JP6771450B2 - リンカー−薬物およびこれを用いた抗体−薬物複合体(adc) - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月16日に出願された米国仮特許出願第62/435274号の利益を主張し、その全体が参照として本明細書に援用される。
本技術分野は、リンカー−薬物およびこれを用いた抗体−薬物複合体(antibody-drug conjugate , ADC)に関する。
C−(L−D)m (I)
A−C’−(L−D)m (IV)
[1]式(I)で表されるリンカー−薬物:
C−(L−D)m (I)
式中、Cは結合リンカーであり、Lはリンカーユニットであり、Dは薬物ユニットであり、mは1から4までの整数であり、前記結合リンカーの構造は式(II):
により表され、式中、Xは脱離基であり、R1およびR2はいずれも単結合または−NH−であり、 Zはアリール、 置換アリール、 ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、 直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、 またはこれらの組み合わせであり、式(II)の波線はLとの共有結合部位を表す;
[2]R1およびR2が、互いにオルト位、メタ位、またはパラ位でZに結合し、Zは式(III)によって表される、[1]に記載のリンカー−薬物:
式中、Qは、H、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、スルファミド、尿素、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを含む置換基であり、nは0から3までの整数であり、ベンゼンの1つまたは複数の−CH−は、置換されていないか、またはNで置換されている;
[3]前記結合リンカーの構造が、式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、または式(IId):
によって表される、[1]または[2]に記載のリンカー−薬物;
[4]前記リンカーユニットには、開裂可能な(cleavable)リンカーまたは開裂不可能な(non-cleavable)リンカーが含まれ、前記開裂可能なリンカーには、−バリン−シトルリン−(−Val−Cit−)、−バリン−リジン−(−Val−Lys−)、−バリン−アルギニン−(−Val−Arg−)、−フェニルアラニン−シトルリン−(−Phe−Cit−)、−フェニルアラニン−リジン−(−Phe−Lys−)、および−フェニルアラニン−アルギニン−(−Phe−Arg−)からなる群より選ばれるペプチドユニット(−AA−)が含まれる、[1]〜[3]のいずれか1つに記載のリンカー−薬物;
[5]−(L−D)は式(IIIa)または(IIIb)により表される、[1]〜[4]のいずれか1つに記載のリンカー−薬物:
式中、Lは、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ポリ(エチレングリコール)鎖、またはこれらの組み合わせであり、Dの各々は独立して細胞毒性薬、抗自己免疫疾患薬、または抗炎症薬であり、oは1から4までの整数であり、pは1から4までの整数であり、qは1から4までの整数である;
[6]前記薬物ユニットには、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルシミド(colcimid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、ドセタキセル(docetaxel)、ドキソルビシン(doxorubicin)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシン(maytansine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、メトトレキサート(methotrexate)、ネトロプシン(netropsin)、ピロロ−[2,1−c][1,4]ベンゾジ−アゼピン(pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodi-azepine, PBD)、ピューロマイシン(puromycin)、リゾキシン(rhizoxin)、SN−38、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、またはビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる、[1]〜[5]のいずれか1つに記載のリンカー−薬物;
[7]前記脱離基が、−Cl、−Br、−I、−F、−OTs、−OMs、−OTfまたは−OBsである、[1]〜[6]のいずれか1つに記載のリンカー−薬物;
[8]式(IV)で表される抗体−薬物複合体(ADC):
A−C’−(L−D)m (IV)
式中、Aは、完全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、またはポリペプチドであり、C’−(L−D)m はリンカー−薬物であり、ただしC’は結合リンカー、Lはリンカーユニット、Dは薬物ユニットであり、mは1から4までの整数であり、
Aは、Aの2つのシステイン残基中にそれぞれ存在する2つのチオール基を介して前記リンカー−薬物と結合し、
A−C’は式(V)で表される下記構造:
を含み、式中、R1およびR2はいずれも単結合または−NH−であり、Zはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはこれらの組み合わせであり、式(V)の破線はLとの共有結合部位を表し、A’は、Aの2つのシステイン残基中にそれぞれ存在する2つのチオール基を介して前記リンカー−薬物と結合するAの残りの部分を表す;
[9]Aが、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原を標的とする、[8]に記載の抗体−薬物複合体(ADC);
[10]前記抗体が、キメラ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヒト化抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヒト抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、マウス抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ラット抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヤギ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、またはウサギ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメントである、[8]または[9]に記載の抗体−薬物複合体(ADC);
[11]R1およびR2が、互いにオルト位、メタ位、またはパラ位でZに結合し、Zは式(III)によって表される、[8]〜[10]のいずれか1つに記載の抗体−薬物複合体(ADC):
式中、Qは、H、ニトロ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、エステル、スルファミド、尿素、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールを含む置換基であり、nは0から3までの整数であり、ベンゼンの1つまたは複数の−CH−は置換されていないか、またはNで置換されている;
[12]A−C’が、式(Va)、式(Vb)、式(Vc)、または式(Vd)で表される下記の構造:
を含む、[8]〜[11]のいずれか1つに記載の抗体−薬物複合体(ADC);
[13]前記リンカーユニットには、開裂可能な(cleavable)リンカーまたは開裂不可能な(non-cleavable)リンカーが含まれ、前記開裂可能なリンカーには、−バリン−シトルリン−(−Val−Cit−)、−バリン−リジン−(−Val−Lys−)、−バリン−アルギニン−(−Val−Arg−)、−フェニルアラニン−シトルリン−(−Phe−Cit−)、−フェニルアラニン−リジン−(−Phe−Lys−)、および−フェニルアラニン−アルギニン−(−Phe−Arg−)からなる群より選ばれるペプチドユニット(−AA−)が含まれる、[8]〜[12]のいずれか1つに記載の抗体−薬物複合体(ADC);
[14]−(L−D)が式(IIIa)または(IIIb)により表されるものである、[8]〜[13]のいずれか1つに記載の抗体−薬物複合体(ADC):
式中、Lは、直鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ポリ(エチレングリコール)鎖、またはこれらの組み合わせであり、Dの各々は独立して細胞毒性薬、抗自己免疫疾患薬、または抗炎症薬であり、oは1から4までの整数であり、pは1から4までの整数であり、qは1から4までの整数である;
