JP6817633B2 - 造血幹細胞増幅誘導剤 - Google Patents
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Description
(1) 少なくとも1種類のHDGF物質を含む、造血幹細胞の増幅誘導剤。
(2) HDGF物質が、以下:
(a)配列番号1の30位〜208位のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b)配列番号1に示されるアミノ酸配列と60%以上のアミノ酸配列類似性を有するアミノ酸配列からなるポリペプチド、
(c)配列番号1に示されるアミノ酸配列において1又は複数個のアミノ酸が1箇所又は数箇所で欠失、置換および/または付加されたアミノ酸配列からなるポリペプチド、又は
(d)配列番号2に示されるヌクレオチド配列と相補的なヌクレオチド配列からなるポリヌクレオチドとの間で、ストリンジェントな条件下においてハイブリダイズ可能なヌクレオチド配列によりコードされるアミノ酸配列を有するポリペプチド、
から選択される、(1)に記載の増幅誘導剤。
(3) HDGF物質が、配列番号1、配列番号3〜配列番号10のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有する、(1)に記載の増幅誘導剤。
(4) HDGF物質が、配列番号1、配列番号3〜配列番号10のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドである、(1)に記載の増幅誘導剤。
(5) ステムセルファクター(SCF)、flk-2/flt-3 リガンド(FL)、トロンボポエチン(TPO)、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)及びIL−6からなる群から選択される少なくとも一つのサイトカインをさらに含有してなる、(1)〜(4)のいずれかに記載の増幅誘導剤。
(6) 少なくともトロンボポエチンを含有する、(5)に記載の増幅誘導剤。
(7) 造血機能低下又は造血機能障害のために生じる疾患の治療のために対象へ投与される、(1)〜(6)のいずれかに記載の増幅誘導剤。
(8) 造血機能低下又は造血機能障害を有する対象に対する移植治療のための生体材料を調製するために使用される、(1)〜(6)のいずれかに記載の増幅誘導剤。
(9) 試薬、培地又は培養基材に使用されることを特徴とする、(8)に記載の増幅誘導剤。
(10) (1)〜(6)のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させる工程を含む、造血幹細胞の増幅方法。
(11) 造血幹細胞を含む試料が、生体から採取した骨髄、末梢血、又は、臍帯血に由来する試料である、(10)に記載の方法。
(12) (10)又は(11)の方法を用いて、生体外で造血幹細胞を増幅させる工程を含む、造血幹細胞含有生物材料の製造方法。
(13) (12)に記載の方法により製造された造血幹細胞含有生物材料。
(14) 移植治療に用いるための、(13)の造血幹細胞含有生物材料。
(15) (1)〜(6)のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させて、造血幹細胞を増幅する工程、増幅された造血幹細胞を、成熟血液細胞へ分化誘導する工程、を含む、成熟血液細胞含有生物材料の製造方法。
(16) (15)に記載の製造方法により製造された成熟血液細胞含有生物材料。
(17) 移植医療に用いるための、(16)の成熟血液細胞含有生物材料。
(18) (1)〜(6)のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させて、造血幹細胞を増幅する工程、前記増幅誘導剤との接触前又は接触後に、遺伝子治療用の遺伝子を造血幹細胞に導入する工程、を含む、造血幹細胞含有生物材料の製造方法。
(19) 遺伝子治療用遺伝子が、アデノシンデアミナーゼ欠損症の治療のためのADA遺伝子、X連鎖重症複合免疫不全症の治療のためのγc鎖遺伝子、慢性肉芽腫症の治療のためのgp91-phox遺伝子、ゴーシェ病の治療のためのグルコセレブロシダーゼ遺伝子、及び、血友病の治療のための第VIII因子の遺伝子または第IX因子の遺伝子、からなる群から選択される、(18)に記載の方法。
(20) (18)又は(19)の方法により製造された造血幹細胞含有生物材料。
