JP6795612B2 - 二重層形成の電気的促進 - Google Patents
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Description
Z(ncap)は、ncapに関連付けられた交流インピーダンスであり、
Z(2重層)は、作用電極に関連付けられた交流インピーダンスであり、
Z(二重層)は、脂質膜/二重層に関連付けられた交流インピーダンスである。
C(二重層)は、脂質膜/二重層に関連付けられたキャパシタンスである。
[0062]脂質がまず脂質二重層を形成するためにセル内に堆積されるとき、セルのいくつかは、自然に形成される脂質二重層を有するが、そのセルのいくつかは単に、セルの凹部の各々の全体に広がる厚い脂質膜(脂質分子の複数の層および共に組み合わされた溶媒を伴う)を有するにすぎない。脂質二重層に関連付けられたキャパシタンスは、脂質膜/二重層のキャパシタンスがその厚さに反比例するので、厚さが脂質分子の2層より多い、脂質膜に関連付けられたキャパシタンスよりも大きい。脂質膜が薄膜化され、脂質二重層になるように移行するにつれて、厚さは減少し、その付随するキャパシタンスは増加する。上記の式(2)では、脂質二重層がセル内で形成し始めるにつれて、C(二重層)は増加し、一方、C(ncap)は一定で、その結果、VADC全体では増加する。VADCの増加は、それゆえ脂質二重層がセル内で形成されたことの指標として使用され得る。
ΔVliqは、バルク液体に印加される電圧変化であり、
C(ncap)は、ncapに関連付けられたキャパシタンスであり、
C(二重層)は、脂質膜/二重層に関連付けられたキャパシタンスである。
いくつかの実施形態では、塩類緩衝溶液は、2秒間流動される。しかしながら、他の所定の期間が同様に用いられてもよい。段階がまだ終了しない場合、プロセス1000は、時限が終了するまでステップ1012および1014に再び戻り、そうでない場合、プロセス1000は、ステップ1018に進む。
各々の図で、x軸は、脂質膜/二重層と接触するバルク液体に印加される電圧変化(ΔVliq)に応答した積分コンデンサ608(ncap)における電圧変化ΔVADCであり、一方、y軸は、あるΔVADCの値域内にそのΔVADC値を有するセル数である。図12Aは、異なるΔVADC値を有するセルの初期分布を示す。図12Bは、プロセス1000の脂質薄膜化刺激段階および塩類緩衝溶液流動段階が何回か繰り返されたあとの、異なるΔVADC値を有するセルの初期分布を示す。図12Cは、プロセス1000の脂質薄膜化刺激段階および塩類緩衝溶液流動段階がさらに何回か繰り返されたあとの、異なるΔVADC値を有するセルの初期分布を示す。この例では、50以上のΔVADC値を有するセルは、その内部に形成された脂質二重層を有するとして決定される。図12Aに示すように、初期において、少数のセルのみが検出される脂質二重層を有する。図12Bに示すように、プロセス1000の脂質薄膜化刺激段階および塩類緩衝溶液流動段階が何回か繰り返されたあと、検出される脂質二重層を有するセルの数は、増大する。最終的に、図12Cに示すように、プロセス1000の脂質薄膜化刺激段階および塩類緩衝溶液流動段階がさらに何回か繰り返されたあと、ナノポアベースの配列決定チップ内のセルの大部分は、検出される脂質二重層を有する。
Claims (13)
- ナノポア(nanopore)ベースの配列決定(sequencing)チップ内のセルアレイ上に複数の脂質二重層(lipid bilayers)を形成する方法であって、前記セルの各々は、凹部(well)を備え、
塩類緩衝溶液(salt buffer solution)を前記ナノポアベースの配列決定チップ内の前記セルアレイ上に流し、前記セル内の前記凹部を前記塩類緩衝溶液で実質的に充填するステップと、
脂質および溶媒の混合物を前記セルアレイ上に流し、前記セル内の少なくとものいくつかの前記凹部上に前記脂質および溶媒の混合物を堆積(deposit)させるステップと、
前記セルの第1の部分の各々が、その凹部上に脂質二重層を有することを検出し、前記セルの第2の部分の各々が、その凹部上に脂質二重層でなく脂質膜(lipid membrane)を有することを検出するステップと、
電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップと、
を含み、
セルがその凹部上に脂質二重層を有するか否かを検出するステップが、電気的な測定刺激を、前記セルへ印加するステップを含み、前記電気的な測定刺激は、前記電気的な脂質薄膜化刺激の絶対(absolute)振幅(magnitude)より小さい絶対振幅を有する、
方法。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激の前記絶対振幅を徐々に増大させるステップをさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 少なくとも部分的に、前記ナノポアベースの配列決定チップの目標収量(target yield)に基づいて、前記セルアレイへの前記電気的な脂質薄膜化刺激のさらなる印加を終了させるステップをさらに含み、目標収量は、前記セル内の前記凹部上に脂質二重層を有するセルの目標割合(target percentage)を含む、