[15]前記薬物ユニットには、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルシミド(colcimid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、ドセタキセル(docetaxel)、ドキソルビシン(doxorubicin)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシン(maytansine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、メトトレキサート(methotrexate)、ネトロプシン(netropsin)、ピロロ−[2,1−c][1,4]ベンゾジ−アゼピン(pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodi-azepine, PBD)、ピューロマイシン(puromycin)、リゾキシン(rhizoxin)、SN−38、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、またはビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる、[8]〜[14]のいずれか1つに記載の抗体−薬物複合体(ADC)。
以下の詳細な説明においては、説明の目的で、開示される実施形態が十分に理解されるよう多数の特定の詳細が記載される。しかし、これらの特定の詳細がなくとも、1つまたは複数の実施形態が実施可能であることは明らかであろう。また、図を簡潔とするために、既知の構造および装置は概略的に示されている。
以下の説明において、用語“抗体”には、受容体、抗原、または標的細胞と会合するその他の受容部分(receptive moiety)と結合するかまたは反応的に会合するかまたは複合化する完全長抗体または抗体フラグメントが含まれ得る。抗体は、治療的に改変されることになる細胞集団の部分と結合するか、複合化するか、または反応する任意のタンパク質、タンパク質様分子、またはペプチドであり得る。
式中、xは1から20までの整数であってよい。
C−(L−D)m (I)
式中、xは1から20までの整数であり得る。
A−C’−(L−D)m (IV)
式中、xは1から20までの整数であり得る。
いくつかの実施形態において、ペプチドユニット(−AA−)は、1つまたは複数の酵素、例えば腫瘍関連プロテアーゼによって酵素的に開裂されて、薬物ユニット(−D)を遊離させることができる。
以下の実施例により本開示を詳細に説明する。それら実施例において、MMAEおよびAFはConcortis Biotherapeuticsから購入したものである。上記化合物の構造は当業者には周知であるため、簡潔とするためにここには記載しない
DCM(6mL)中の化合物1a(60mg、0.17mmole)およびペンタフルオロフェノール(38mg、0.20mmol)の混合溶液にDCC(42mg、0.20mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。カラムをn−ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出した。目的の化合物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物1bを生成した(76mg、0.14mmole、収率80%)。
DCM(1mL)およびDMF(2mL)中の化合物1b(11.6mg、0.22mmole)の溶液に、L1(55mg、0.33mmole)、DIPEA(47.4mg、0.55mmole)を加えた。室温下で1時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物1cを分取HPLCにより精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV210nm、Inertsil ODS−3カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物1c RT、14.6min)。化合物1cを白色の固体として得た(48mg、収率57%)。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物1c(28mg、0.04mmole)および2mL DMF中のMMAE(60mg、0.07mmole)の溶液に、TBTU(44mg)およびDIPEA(36mg)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物1d RT、17min。化合物1dを白色の固体として得た(42mg、収率70%)。
2mL DCM中の化合物1d(62mg、0.048mmole)の溶液に25〜27℃でトリフルオロ酢酸1mL(11.5mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、4時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去し、残留物に5mLメタノールを加え、5分攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(1.5mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩としての粗生成物化合物1d−deBocを得た(49mg)。
実施例1に記載したステップ1〜4と同じ合成法により化合物2a、2b、2c、および2dを合成した。
1mL DCM中の化合物2d(40mg、0.031mmole)の溶液に、20〜23℃の水浴で、トリフルオロ酢酸(0.8mL、9.12mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、残留物に2mLメタノールを加え、5分攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥し、TFA塩として粗生成物化合物2d−deBocを得た(27mg)。
文献に記載されている方法(Bioorganic)に従って化合物DAB−2を作製した。CH2Cl2(10mL)中の二炭酸ジ−tert−ブチル((Boc)2O)(0.7g、3.21mmol)の溶液を、tris(エチレングリコール)−1,8−ジアミン(5.0g,278mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(10mL、57mmol)の混合物に、室温で2時間にわたって滴下して加えた。その反応混合物を6時間撹拌し、その後、真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製を行い(CH2Cl2/CH3OH、10/1、v/v)、N−Boc−3,6−ジオキサオクタン−1,8−ジアミンを得た(0.6g、75.6%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ3.61(s,4H),3.55−3.53(t,2H),3.52−3.49(t,2H),3.31−3.30(t,2H),2.88−2.85(t,2H),1.43(s,9H)。
DCM(2mL)およびDMF(2mL)中のアウリスタチンF(200mg、0.23mmole)の溶液に、化合物3a(75mg、0.30mmole)、DIPEA(180mg、1.39mmole)、TBTU(220mg、0.68mmole)を加えた。反応溶液を室温で1時間攪拌した。溶媒を除去した後、化合物3bを分取HPLCにより精製した(Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、移動相43%AcN/H2O+0.1%TFA、流量32mL/min、Boc−PEG−AF RT 9.3min)。上掲の化合物3bを白色の固体として得た(203mg、89%)。ESI,positive ion:M/Z:977.5(M+1);993.2(M+Na)。
DCM(4mL)中の化合物3b(203mg、0.21mmol)の溶液に、TFA(2mL)を加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空下で溶媒を除去した。その粗生成物を、さらなる精製をせずに用いた。ESI,positive ion:M/Z:877.4(M+1);899.4(M+Na)。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物3c(180mg、0.20mmole)および2mL DMF中の化合物3,4−bis(2−クロロアセトアミド)安息香酸(62mg、0.20mmole)の溶液に、TBTU(191mg)およびDIPEA(154mg)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。RP−HPLCにより精製し(Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物3 RT 17min)、上掲の化合物3、つまりリンカー−薬物3を白色の固体として得た(167mg、70%)。