「造血幹細胞」とは、全ての血液細胞に分化できる多分化能を有し、且つ、自己複製(self-renewal)できる細胞である。ここで、自己複製とは、細胞分裂により自らと同じ機能・性質を有する細胞を産生することをいう。すなわち、造血幹細胞の自己複製により産生された細胞は、全ての血液細胞への多分化能及び自己複製能を有する。このような機能を有するため、造血幹細胞は、骨髄が破壊された動物に移植等した際、骨髄を再構築し、継続的に全ての血液細胞を産生する能力を有している。
本発明においてHDGF物質とは、配列番号1に示されるヒトHDGFa(hHDGFa)のアミノ酸配列と一定以上の配列類似性を有するポリペプチド(以下、「HDGFペプチド」)を含み、且つ、造血幹細胞の増幅を誘導する活性を有する物質である。HDGF物質におけるHDGFaのアミノ酸配列との配列類似性は、60%以上であることが好ましく、70%以上であることがより好ましく、80%以上であることがさらに好ましく、90%以上であることがよりさらに好ましく、95%以上であることが最も好ましい。HDGFペプチドには、hHDGFaの他、その類縁体であって、造血幹細胞の増幅を誘導する活性を有するポリペプチドが含まれる。また、HDGF物質には、HDGFペプチド自体、その修飾体などが含まれる。
本発明の一態様として、本発明の増幅誘導剤を、生体外において造血幹細胞と接触させることを特徴とする、造血幹細胞を増幅させる方法、当該増幅方法を含む、増幅された造血幹細胞含有生物材料の製造方法、当該製造方法により製造された造血幹細胞含有生物材料など、を提供する。このような方法及び生物材料は、造血幹細胞の移植治療又は再生医療を進める上で、非常に有効である。
本発明の造血幹細胞増幅誘導剤を利用した治療(作製された細胞を用いた移植治療又は、増幅誘導剤を医薬として生体へ投与する治療)の対象としては、例えば、造血障害又は造血細胞や血液細胞の機能低下もしくは機能障害のために生じる症状を呈する疾患に罹患した個体、何らかの疾患の治療の結果前記症状を呈する個体などが挙げられる。このような疾患としては、例えば、造血機能障害を伴う疾患、造血機能低下を伴う疾患、造血細胞減少を伴う疾患、造血細胞増大を伴う疾患、免疫細胞減少を伴う疾患、免疫細胞増大を伴う疾患、自己免疫を伴う疾患などが挙げられる。
また、手術時若しくは保存血の大量輸血患者、大量の出血を伴う患者、抗血小板抗体を有する患者に対して、細胞移植又は造血幹細胞増幅誘導剤の生体内への投与を行うことで、不足した血液細胞を補充することができる。特定の血液細胞が不足している場合には、本発明により増幅された造血幹細胞から所望の細胞へ分化誘導された血液細胞のみを移植しても良いが、長期間にわたって血液細胞の不足が懸念される状況では、造血幹細胞の移植又は造血幹細胞増幅誘導剤の生体への投与が好ましい。
別の態様において、本発明の増幅誘導剤は、HDGF物質を有効成分として含有する医薬として提供される。HDGF物質は、生体へ投与されることで、投与対象の体内に存在する造血幹細胞を増幅させることができるため、投与対象が保有する造血幹細胞の機能が正常であれば、それがHDGF物質により増幅されることで造血障害等の症状を回復、緩和又は治療することができる。
造血幹細胞を増幅させる因子を探索するため、様々な生物サンプルを用いて検討したところ、COS−1細胞にRELA(v-rel avian reticuloendotheliosis viral oncogene homolog A)遺伝子を導入した細胞培養上清に、ヒトCD34陽性細胞に対する強い増幅活性が認められた。その培養上清をクロマト精製して質量分析した結果、hHDGFaが活性本体である可能性が示唆された。
HDGF物質として大腸菌発現リコンビナントhHDGFaタンパク質を用いて、CD34陽性細胞の増幅作用および造血前駆細胞コロニーの増幅作用を検討した。
hHDGFaのcDNAをpTWIN1ベクター(ニュー・イングランド・バイオラボ社)に挿入した発現ベクター(pTWIN1-HDGF-Intein)で形質転換した大腸菌から、Intein-hHDGFa発現大腸菌を取得した。次に、Intein-hHDGFa発現大腸菌を培養した後、大腸菌を溶解し溶解液からChitin樹脂によりIntein-hHDGFaを捕捉して洗浄した後、DTT存在下においてInteinタグを自己開裂させ精製リコンビナントhHDGFaタンパク質を調製した。実験2および実験3においては、このように調製した精製リコンビナントhHDGFaタンパク質をHDGF物質として使用した。