請求項2に記載の方法。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップが、
前記セルの前記第1の部分の各々のスイッチを開路することによって、前記セルの前記第1の部分を前記電気的な脂質薄膜化刺激から切断するステップを含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップが、第1の所定時間にわたり実行される方法であって、
前記第1の所定時間中、少なくとも1つの追加のセルが、その凹部上に脂質膜を有する状態から、その凹部上に脂質二重層を有する状態に遷移することを検出するステップと、
前記少なくとも1つの追加のセルを、その凹部上に脂質二重層を各々有する前記セルの前記第1の部分に、前記第1の所定時間の終了を待たずに割り当てるステップであって、その結果、前記電気的な脂質薄膜化刺激が、前記少なくとも1つの追加のセルに印加されないステップと、
をさらに含む、
請求項1に記載の方法。 - 前記所定時間の終了後、塩類緩衝溶液を、前記セル内の前記凹部上の脂質膜の厚さを低減するために、前記ナノポアベースの配列決定チップ内の前記セルアレイ上を流動させるステップを、さらに含む、
請求項5に記載の方法。 - 前記塩類緩衝溶液を、前記セル内の前記凹部上の前記脂質膜の前記厚さを低減するために、前記ナノポアベースの配列決定チップ内の前記セルアレイ上を流動させるステップが、第2の所定時間にわたり実行される方法であって、
前記第2の所定時間中、少なくとも1つの追加のセルが、その凹部上に脂質膜を有する状態から、その凹部上に脂質二重層を有する状態に遷移することを検出するステップと、
前記少なくとも1つの追加のセルを、その凹部上に脂質二重層を各々有する前記セルの前記第1の部分に、前記第2の所定時間の終了を待たずに割り当てるステップであって、その結果、電気的な刺激が、前記少なくとも1つの追加のセルに印加されないステップと、をさらに含む、
請求項6に記載の方法。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップと、
塩類緩衝溶液を、前記セル内の前記凹部上の前記脂質膜の前記厚さを低減するために、前記ナノポアベースの配列決定チップ内の前記セルアレイ上を流動させるステップと、
を複数回繰り返す、
請求項7に記載の方法。 - ナノポアベースの配列決定チップ内のセルアレイ上に複数の脂質二重層を形成するシステムであって、当該システムは、
セルアレイを含むナノポアベースの配列決定チップであって、セルの各々が凹部を含む、ナノポアベースの配列決定チップと、
前記ナノポアベースの配列決定チップに連結された流動室(flow chamber)と、
プロセッサまたは回路であって、
塩類緩衝溶液を、前記流動室を介して前記ナノポアベースの配列決定チップ内の前記セルアレイ上に流し、前記セル内の前記凹部を前記塩類緩衝溶液で実質的に充填するように、
脂質および溶媒の混合物を、前記流動室を介して前記セルアレイ上に流し、前記セル内の少なくとものいくつかの前記凹部上に前記脂質および溶媒の混合物を堆積するように、
前記セルの第1の部分の各々が、その凹部上に脂質二重層を有することを検出し、前記セルの第2の部分の各々が、その凹部上に脂質二重層でなく脂質膜を有することを検出するように、かつ
電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ選択的に印加するように、
構成された、プロセッサまたは回路と、
を備え、
セルがその凹部上に脂質二重層を有するか否かを検出することが、電気的な測定刺激を、前記セルへ印加することを含み、前記電気的な測定刺激は、前記電気的な脂質薄膜化刺激の絶対振幅より小さい絶対振幅を有する、
システム。 - 前記プロセッサまたは前記回路が、
前記電気的な脂質薄膜化刺激の前記絶対振幅を徐々に増大させるようにさらに構成され、
セルの目標割合が、前記セル内の前記凹部上に脂質二重層を有する、
請求項9に記載のシステム。 - 前記電気的な測定刺激は、100〜250mVの絶対振幅であり、前記電気的な脂質薄膜化刺激は、250〜500mVの絶対振幅である、
請求項9に記載のシステム。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップが、
前記セルの前記第1の部分の各々のスイッチを開路することによって、前記セルの前記第1の部分を前記電気的な脂質薄膜化刺激から切断するステップを含む、
請求項9に記載のシステム。 - 前記電気的な脂質薄膜化刺激を、前記セルの前記第1の部分でなく前記セルの前記第2の部分へ、選択的に印加するステップが、第1の所定時間にわたり実行され、
前記プロセッサまたは前記回路が、
前記第1の所定時間中、少なくとも1つの追加のセルが、その凹部上に脂質膜を有する状態から、その凹部上に脂質二重層を有する状態に遷移することを検出するように、
前記少なくとも1つの追加のセルを、その凹部上に脂質二重層を各々有する前記セルの前記第1の部分に、前記第1の所定時間の終了を待たずに割り当て、その結果、前記電気的な脂質薄膜化刺激が、前記少なくとも1つの追加のセルに印加されないように、
構成される、
請求項9に記載のシステム。
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