実施例3に記載したステップ1〜3と同じ合成法により化合物4a、4bおよび4cを合成した。
4mL DCM中の化合物4b(90mg、0.074mmole)の溶液に、20〜23℃の水浴中で、トリフルオロ酢酸(2mL、10.4mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下でその溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥し、TFA塩として化合物4cの粗生成物を得た(90mg)。
化合物5aは、ジ−tert−ブチル(イミノジエタン−2,1−ジイル)ビスカルバメート(di-tert-butyl(iminodiethane-2,1-diyl) biscarbamate ,DETA−3)と称されることもある。文献に記載されている方法(Org. Lett. 2000, 2, 2117-2120)により化合物5aを作製した。
DCM(6mL)中の化合物5a(170mg、0.42mmole)およびペンタフルオロフェノール(93mg、0.50mmol)の混合溶液にDCC(104mg、0.50mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。カラムをn−ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出した。目的の化合物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、化合物5bを生成した(168mg、0.29mmole、収率70%)。MS(ESI,negative ion):M/Z:570.9(M+1)+,592.8(M+Na)+。
DCM(2mL)およびDMF(2mL)中の化合物5b(168mg、0.29mmole)の溶液に、CJ35−5(111mg、0.43mmole)、DIPEA(95mg、0.50mmole)を加えた。室温で2時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物5cを分取HPLCにより精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV220nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、化合物5c、RT6.9min)。上掲の化合物5cを白色の固体として得た(125mg、67%)。MS(ESI,negative ion):M/Z:635.7(M−H)+。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物5c(125mg、0.04mmole)および2mL DMF中の化合物MMAE(141mg、0.07mmole)の溶液に、TBTU(183mg)およびDIPEA(147mg)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、移動相:1%から50%のグラジエントのAcN/H2O4、流量32mL/min、化合物5d RT 23.7min。上掲の化合物5dを白色の固体として得た(186mg、71%)。ESI−MS(ESI,positive ion):M/Z:1338.0(M+H)+,1359.9(M+Na)+。
1mL DCM中の化合物5d(92mg、0.068mmole)の溶液に5〜8℃でトリフルオロ酢酸(0.8mL、10.4mmole)を滴下して加えた。冷却浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(3mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として化合物5−deBocの粗生成物を得た(62mg)。
実施例5に記載したステップ1〜4と同じ合成法により化合物6a、6b、6cおよび6dを合成した。
アセトニトリル(2mL)中の化合物5(7.9mg、5.7μmol)およびヨウ化ナトリウム(8.6g、57.3μmol)の混合物を室温で8時間撹拌し、真空下で溶媒を蒸発させた。化合物6を分取HPLCで精製した(43%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV220nm;Inertsil ODS−3カラム20×250mm、流量19mL/min、化合物6、つまりリンカー−薬物6、RT 23.2min)。上掲の化合物、リンカー−薬物6を白色の固体として得た(6.7mg、4.5μmol,収率80%)。
クロロホルム(CHCl3、200mL)中の3,4−ジアミノ安息香酸(1.52g、10mmol)およびジ−tert−ブトキシジカーボネート(di-tert-butoxy dicarbonate,(t−Boc)2O)(6.55g、30mmol)とトリエチルアミン(NEt3;7.0mL、60mmol)を室温(25℃)で終夜(24時間)撹拌した。得られた溶液を水で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、茶色の粉末として化合物7a(N−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸)を得た(2.0g、収率79%)。
DCM(8mL)中の化合物7a(500mg、1.42mmole)およびペンタフルオロフェノール(313mg、1.70mmol)の混合溶液に、DCC(351mg、1.70mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。DCM(1mL)およびDMF(2mL)中のPFPエステルの溶液に、L1(534.8mg、2.12mmole)、DIPEA(457.8mg、3.54mmole)を加えた。室温で2時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物7bを分取HPLCで精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA;UV210nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物7b RT、14.6min)。化合物7bを白色の固体として得た(557mg、収率67%)。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物7b(40mg、68.3mmole)および2mL DMF中のVal−Cit−APEA−AF(95mg、85.4mmole)の溶液に、TBTU(68mg)およびDIPEA(52mg)を加えた。3時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。化合物7cを分取HPLCで精製した。生成物を含有した画分を凍結乾燥し、化合物7cを白色の固体として得た(63.5mg、収率55%)。
1.5mL DCM中の化合物7c(20.1mg、0.012mmole)の溶液に、25〜27℃でトリフルオロ酢酸(0.8mL、10.4mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として粗生成物化合物7c−deBocを得た(23mg)。
実施例7に記載したステップ1〜4と同じ合成法により化合物8a、8b、および8cを合成した。
1.5mL DCM中の化合物8c(20mg、0.031mmole)の溶液に、8〜10℃でトリフルオロ酢酸(1mL、13mmole)を滴下して加えた。氷水浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥し、TFA塩として化合物8c−deBocの粗生成物を得た(18mg)。
文献(Synthesis, 1986, 48.)に記載されているとおりに化合物9aの合成を行った。3,5−ジアミノ安息香酸(0.45g、2.96mmol)およびジ−tert−ブトキシジカーボネート((t−Boc)2O)(0.57g、8.9mmol)とトリエチルアミン(NEt3;2.1mL、10.6mmol)をDCM(60mL)中で室温(25℃)にて終夜(24時間)撹拌した。得られた溶液を水で抽出し、Na2SO4で乾燥させて、化合物9a(N−Boc−3,5−ジアミノ安息香酸)を茶色の粉末として得た(0.87g、収率83%)。
DCM(6mL)中の化合物9a(74.6mg、0.21mmole)およびペンタフルオロフェノール(46mg、0.25mmol)の混合溶液にDCC(42mg、0.25mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。DCM(1mL)およびDMF(2mL)中の化合物9aの溶液に、L1(80mg、0.31mmole)、DIPEA(68mg、0.53mmole)を加えた。室温で2時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物9bを分取HPLCで精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV210nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物9b RT,14.6min)。化合物9bを白色の固体として得た(25mg)。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物9b(25mg、0.04mmole)および2mL DMF中のVal−Cit−APEA−AF(48mg、0.04mmole)の溶液に、TBTU(44mg)およびDIPEA(36mg)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV210nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物9b RT、14.6min。化合物9cを白色の固体として得た(52mg、収率70%)。