実験1と同様に調製したヒト臍帯血由来CD34陽性細胞(ロンザ社)を、無血清培地(StemPro-34, GIBCO社)によって1x104 cells/ml の濃度の細胞浮遊液に調製し、48ウェル培養プレート(ファルコン社)の各ウェルに300 μl 加えた。次に、hHDGFa(最終濃度 25 ng/ml)、hSCF,hFlt3L(FL),hTPO(全て最終濃度 100 ng/ml 、R&D 社製)およびそれらの各組み合わせたものをそれぞれが最終濃度の100倍になるように調整した混合液を作製し、3μl/ml添加し、37℃、5%CO2の条件にてインキュベーターで培養した。培養7日後に細胞数を血球計算盤によりカウントし、一部をコロニーアッセイに供した。サンプルの添加量は全体の1/100であるため、体積増加分を無視し、初期細胞濃度は1x104 cells /mlとして初期CD34陽性細胞(input)に対する培養後におけるCD34陽性細胞の増幅倍数を算出した。結果を図3に示す。
次に、それぞれの条件で培養した細胞のコロニー形成能を検討するため、1.0%(最終濃度)メチルセルロース(stem cell technology社)、hSCF (100 ng/ml、R&D社)、hGM−CSF(100 ng/ml、R&D社)、hTPO(50 ng/ml、R&D社)、hIL3(100 ng/ml、R&D社)、hEPO(5U/ml、協和発酵キリン社)、hG−CSF (100 ng/ml、協和発酵キリン社)、30%FCS(HyClone社)、1%BSA(SIGMA社)、及びIMDM(Invitorogen社)を含むカクテルに、上記の細胞増幅アッセイにおける培養7日後の各ウェル(inputとしては培養前の初期細胞)から採取した細胞を播種し、ボルテックスで良く撹拌後、20分間静置し、35 mm培養ディッシュ(ファルコン社)に1ml 入れて、5% CO2、37℃の条件でインキュベーターにおいて17日間培養後、顕微鏡下で各コロニー数(CFU-Mix、BFU-E、CFU-GM)をカウントした。また、各群における全コロニー数に対するCFU-Mixの比率(以下、Mix率)を算出した。結果を表1に示す。
本実験では、ヒト臍帯血から分離した造血幹細胞に対する、hHDGFa及びhTPOの増幅作用を検討した。
インフォームドコンセントの得られた新鮮ヒト臍帯血にシリカ懸濁液(IBL社)を10%(V/V)になるよう加え緩やかに攪拌し37℃にて約1時間インキュベーションした。比重1.077のlymphoprep(AXIS−SHIELD社)に重層後、1600rpmで30分間の比重遠心により単核球画分を得た。次に、Direct CD34 progenitor Cell Isolation Kit およびMACS Separation columns(ミルテニー社)を用いてCD34陽性細胞を取得した。
上記で取得したヒトCD34陽性細胞を無血清培地であるStemPro-34(GIBCO社)によって1x105 cells/ml の濃度に調製した。調製した細胞は一部を同培地で2倍希釈後無培養(uncultured:UC)群への移植用細胞浮遊液とした。残りの細胞浮遊液は、24ウェルプレート(ファルコン社)に800μl 加えた後、HDGF物質として実施例2で調製した大腸菌発現hHDGFa(最終濃度250ng/ml)、hTPO(最終濃度100ng/ml)又はその両方を加えた。hHDGF単独添加群(H)は培養3日間、hTPO単独添加群(T)およびhTPO+hHDGFa添加群(HT)は5日間、5%CO2、37℃の条件にてインキュベーターで培養した。培養後、実験1と同様に細胞数をカウントした後、細胞をすべて回収し、同無血清培地で3回洗浄後、最終的に1.6mlの無血清培地に浮遊させ、各培養群(H群、T群及びHT群)への移植用細胞とした。調製後の細胞については、一部をフローサイトメーター(ミルテニー社、MACSQuant)による抗原解析に供した。調製した移植用細胞のヒトCD34及びヒトCD38の抗原解析結果を図4に、総細胞数及びヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞絶対数を表2に示す。H群およびHT群では総細胞数はUC群より少なかったが、ヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞数はUC群より多かったため、造血幹細胞が増幅したと考えられる。
免疫不全マウス(NOGマウス:公益財団法人実験動物中央研究所)に対して、4時間間隔で2回、ガンマセル40 イグザクターシステム(Best Theratronics社)を用いて、1回あたり1.2Gyのγ線を照射し、骨髄を破壊した。2回目の照射後、上記で調製した移植用細胞浮遊液200μlを、各群(UC群、H群、T群及びHT群:各群5匹)のマウスに尾静脈から投与した。投与した細胞数は培養前のヒトCD34陽性細胞換算で1x104 cells/マウスとした。
