女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多型を検出することで得られたものであり、ここで前記一塩基多型のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型であり、残りの一塩基多型は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型である、前記データを受信すること、
前記データを処理して前記臨床リスクデータを前記遺伝リスクデータと統合し、それによってヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めること、及び
ヒト女性対象の乳癌発症リスクを出力することを含んでいる、前記コンピューター実装方法。 - ヒト女性対象の乳癌発症リスクを評価するシステムであって、
前記女性対象の臨床リスク評価を実施するためのシステム命令、
前記女性対象の遺伝リスク評価を実施するためのシステム命令であって、前記遺伝リスク評価は、前記女性対象由来の生体試料中、少なくとも72の乳癌関連の一塩基多型を検出することを含み、ここで前記一塩基多型のうち少なくとも67は表7から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型であり、残りの一塩基多型は表6から選択されるかまたはそれらの1つ以上と連鎖不平衡にある一塩基多型である、前記システム命令、及び
前記臨床リスク評価を前記遺伝リスク評価と統合して、ヒト女性対象の乳癌発症リスクを求めるためのシステム命令を含んでいる、前記システム。
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