1.5mL DCM中の化合物9c(52mg、0.031mmole)の溶液に、8〜10℃でトリフルオロ酢酸(0.8mL、10.4mmole)を滴下して加えた。氷水浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して化合物9c−deBocの粗生成物をTFA塩として得た(35mg)。
Z−L−Val−Cit−OH(4.0g、9.79mmol)をジクロロメタン(250mL)およびイソプロパノール(50mL)の混合物に入れた。次いで、tert−ブチル4−アミノフェネチルカルバメート(2.95g、12.5mmol)およびEEDQ(4.95g、20mmol)をその混合物に加えた。その混合物を室温(25℃)で36時間撹拌した。減圧下40℃で溶媒を除去してから、残留物にエーテル(300mL)を加えた。その混合物を1時間遠心分離機にかけた。澄んだ(clear)エーテル溶液を除去した。固体生成物をエーテル(300mL)中に再懸濁し、10分間超音波処理した。その混合物を再び1時間遠心分離機にかけた。次いで、固体生成物を上述のように収集した。このプロセスを再度繰り返した。最後に、収集した固体生成物を真空下で乾燥し、目的の生成物(4.5g)を純度約90%で得た。(HPLC、210nm)収率は65.5%であった。
DCM(4mL)中のZ−Val−Cit−APEA−Boc(169mg、0.642mmol)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。その粗生成物を、さらなる精製を行わずに用いた。DeBoc粗化合物Z−Val−Cit−APEA(184mg、0.28mmole)を10mL混合溶媒(DCM:DMF=1:0.1)およびAF(300mg、0.35mmole)、TBTU(200mg)、ならびにDIPEA(162mg、0.353mmole)中に溶解した。その反応混合物を室温で17時間撹拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、分取カラムを用いてHPLCにより精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV210nm;Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、Z−Val−Cit−APEA−AF RT 14.6min、223mg、収率62%)。
エタノール(10mL)中のZ−Val−Cit−APEA−AF(90mg、0.0717mmol)の溶液に、10% Pd/C(9mg)を加えた。得られた混合物をH2の雰囲気下で4時間撹拌し、その後、その混合物をセライトパッドでろ過した。そのセライトパッドをEtOAcで洗浄し、ろ液を真空下で濃縮して、生成物Val−Cit−APEA−AFを得た。収率は99%であった。
DCM溶液(10mL/mmol)中のジアミン(1当量)をBoc2O(0.15当量)で5時間室温にて処理した。未反応のジアミンが全て抽出されるまで、有機相を水で洗浄した。乾燥(MgSO4)および真空下での濃縮の後、Boc保護(Boc-protected)化合物10aを定量的に回収した。1H NMR(CDC13,500MHz)3.74(m,1H),3.70(m,1H),3.62(m,8H),3.54(m,4H),3.31(m,2H),1.44(s,9H),ESI,positive ion:M/Z:293.7(M+1),316.7(M+Na)。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中のアウリスタチンF(200mg、0.23mmole)および2mL DMF中の化合物10a(75mg、0.25mmole)の溶液に、TBTU(220mg、0.68mmole)およびDIPEA(180mg、1.39mmole)を加えた。反応は2時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、10μm、アセトニトリル43%、流量32mL/min、UV220、RT 9.3min。上掲の化合物10bを白色の固体として得た(151mg、0.14mmole、64%)。ESI,positive ion:M/Z:1021.7(M+1),1043.7(M+Na)。
DCM(4mL)中の化合物10b(151mg)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。化合物10cの粗生成物を、さらなる精製を行わずに用いた。
DCM(6mL)中のN−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸(60mg、0.17mmole)およびペンタフルオロフェノール(47mg、0.25mmol)の混合溶液にDCC(51.5mg、0.25mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。PFPエステルの溶液に化合物10c(235mg、0.25mmole)およびDIPEA(55mg、0.42mmole)を加えた。室温で1時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物10dを分取HPLCで精製した(Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、5μm、アセトニトリル42%(0−5min)から50%(5−13min)から55%(13−25min)、流量31mL/min、UV220、RT 13.8min)。上掲の化合物10dを白色の固体として得た(173mg、0.13mmole、81%)。ESI,positive ion:M/Z:1255.3,12773(M+Na)。
4mL DCM中の化合物10d(20mg、0.016mmole)の溶液に、20〜23℃の水浴で、トリフルオロ酢酸(2mL、10.4mmole)を滴下して加えた。その水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として粗生成物化合物10d−deBocを得た(23mg)。
L1(0.79g、3.14mmol)およびK2CO3(1.04g、7.50mmol)を水5.8mL中に溶解し、室温で15分撹拌した後、N−(9−フルオレニルメトキシカルボニル)スクシンイミド(N-(9-fluorenylmethoxycarbonyl) succinimide,Fmoc−OSu)(1.28g、3.79mmol)を加え、反応の進行をTLC(CHCl3/MeOH/AcOH,5:1:0.06)でモニタリングしながら、その混合物を24時間撹拌した。塩をろ過し、そのろ物をEt2Oで洗浄し、3N HClで酸性化してpH1とし、そしてDCMで所望の化合物を抽出した。真空下で溶媒を除去した後、RP−HPLCで精製し、生成物を含有した画分を凍結乾燥して、化合物11aを得た(1.08g、収率73%)。
イミダゾール(0.78g、11.5mmol)を室温で10mL DCM中に懸濁させた。二炭酸ジ−tert−ブチル(Boc2O)(2.62g、12mmol)を数回に分けて(portion wise)加えた。その反応混合物を室温で1時間撹拌した。その反応混合物を水で洗浄し、Na2S04で乾燥し、ろ過し、揮発性物質を減圧下で除去した。その残留物を4mLトルエン中に溶解し、ジエチレントリアミン(0.595mL、5.5mmol)を加えた。その反応混合物を60℃で2時間撹拌した。10mL DCMを加え、有機相を水で洗浄した。その有機相をNa2S04で乾燥し、ろ過し、減圧下で還元した。トリエチルアミンを含むDCM中のメタノール(MeOH)のグラジエントを用いたシリカフラッシュカラムにより、タイトルの化合物を無色の固体として得た(化合物11b、1.02g、収率61%)。
4mL DCM中の化合物11a(645.2mg、1.36mmole)および2mL DMF中の化合物11b(413mg、1.36mmole)の溶液に、TBTU(110mg)およびDIPEA(844mg)を加えた。反応は2時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量32mL/min、化合物11c RT、17min。化合物11cを白色の固体として得た(738mg、収率76%)。