移植23週後に当該マウスを麻酔下において採血後、安楽死させ、左右の大腿骨から骨髄細胞を採取した。採取した骨髄細胞における各種ヒト血球細胞を検出するため、ヒトCD45抗体(Pacific Blue、バイオレジェンド)、マウスCD45抗体(FITC、バイオレジェンド)、ヒトCD3抗体(APC、バイオレジェンド)、ヒトCD19抗体(PE-Cy5、バイオレジェンド)、ヒトCD33抗体(PE、バイオレジェンド)、ヒトCD235a抗体(PE、バイオレジェンド)、ヒトCD34抗体(APC、バイオレジェンド)、ヒトCD38抗体(PE、バイオレジェンド)にて染色した。骨髄内赤血球の検出には、TER119抗体(APC、バイオレジェンド)、ヒトCD235a抗体(FITC、バイオレジェンド)にて染色した。染色後、骨髄細胞はファームライス(BD社)で溶血し、0.5%BSA(SIGMA社)含有PBS(−)(SIGMA社)で洗浄した後、上記フローサイトメーターを用いて抗原解析を行った。末梢血については、ヒト血小板検出のためヒトCD41抗体(APC、バイオレジェンド)を用いて染色した後、ライジングソリューション(BD社)を用いて溶血・固定後、フローサイトメーターで測定した。ヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞のFACS解析結果を図5、図6及び表3に示す。
骨髄再構築能の判定においては、移植された細胞に由来する各種血球が検出され、さらに造血幹細胞画分であるヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞が認められた場合に移植した細胞に骨髄再構築能を有する細胞が存在していたと判定した。また、造血幹細胞の増幅の判定は、移植23週以上経過後のマウス骨髄において、各培養群におけるヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞数が、UC群のヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞の絶対数より増加していた場合に、増幅活性があったと判定した。また、造血幹細胞の増幅率は、各培養群のヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞の絶対数/UC群のヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞の絶対数、によって算出した。
造血幹細胞には長期および短期造血幹細胞が存在し、臨床上最も重要な造血幹細胞は長期造血幹細胞である。そのため、hHDGF及びhTPO存在下で増幅させた造血幹細胞(以下、「HT増幅ヒト造血幹細胞」という)を二次移植することで、増幅された細胞における長期造血幹細胞の増幅について検討した。
1次移植は実施例3と同様の方法で、無培養群(UC群)及びhHDGFa+hTPO/5日間培養群(HT群)の2群で行った。調製した移植用細胞の抗原解析結果を図7及び表4に示す。HT群移植用細胞において、UC群移植用細胞と比較して、総細胞数は1.25倍に、ヒトCD34陽性ヒトCD38陰性細胞数は約3倍に増幅した。
・ヒトCD45陽性細胞の割合(%hCD45+)
=hCD45陽性細胞の割合数/(hCD45陽性細胞の割合 + mCD45陽性細胞の割合)×100
・ヒトCD33陽性細胞の割合(%hCD33+)
=hCD33陽性細胞の割合 /(hCD45陽性細胞の割合 + mCD45陽性細胞の割合)×100
・ヒトCD19陽性細胞の割合(%hCD19+)
=hCD19陽性細胞の割合/(hCD45陽性細胞の割合 + mCD45陽性細胞の割合)×100
・ヒトCD3陽性細胞の割合(%hCD3+)
=hCD3陽性細胞の割合/(hCD45陽性細胞の割合 + mCD45陽性細胞の割合)×100
・マウス骨髄細胞中の全赤血球におけるヒト赤血球の割合(%ヒト赤血球)
=ヒト赤血球の割合/(ヒト赤血球の割合 + マウス赤血球の割合)×100
・マウス末梢血中の全血小板におけるヒト血小板の割合(%ヒト血小板)
=ヒト血小板の割合/(ヒト血小板の割合 + マウス血小板の割合)×100
上記一次移植24週後のマウス骨髄から得た細胞の半分を、一次移植と同様にγ線照射したNOGマウスに尾静脈より投与することによって、二次移植を実施した。UC群及びHT群由来の骨髄細胞を二次移植した群を、それぞれUC−2群及びHT−2群とした。二次移植後20週間以上経過したNOGマウスの末梢血および骨髄細胞を上記同様に解析し、骨髄再構築能の判定、造血幹細胞増幅率の測定は実施例3と同様に行った。多分化能解析の結果を図10及び表7に、造血幹細胞の増幅については図11及び表8にそれぞれ示す。なお、表7の各項目は、上記(1)と同様にして算出した。
