JP6764870B2 - 連続フローマイクロ流体システム - Google Patents
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- B01J2219/0095—Control aspects
- B01J2219/00986—Microprocessor
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume, or surface-area of porous materials
- G01N2015/0038—Investigating nanoparticles
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N35/00—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor
- G01N35/00029—Automatic analysis not limited to methods or materials provided for in any single one of groups G01N1/00 - G01N33/00; Handling materials therefor provided with flat sample substrates, e.g. slides
- G01N2035/00099—Characterised by type of test elements
- G01N2035/00158—Elements containing microarrays, i.e. "biochip"
Description
本出願は、2015年2月24日に出願された米国特許出願第62/120179号、及び2016年1月6日に出願された米国特許出願第62/275630号の利益を主張し、これらの出願の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
臨床開発及び商業的生産のために大規模に医薬組成物を製造することは、従来困難であった。医薬の小規模生産のために実験室で使用される技術はしばしば、スケールアップしにくい。これらの課題は、ナノ粒子などの複合医薬コロイド系を製造する際に、より困難になる。ナノ粒子は、複数の成分を含む。この成分としては、脂質、ポリマー、低分子量化合物、核酸、タンパク質、ペプチド、及び無機分子を含むイメージング剤が含まれるが、これらに限定されない。ナノ粒子の製造のための従来のプロセスは、バッチ系システムであり、準安定性ナノ粒子がしばしば生成される。ここで、サイズ、多分散性及びカプセル化効率などの粒子特性は、バッチ製造プロセス内の(局所的な)環境変化に影響を受ける。この環境変化としては、温度、pH、イオン強度、バッファー組成、溶媒濃度が含まれるが、これらに限定されない。結果として、ナノ粒子の製造のための従来のバッチプロセスは、高価で、時間がかかり、再現するのが難しい。このため、バッチサイズを増大させてかなりの最適化をする必要があるが、これは商業的リスクを増加させる。さらに、従来のナノ粒子製造プロセスは、ナノ粒子生成物を製造装置に接触させることを必要とし、そのため、コスト及び時間がかかる洗浄及び滅菌バリデーションが必要となる。なぜならば、各バッチの製造後に装置を廃棄することは、経済的に実行可能ではないからである。
この概要は、詳細な説明において以下にさらに説明される概念の選択を、簡略化された形で紹介するために提供される。この概要は、特許請求の範囲に記載の発明特定事項の重要な特徴を同定することを意図するものでもなければ、特許請求の範囲に記載の発明特定事項の範囲を決定する際の助けとして使用されることを意図するものでもない。
(1)以下の(a)〜(d)を含むマイクロ流体チップ
(a)第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口
(b)第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口
(c)以下の(i)〜(iii)を含む第1のミキサー
(i)第1の入口から第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口マイクロチャネル
(ii)第2の入口から第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口マイクロチャネル
(iii)第1の溶液及び第2の溶液を混合して、ミキサー出口でナノ粒子溶液を提供するように構成される、混合マイクロチャネル
(d)ナノ粒子溶液マイクロチャネルを通してミキサー出口と流体連通する、チップ出口
(2)第1の溶液を、第1の溶液リザーバから、マイクロ流体チップの第1の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第1の連続フロー流体駆動装置
(3)第2の溶液を、第2の溶液リザーバから、マイクロ流体チップの第2の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第2の連続フロー流体駆動装置
(4)チップ出口と流体連通し、ナノ粒子溶液をアウトプットするように構成される、システム出口
本開示は、治療的材料の送達のために使用されるナノ粒子の大規模生産のための改良されたシステム及び方法に関する。この装置を使用して、治療的材料を含有する多数のナノ粒子を製造することができ、この治療的材料を含有するナノ粒子としては、脂質ナノ粒子及びポリマーナノ粒子が含まれるが、これらに限定されない。ある実施形態において、連続フロー運転及びマイクロ流体ミキサーの並列化は、ナノ粒子生成量の増加に寄与する。本明細書は主として、溶液の混合によるナノ粒子の製造に関するが、デバイス、システム、及び方法は、これらの用途を超えて一般に適用可能であることが理解されるだろう。それ故に、開示される実施形態によって、任意の組成の2以上の溶液の混合が企図される。
(1)以下の(a)〜(d)を含むマイクロ流体チップ
(a)第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口
(b)第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口
(c)以下の(i)〜(iii)を含む第1のミキサー
(i)第1の入口から第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口マイクロチャネル
(ii)第2の入口から第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口マイクロチャネル
(iii)第1の溶液及び第2の溶液を混合して、ミキサー出口でナノ粒子溶液を提供するように構成される、混合マイクロチャネル
(d)ナノ粒子溶液マイクロチャネルを通してミキサー出口と流体連通する、チップ出口
(2)第1の溶液を、第1の溶液リザーバから、マイクロ流体チップの第1の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第1の連続フロー流体駆動装置
(3)第2の溶液を、第2の溶液リザーバから、マイクロ流体チップの第2の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第2の連続フロー流体駆動装置