4mL DCM中の化合物11c(218.6mg、0.288mmole)の溶液に0℃でトリフルオロ酢酸2mLを滴下して加えた。冷却浴を除去し、3時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。その残留物に2mLメタノールを加えて5分撹拌し、次いで溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として粗生成物化合物11c−deBocを得た(27mg)。
4mL DCM中の化合物11d(300mg、0.288mmole)の溶液に、0℃でトリフルオロ酢酸2mLを滴下して加えた。冷却浴を除去し、3時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去した。その残留物に2mLメタノールを加え、5分撹拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、粗生成物化合物11d−deBocをTFA塩として得た。
2mL DCM中の化合物11e(20.8mg、0.288mmole)の溶液に0℃でジエチルアミン1mLを滴下して加えた。冷却浴を除去し、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去した。その残留物に2mLメタノールを加え、5分撹拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、粗生成物化合物11e−deFmocをTFA塩として得た。
4mL DCM中の化合物11f(26.3mg、0.0092mmole)の溶液に、20〜23℃の水浴で、トリフルオロ酢酸(2mL、10.4mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として粗生成物化合物11f−deBocを得た(26mg)。
アセトニトリル中の二炭酸ジ−t−ブチル(5.2g、23.8mm)の溶液を、(s)−5−(アミノメチル)ピロリジン−2−オン((s)-5-(aminomethyl)pyrrolidin-2-one,EDA−4)(1.29g、11.3mmol)の撹拌溶液(stirred solution)にゆっくりと加え、次いでDMAP(180mg、1.5mmole)を加えた。反応は6時間以内に完了した(TLCでモニター )。その溶液を濃縮し、固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtoAC(1:5))で精製して、di−boc保護(di-boc-protected)中間体EDA−5を固体として得た(1.82g、51%)。水(12mL)中のLiOH×H2O(0.36g、19mmol)の溶液を、10mL THF中のEDA−5(1.03g、3.28mmol)の撹拌溶液に加えた。その混合物を終夜撹拌し、次いで1N HClで酸性化した。その溶液を濃縮し、その混合物をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。その固体をフラッシュカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン(1/4))で精製し、タイトルの化合物12aを固体として得た(0.81g、75%)。M/Z=333.9[M+H]+,M/Z=331.8[M−1]−;.1H NMR(CDCl3)1.41(s,9H);1.43(s,9H);1.61−1.84(m,2H),2.42−2.45(m,2H),3.17−3.22(t,2H),3.67(s,1H),4.95(bs,2H)。
DCM(6mL)中の化合物12a(133mg、0.40mmole)およびペンタフルオロフェノール(110mg、0.60mmol)の混合溶液に、DCC(123mg、0.60mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、化合物12bの粗生成物を得た。
CJ35−5(151mg、0.60mmole)およびDIPEA(130mg、1.00mmole)を加えた。室温で2時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物12cを分取HPLCで精製した(50%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV220nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、化合物12c、RT 6.9min)。上掲の化合物12cを白色の固体として得た(160mg、0.28mmole、70%)。MS(ESI,negative ion):M/Z:564.8(M−H)+。
4mL 共溶媒DCM/DMF(2:2)中の化合物12c(60mg、0.106mmole)および2mL DMF中の化合物Val−Cit−APEA−AF(118.8mg、0.106mmole)の溶液に、TBTU(113mg、0.297mmole)およびDIPEA(79.5mg、0.616mmole)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、10μm、アセトニトリル43%、流量32mL/min、UV220、化合物12d、RT 9.3min。上掲の化合物12dを白色の固体として得た(113.8mg、0.068mmole、収率64.2%)。ESI,positive ion:M/Z:1671.7(M+1),1693.7(M+Na)。
1.5mL DCM中の化合物12d(24mg、0.014mmole)の溶液に、8〜10℃でトリフルオロ酢酸(1mL、13mmole)を滴下して加えた。氷水浴を取り除き、撹拌を4時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して粗生成物化合物12d−deBocをTFA塩として得た(19mg)。
文献に記載されている方法(Chem. Eur. J. 2004, 10, 1215-1226)に従って化合物13aを作製した。
ブロモ酢酸tert−ブチル(2.07g、10.7mmol)を、乾燥THF (2mL)中の化合物13a(1.23g、4.23mmol)の撹拌溶液に室温で加えた。水素化ナトリウム(0.47g、4.5モル当量)を1時間かけてゆっくり添加した。さらに5時間経過した後、その反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し(ヘキサン/EtOAc(8:2))、化合物13bを透明の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):=4.21(q,J=7Hz,2H),4.15(s,2H),3.45(m,1H), 3.48−3.06(m,4H),1.42(s,18H),1.27(t,J=7Hz,3H);MSm/z(ES−),348.2(M−t−BuO)。
化合物13b(30mmol)をTHF(100mL)およびMeOH(100mL)中に溶解し、6N NaOH(150mL)を加え、その反応混合物を室温で1時間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、0℃で6N HCl(155mL)を加えた。CH2Cl2で抽出した後、Na2SO4で乾燥し、乾燥剤をろ過すると共に、溶媒を留去して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製し(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル3/1から1/3)、白色の固体を得た(3.9g、74.5%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ5.21(br,1H),4.72(br,1H),4.62(br,1H),3.92(s,2H),3.71−3.68(t,1H),3.44−3.29(m,4H),1.39(s,18H,CH3);MS m/z(ES−),347.7(M−1),273.6(M−t−BuO)。
DCM(6mL)中のDETA−4(58mg、0.16mmole)およびペンタフルオロフェノール(36.8mg、0.20mmol)の混合溶液に、DCC(41.2mg、0.20mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌した。CJ35−5(62.7mg、0.25mmole)、DIPEA(54mg、0.41mmole)を加えた。室温で3時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物13dを分取HPLCで精製した(50%から35%CH3CN/H2O+0.1%TFA、UV220nm、Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、化合物13d)。上掲の化合物13dを白色の固体として得た(73mg、76%)。MS(ESI,negative ion):M/Z:581.1(M−H)+。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中の化合物13d(57.5mg、0.098mmole)および2mL DMF中の化合物MMAE(70.5mg、0.098mmole)の溶液に、TBTU(47.6mg、0.14mmole)およびDIPEA(31.8mg、0.24mmole)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3カラム30×250mm、10μm、アセトニトリル50−35%、流量32mL/min、UV220、化合物13e。上掲の化合物13eを白色の固体として得た(101.6mg、収率80.2%)。ESI,positive ion:M/Z:1286.9(M+1),1304.9(M+Na)。