HDGF物質を投与した動物の体内における、造血幹細胞への作用を検討した。HDGF物質としては、動物細胞発現リコンビナントhHDGFaタンパク質を用いた。
hHDGFaのcDNAをpEXPR-IBA17ベクター(IBA GmbH社)に挿入し、hHDGFaの発現ベクターを作製した。この発現ベクターをExpi293F細胞(ライフテクノロジーズ社)にトランスフェクションし、当該細胞製品に添付されたプロトコールに記載された条件下において培養し、Strep-tag II-HDGF発現培養上清を取得した。得られた培養上清を1 mol/L Tris-HClでpH 8.0にあわせ、培養上清に含まれるbiotinを卵白アビジンにより不活化し、StrepTrap HPカラム(GEヘルスケア社)で補足して洗浄した後、2.5 mM D-desthibiotinを含むバッファーでStrep-tagII-hHDGFaタンパク質を溶出させた。
ヒト臍帯血より分離したCD34陽性細胞を1x104cells/マウスの用量で、γ線照射したNOGマウスに尾静脈より投与して移植し、各マウスの体重を測定後、各群の平均体重がほぼ同程度になるように4群に群分けした(1群あたり5匹)。移植翌日より連続5日間、マウス当たり10μg、1μg、0.1μgの用量のhHDGFa(0.1%BSA含有PBSにより濃度調整、コントロール群には媒体のみ投与)を皮下投与した。移植4週間後に、麻酔下において当該マウスの尾静脈より採血し、ヒトCD45抗体(Pacific Blue、バイオレジェンド)、マウスCD45抗体(FITC、バイオレジェンド)、ヒトCD3抗体(APC、バイオレジェンド)、ヒトCD19抗体(PE-Cy5、バイオレジェンド)、ヒトCD33抗体(PE、バイオレジェンド)、ヒトCD41抗体(APC、バイオレジェンド)によって染色した。染色後、ヒト白血球の検出には末梢血をファームライス(BD)で溶血し、0.5%BSA(SIGMA)・2mM EDTA(GIBCO社)含有PBS(−)(SIGMA)溶液で1回洗浄した。洗浄後0.45μmのメッシュ(Falcon)を通し、フローサイトメーター(ミルテニー社、MACSQuant)を用いて抗原解析を行った。マウス末梢血の全白血球におけるヒトCD45陽性細胞の割合(キメラ率)はhCD45の割合/(hCD45の割合+mCD45の割合)×100によって求めた。血小板の検出には、末梢血にLysing Solution(BD社)を加え約1時間固定後、FACS Buffer で1回洗浄し、0.45μmのメッシュ(ファルコン社)を通した後、フローサイトメーター(ミルテニー社、MACSQuant)を用いて解析した。結果を図12及び表9に示す。
実施例3において示された、HDGF+TPO存在下で増幅させたCD34陽性細胞の骨髄再構築作用について、HDGF+TPO存在下の培養期間による影響を検討した。
移植用細胞は、実施例3(1)及び(2)と同様に調製した。HDGFの最終濃度は、100μg/mlを採用し、HDGF及びTPO添加後の培養日数を変えた3群、すなわち3日間培養群(3d群)、5日間培養群(5d群)、及び、7日間培養群(7d群)を作製した。また、実施例3におけるUC群を0d群とした。
移植12週後のマウスから採取した骨髄細胞において、0d群でhCD45+細胞が検出されたのは5匹中4匹であったが、他の群ではすべてのマウスにおいてhCD45+細胞が検出された。0d群、3d群、5d群、7d群の骨髄内hCD45+細胞キメラ率の平均値はそれぞれ26.15%、70.34%、76.93%、 40.82%で、0d群が最も低く、5d群が最も高かった。
(1)各種hHDGFaトランケイト体の作製
hHDGFの増幅活性に必須の配列に関する情報を入手するため、hHDGFaの各種トランケイト体6種類(H1−208、H30−240、H30−208、H4−240、H1−230及びH1−150、構造を図13に示す)を作製し、CD34+CD38−細胞増幅アッセイを実施した。
ヒト臍帯血由来CD34陽性細胞を無血清培地(StemPro-34, GIBCO)によって、細胞濃度は1x105 cells/mL及びhTPO(R&D製)の最終濃度が100 ng/mL、になるように調製した。調製した細胞浮遊液を48ウェルプレート(ファルコン)に300 μL加えた後、全長hHDGFa及び各種hHDGFトランケイト体を50 μg/mLに調製した溶液を、それぞれ各ウェルに3μL添加し、5日間、5%CO2、37℃インキュベーターで培養した。培養後、一部を採取しトリパンブルーで染色後、生細胞数を血球計算盤(C-Chip、Digital Bio)によりカウントした。次に細胞をすべて回収し、抗ヒトCD34抗体(APC、バイオレジェンド)及び抗ヒトCD38抗体(FITC、バイオレジェンド)で染色後、フローサイトメーター(MACSQuant、ミルテニー)を用いて抗原を解析した。死細胞除去はPI(ヨウ化プロピジウム)を用いた。