1mL DCM中の化合物13e(12mg、0.009mmole)の溶液に8〜10℃でトリフルオロ酢酸(0.8mL、10.4mmole)を滴下して加えた。1時間後に氷水浴を取り除き、室温で4時間撹拌を続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として粗生成物化合物13e−deBocを得た(11mg)。
DCM溶液(100mL)中の2,2’−(エチレンジオキシ)ビス(エチルアミン)(2,2’-(Ethylenedioxy)bis(ethylamine))(10g)をBoc2O(2.25g、0.01mole)で0℃5時間、および室温18時間処理した。その有機相を、未反応のジアミンが全て抽出されるまで水100mLで洗浄した。乾燥(MgSO4)および真空下での濃縮の後、Boc保護化合物を定量的に回収した(2.53g、0.01mole)。1H NMR(500MHz,CDCl3):d 1.42(s,9H),1.63(br m,2H,NH2),2.86(t,2H,J =5.5Hz),3.30(m,2H),3.50(m,4H),3.49−3.61(m,8H),5.30(br s,1H,NHCO2)。
12mL DCM中のアウリスタチンF(500mg、0.58mmole)の溶液およびプロリン−t−ブチルエステル(110mg、0.64mmole)に、HATU(330mg、0.86mmole)およびDIPEA(188mg、1.45mmole)を加えた。反応は3〜4時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去した。DCM(6mL)中の上記溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を室温で5時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、移動相AcN35%(0−7min) 43%(7−16min) 43%(7−16min)、100%(16min−)、水+0.1%TFA UV220nm、プロリン−AF、保持時間9.1min。上掲の化合物、プロリン−AFを白色の固体として得た(441.2mg、90%)。ESI(positive ion),844.1[M+H]+,866.6[M+Na]+。
4mL共溶媒DCM/DMF(1:1)中のプロリン−AF(504.3mg、0.59mmole)および2mL DMF中の化合物N−Boc−PEG−アミン(N−Boc−2,2’−(エチレンジオキシ)ジエチルアミン)(163mg、0.106mmole)の溶液に、HATU(340mg、0.89mmole)およびDIPEA(193mg、1.49mmole)を加えた。反応は2時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去した。Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、10μm、AcN43%(0−15min) 100%(15min−)、流量32mL/min、UV220、化合物14b、RT 11.5min。上掲の化合物14bを白色の固体として得た(530mg、収率82.8%)。ESI,positive ion:M/Z:1074.6[M+H]+,1096.9[M+Na]+。
DCM(4mL)中の化合物14b(530mg)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を0℃で1.6時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。その化合物14cの粗生成物(TFA塩)を、さらに精製することなく用いた。ESI,positive ion:M/Z:974.8[M+H]+,996.9[M+Na]+。
DCM(18mL)中のN−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸(1g、2.84mmole)およびペンタフルオロフェノール(784mg、4.26mmol)の混合溶液にDCC(880mg、4.27mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。カラムをn−ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出した。目的の化合物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、N−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸PFPエステル(11−1、1.47g、2.84mmole、収率80%)を生成した;1H−NMR(500MHz;CDCl3)d:8.12(s;1 H);7.97(s;2H),7.25(s;1H),1.5(s,18H),ESI, negative ion):M/Z:517.9(M−)。
4mL DCM中の化合物14d(25mg、19μmole)の溶液に、20〜23℃の水浴で、トリフルオロ酢酸2mL(10.4mmole)を滴下して加えた。その水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分間攪拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、粗生成物化合物14d−deBocをTFA塩として得た。ESI(Positive ion):1108.9[M+H]+,1130.9[M+Na]+。
DCM 6mL中のプロリン−AF(51.3mg、0.06mmole)および2mL DCM中の化合物N−Boc−1,6−ヘキサンジアミン(CAS:194920−62−2)(22.4mg、0.07mmole)の溶液に、HATU (34.2mg、0.09mmole)およびDIPEA(19.3mg、0.15mmole)を加えた。4時間後に反応が完了した。減圧下で溶媒を除去した。 分取HPLCにより精製を行った(Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、移動相35%(0−5min) 43%(5−21min) 100%(21min−)AcN+0.1%TFA、UV220nm、化合物15a、RT 13.6min)。上掲の化合物15aを白色の固体として得た(52mg、収率74.6%)。ESI,positive ion:M/Z:1146.7[M+1]+,1169.0[M+Na]+。
DCM(4mL)中の化合物15a(52mg、0.05mmole)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、溶媒を真空下で除去した。化合物15b粗生成物をさらに精製することなく用いた。ESI,positive ion:M/Z:1046.9[M+1]+,1069.0[M+Na]+。
DCM(18mL)中のN−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸(16mg、0.04mmole)およびペンタフルオロフェノール(12.5mg、0.06mmol)の混合溶液にDCC(12.3mg、0.06mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。カラムをn−ヘキサン/EtOAc(4:1)で溶出した。目的の化合物を含有する画分を収集し、減圧下で濃縮して、N−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸PFPエステルを生成した。
4mL DCM中の化合物15c(8.6mg、6μmole)の溶液に、20〜23℃でトリフルオロ酢酸2mL(10.4mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去した。その残留物に2mLメタノールを加え、5分撹拌してから、溶媒を除去した。最小量のDIW(2mL)を加え、凍結乾燥して、TFA塩として化合物15c−deBocの粗生成物を得た(8.1mg)。ESI(positive ion):1277.0[M+1]+,1298.9[M+Na]+。
8mL DCM中のプロリン−アウリスタチンF(117mg、0.14mmole)およびN−Boc−1,6−ヘキサンジアミン(45mg、0.21mmole)の溶液に、HATU(80mg、0.21mmole)およびDIPEA(45mg、0.35mmole)を加えた。反応は1時間後に完了した。減圧下で溶媒を除去した。分取HPLCにより精製を行った(Inertsil ODS−3 カラム30×250mm、流量31mL/min、移動相43%(0−10min) 50%(10−17min) 100%(17min−)AcN+0.1%TFA、UV220nm、化合物16a、RT 14.4min。上掲の化合物16aを白色の固体として得た(137.8mg、収率95%)。ESI,positive ion: M/Z:1042.4[M+H]+,1064.9[M+Na]+。
DCM(4mL)中の化合物16a(137.8mg、0.13mmole)の溶液にTFA(2mL)を加えた。その混合物を室温で1時間撹拌し、その後、真空下で溶媒を除去した。化合物16bの粗生成物をさらに精製することなく用いた。ESI,positive ion:M/Z:942.6[M+H]+,964.8[M+Na]+。
DCM(6mL)中のN−Boc−3,4−ジアミノ安息香酸(12.7mg、0.03mmole)およびペンタフルオロフェノール(10mg、0.05mmol)の混合溶液にDCC(11.1mg、0.05mmole)を加えた。その混合物を室温で12時間撹拌し、その沈殿物をろ過し、真空下で濃縮した。PFPエステルの溶液に化合物16b(33.9mg、0.03mmole)およびDIPEA(27.3mg、0.18mmole)を加えた。室温で1時間反応させた。溶媒を除去した後、化合物16cを分取HPLCで精製した(Inertsil ODS−3カラム、サイズ30×250mm、流量31mL/min、移動相:43%(0−5min)、50%(5−10min)、55%(10−20min)、100%(20min−)AcN/水+0.1%TFA、UV220nm、化合物16c、 RT 15.2min。上掲の化合物16cを白色の固体として得た(32mg、70%)。ESI,positive ion:M/Z:1277.0[M+H]+,1299.0[M+Na]+。
4mL DCM中の化合物16c(7.5mg、5.8μmole)の溶液に20〜23℃の水浴でトリフルオロ酢酸2mL(10.4mmole)を滴下して加えた。水浴を取り除き、撹拌を2時間続けた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物に2mLメタノールを加え、5分撹拌してから、溶媒を除去した。最小量の水(2mL)を加え、凍結乾燥して、粗生成物化合物16c−deBocをTFA塩として得た。ESI for positive ion,M/Z:1077.0[M+H]+,1098.9[M+Na]+。
ハーセプチンを2.0〜5.5モル当量のTCEPで37℃2時間処理し、還元した。脱塩した後、ハーセプチンのチオール濃度をDTNBにより測定し、かつタンパク質濃度をUV280nmで測定して、SHの数/IgGを算出した。還元ハーセプチンのバンドプロファイルをCEにより得た。4対の鎖間ジスルフィド結合が4.5〜5.0モル当量のTCEPにより還元され、8個の遊離チオールが得られたことが確認された。
キャピラリー電気泳動(CE)および疎水性相互作用クロマトグラフィー(HIC)を用い、架橋度および平均薬物抗体比(DAR)をそれぞれ測定した。
Butyl NPR(4.6×35mm)TOSOHカラムを有するAgilent HPLCを用い、薬物抗体比(DAR)プロファイルを分析した。移動相Aは25mMリン酸ナトリウム、1.5M硫酸アンモニウムからなり、pHは6.95、移動相Bは25mMリン酸ナトリウム、25%イソプロパノールからなり、pHは6.95であった。10μLの試料を流量0.8mL/minでカラムに注入した。グラジエントモード下、20分で分離した(表2)。吸光度を280nmで測定した。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP0.77μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物1(2.618μL、17モル当量)を抗体溶液に25〜40℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約4.9%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物1を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO2.8μLを加え、均一に混合した。次いで、DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物2(1.386μL、9モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約7.6%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物2を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物3(3.234μL、21モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約5.9%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物3を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物5(1.386μL、9モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約2.7%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物5を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO9.9μLを加え、均一に混合した。次いで、DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物7(1.694μL、11モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約18.3%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物7を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液440μLをTCEP33.78μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO76.1μLを加え、均一に混合した。次いで、DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物8(15.25μL、9モル当量)を抗体溶液に25〜40℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約12.8%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物8を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO12.5μLを加え、均一に混合した。次いで、DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物9(0.924μL、6モル当量)を抗体溶液に25〜40℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約28.9%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物9を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物11(1.078μL、7モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約2.1%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物11を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物12(2.615μL、17モル当量)を抗体溶液に25〜40℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約4.9%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物12を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物13(0.924μL、6モル当量)を抗体溶液に25〜40℃で2時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約1.8%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物13を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP0.77μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物14(2.002μL、13モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約3.8%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物14を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP0.77μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物15(2.002μL、13モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約3.8%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物15を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