上記試験の結果、H1−150以外のトランケイト体すべてにおいて、CD34+CD38−細胞の増幅が認められた(図14)。評価の結果、H30−208やH30−240が活性を有していたことから、アイソフォーム共通(コア)配列(H30−240)、中でも30位〜208位の領域が存在すれば活性を発現できることが示唆された。核移行配列が欠失したH1−150では活性が認められなかったことから、活性発現には核移行配列が必須であると思われた。以上から、hHDGFaの30位〜208位の配列を有するペプチドはCD34+CD38−細胞増幅活性を有することが示唆され、この配列がHDGFの活性発現に重要であると思われた。
Claims (15)
- (a) 配列番号1の30位〜208位のアミノ酸配列を含むポリペプチド、
(b) 配列番号1の30位〜208位のアミノ酸配列と90%以上のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなるポリペプチド、又は
(c) 上記(a)若しくは(b)に記載のポリペプチドのアミノ酸配列をコードする核酸を組み込んだベクター、
を含んでなる、造血幹細胞の増幅誘導剤。 - 前記ポリペプチドが、配列番号1、配列番号3〜配列番号10のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドを含有する、請求項1に記載の増幅誘導剤。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1、配列番号3〜配列番号10のいずれかに記載のアミノ酸配列からなるポリペプチドである、請求項1に記載の増幅誘導剤。
- 前記ポリペプチドが、配列番号1の30位〜208位のアミノ酸配列と90%以上のアミノ酸配列同一性を有するアミノ酸配列を含んでなる、請求項1〜3のいずれかに記載の増幅誘導剤。
- ステムセルファクター(SCF)、flk−2/flt−3リガンド(FL)、トロンボポエチン(TPO)、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)及びIL−6からなる群から選択される少なくとも一つのサイトカインをさらに含有してなる、請求項1〜4のいずれかに記載の増幅誘導剤。
- 少なくともトロンボポエチンを含有する、請求項5に記載の増幅誘導剤。
- 造血機能低下又は造血機能障害のために生じる疾患の治療のために対象へ投与される、請求項1〜6のいずれかに記載の増幅誘導剤。
- 造血機能低下又は造血機能障害を有する対象に対する移植治療のための生体材料を調製するために使用される、請求項1〜6のいずれかに記載の増幅誘導剤。
- 試薬、培地又は培養基材に使用されることを特徴とする、請求項8に記載の増幅誘導剤。
- 請求項1〜6のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させる工程を含む、造血幹細胞の増幅方法。
- 造血幹細胞を含む試料が、生体から採取した骨髄、末梢血、又は、臍帯血に由来する試料である、請求項10に記載の方法。
- 請求項10又は11の方法を用いて、生体外で造血幹細胞を増幅させる工程を含む、造血幹細胞含有生物材料の製造方法。
- 請求項1〜6のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させて、造血幹細胞を増幅する工程、
増幅された造血幹細胞を、成熟血液細胞へ分化誘導する工程、
を含む、成熟血液細胞含有生物材料の製造方法。 - 請求項1〜6のいずれかの増幅誘導剤を、生体外において、造血幹細胞を含む試料と接触させて、造血幹細胞を増幅する工程、
前記増幅誘導剤との接触前又は接触後に、遺伝子治療用の遺伝子を造血幹細胞に導入する工程、
を含む、造血幹細胞含有生物材料の製造方法。 - 遺伝子治療用遺伝子が、アデノシンデアミナーゼ欠損症の治療のためのADA遺伝子、X連鎖重症複合免疫不全症の治療のためのγc鎖遺伝子、慢性肉芽腫症の治療のためのgp91−phox遺伝子、ゴーシェ病の治療のためのグルコセレブロシダーゼ遺伝子、及び、血友病の治療のための第VIII因子の遺伝子または第IX因子の遺伝子、からなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
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