抗体ハーセプチン(Rocheより購入)の凍結された結晶をDIW中に溶解した(初期濃度:11.36mg/mL)。抗体溶液40μLをTCEP3.07μL(5モル当量)で処理し、37℃で2時間撹拌した。脱塩カラムを用いて還元ハーセプチン中の余分なTCEPを除去し、緩衝液をホウ酸塩緩衝液に変えた。DMSO16.0μLを加え、均一に混合した。次いで、DMSO中で調製した20mMのリンカー−薬物16(2.002μL、13モル当量)を抗体溶液に0〜4℃で24時間かけて加え(混合溶液中の有機溶媒の最終濃度は約26.4%)、抗体−薬物複合体(ADC)を得た。脱塩カラム (ThermoFisher Scientific, MWCO:40K)を用い、生成物ADCであるハーセプチン−リンカー−薬物16を精製した。溶出時、緩衝液をPBS緩衝液(2.67mM KCl、1.47mM KH2PO4、137.93mM NaCl、8.06mM Na2HPO4−7H2O)に変えた。
20mMリンカー−薬物7をDMSO中に−20℃で0日間、21日間、92日間および99日間保管した。LC−MSを用い、リンカー−薬物7の純度を分析した。LC−MS分析の条件は以下のとおりとした。
カラム:4.6mm×20mm XBridge C18 column(Waters, Milford USA)
流量:700μl/min
線形グラジエント:5から70% 溶媒B(100%アセトニトリルと0.1%ギ酸)
溶媒A(ddH2O中、0.1%ギ酸)
溶媒B(100%アセトニトリルと0.1%ギ酸)
HER2陰性細胞株MDA−MB−468、抗ハーセプチン(登録商標)薬物耐性を有するHER2中程度発現(moderate-expressing)乳癌細胞株JIMT−1、およびHER2高発現乳癌細胞株BT−474をADCで処理し、これら細胞におけるADCの選択毒性を分析した。
1×107個の乳癌細胞株BT−474をNODSCIDマウスに皮下注射し、in vivoでのADCの薬効について試験した。
国立台湾大学(National Taiwan University)より入手した子宮内膜癌腫瘍組織がHER2陽性(+1)であることを確認した。腫瘍(直径2〜3mm)をNODSCIDマウスに皮下移植し、in vivoでADCの薬効を試験した。
Claims (10)
- 前記リンカーユニットには、開裂可能な(cleavable)リンカーまたは開裂不可能な(non-cleavable)リンカーが含まれ、前記開裂可能なリンカーには、−バリン−シトルリン−(−Val−Cit−)、−バリン−リジン−(−Val−Lys−)、−バリン−アルギニン−(−Val−Arg−)、−フェニルアラニン−シトルリン−(−Phe−Cit−)、−フェニルアラニン−リジン−(−Phe−Lys−)、および−フェニルアラニン−アルギニン−(−Phe−Arg−)からなる群より選ばれるペプチドユニット(−AA−)が含まれる、請求項1に記載のリンカー−薬物。
- 前記薬物ユニットには、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルシミド(colcimid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、ドセタキセル(docetaxel)、ドキソルビシン(doxorubicin)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシン(maytansine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、メトトレキサート(methotrexate)、ネトロプシン(netropsin)、ピロロ−[2,1−c][1,4]ベンゾジ−アゼピン(pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodi-azepine, PBD)、ピューロマイシン(puromycin)、リゾキシン(rhizoxin)、SN−38、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、またはビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のリンカー−薬物。
- 式(IV)で表される抗体−薬物複合体(ADC):
A−C’−(L−D)m (IV)
式中、Aは、完全長抗体、抗体フラグメント、タンパク質、またはポリペプチドであり、C’−(L−D)m はリンカー−薬物であり、ただしC’は結合リンカー、Lはリンカーユニット、Dは薬物ユニットであり、mは1から4までの整数であり、
Aは、Aの2つのシステイン残基中にそれぞれ存在する2つのチオール基を介して前記リンカー−薬物と結合し、
A−C’は式(Va)または式(Vb)で表される下記構造:
を含み、式(Va)または式(Vb)の破線はLとの共有結合部位を表し、A’は、Aの2つのシステイン残基中にそれぞれ存在する2つのチオール基を介して前記リンカー−薬物と結合するAの残りの部分を表す。 - Aが、細胞表面受容体または腫瘍関連抗原を標的とする、請求項5に記載の抗体−薬物複合体(ADC)。
- 前記抗体が、キメラ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヒト化抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヒト抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、マウス抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ラット抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、ヤギ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメント、またはウサギ抗体もしくは機能的に活性なそのフラグメントである、請求項5または6に記載の抗体−薬物複合体(ADC)。
- 前記リンカーユニットには、開裂可能な(cleavable)リンカーまたは開裂不可能な(non-cleavable)リンカーが含まれ、前記開裂可能なリンカーには、−バリン−シトルリン−(−Val−Cit−)、−バリン−リジン−(−Val−Lys−)、−バリン−アルギニン−(−Val−Arg−)、−フェニルアラニン−シトルリン−(−Phe−Cit−)、−フェニルアラニン−リジン−(−Phe−Lys−)、および−フェニルアラニン−アルギニン−(−Phe−Arg−)からなる群より選ばれるペプチドユニット(−AA−)が含まれる、請求項5〜7のいずれか1項に記載の抗体−薬物複合体(ADC)。
- 前記薬物ユニットには、アマニチン(amanitin)、アントラサイクリン(anthracycline)、アウリスタチン(auristatin)、バッカチン(baccatin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、カンプトテシン(camptothecin)、セマドチン(cemadotin)、コルヒチン(colchicine)、コルシミド(colcimid)、コンブレタスタチン(combretastatin)、クリプトフィシン(cryptophysin)、ディスコデルモリド(discodermolide)、ドセタキセル(docetaxel)、ドキソルビシン(doxorubicin)、デュオカルマイシン(duocarmycin)、エキノマイシン(echinomycin)、エリュテロビン(eleutherobin)、エポチロン(epothilone)、エストラムスチン(estramustine)、レキシトロプシン(lexitropsin)、メイタンシン(maytansine)、メイタンシノイド(maytansinoid)、メトトレキサート(methotrexate)、ネトロプシン(netropsin)、ピロロ−[2,1−c][1,4]ベンゾジ−アゼピン(pyrrolo[2,1-c][1,4]benzodi-azepine, PBD)、ピューロマイシン(puromycin)、リゾキシン(rhizoxin)、SN−38、タキサン(taxane)、チューブリシン(tubulysin)、またはビンカアルカロイド(vinca alkaloid)が含まれる、請求項5〜9のいずれか1項に記載の抗体−薬物複合体(ADC)。
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