(4)チップ出口と流体連通し、ナノ粒子溶液をアウトプットするように構成される、システム出口
(1)米国特許出願第13/464690号。これは、PCT/CA2010/001766(2010年11月4日出願)の継続であり、USSN 61/280510号(2009年11月4日出願)の利益を主張する。
(2)米国特許出願第14/353460号。これは、PCT/CA2012/000991(2012年10月25日出願)の継続であり、USSN 61/551366号(2011年10月25日出願)の利益を主張する。
(3)PCT/US2014/029116号(2014年3月14日出願(WO 2014/172045として、2014年10月23日に公開))。これは、USSN 61/798495号(2013年3月15日出願)の利益を主張する。
(4)PCT/US2014/041865号(2014年7月25日出願(WO 2015/013596として、2015年1月29日に公開))。これは、USSN 61/858973号(2013年7月26日出願)の利益を主張する。
(5)PCT/US2014/060961号。これは、USSN 61/891758号(2013年10月16日出願)の利益を主張する。
(6)米国特許出願第62/275630号(2016年1月6日出願)
上記(1)〜(6)の開示は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。さらに、代表的なマイクロ流体デバイスが、本明細書においてさらに詳細に開示される。
(a)第1の溶媒を含む第1の溶液を受容するための、第1の入口302;
(b)第1の入口と流体連通して、第1の溶媒を含む第1のストリームを提供する、第1の入口マイクロチャネル304;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む第2の溶液を受容するための、第2の入口306;
(d)第2の入口と流体連通して、第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む第2のストリームを提供する、第2の入口マイクロチャネル308;及び
(e)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、第3のマイクロチャネル310であって、この第3のマイクロチャネルが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域312、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、限界寸法の脂質ナノ粒子を含む第3のストリームを提供するように適合された第2の領域314を有する、第3のマイクロチャネル310
このように形成された脂質ナノ粒子は、第2の(混合)領域から、マイクロチャネル316によって、出口318に案内される。
(a)第1の溶媒を含む第1の溶液を受容するための、第1の入口;
(b)第1の入口と流体連通して、第1の溶媒を含む第1のストリームを提供する、第1の入口マイクロチャネル;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む第2の溶液を受容するための、第2の入口;
(d)第2の入口と流体連通して、第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む第2のストリームを提供する、第2の入口マイクロチャネル;
(e)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、複数のマイクロチャネルであって、複数のマイクロチャネルのそれぞれが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、脂質ナノ粒子を含む複数のストリームを提供するように適合された第2の領域を有する、複数のマイクロチャネル;及び
(f)脂質ナノ粒子を含む複数のストリームを受容し組み合わせるための、第4のマイクロチャネル
(a)第1の入口マイクロチャネルと流体連通して、第1の溶媒を含む第1のストリームを受容する、第1のマイクロチャネル;
(b)第2の入口マイクロチャネルと流体連通して、第2の溶媒を含む第2の入口ストリームを受容する、第2のマイクロチャネル;及び
(c)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、第3のマイクロチャネルであって、第3のマイクロチャネルのそれぞれが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、脂質ナノ粒子を含む複数のストリームを提供するように適合された第2の領域を有する、第3のマイクロチャネル
(a)第1の入口302aを介して第1の入口マイクロチャネル304aと流体連通し、第1の溶媒を含む第1のストリームを受容する、第1のマイクロチャネル402;
(b)第2の入口306aを介して第2の入口マイクロチャネル308aと流体連通し、第2の溶媒を含む第2の入口ストリームを受容する、第2のマイクロチャネル406;及び
(c)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、第3のマイクロチャネル310aであって、第3のマイクロチャネル310aのそれぞれが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域312a、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、脂質ナノ粒子を含む複数のストリームを提供するように適合された第2の領域314aを有する、第3のマイクロチャネル310a
マイクロチャネル316aは、混合領域からの複数のストリームのうちの1つを、出口318aを介して第4のマイクロチャネル408に案内し、出口318aは、デバイスから脂質ナノ粒子を案内する。
(a)第1の入口302aを介して第1の入口マイクロチャネル304aと流体連通し、第1の溶媒を含む第1のストリームを受容する、第1のマイクロチャネル402(これは入口403を備える);
(b)第2の入口306aを介して入口マイクロチャネル304aと流体連通し、第2の溶媒を含む第2の入口ストリームを受容する、第2のマイクロチャネル406(これは入口405を備える);及び
(c)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、第3のマイクロチャネル310aであって、この第3のマイクロチャネルが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域312a、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、脂質ナノ粒子を含む第3のストリームを提供するように適合された第2の領域314aを有する、第3のマイクロチャネル310a
図9において、マイクロチャネル316aは、混合領域から、第4のマイクロチャネル408に、出口318aを介して、第3のストリームを案内する。マイクロチャネル408は、デバイスから、出口409を介して、脂質ナノ粒子を案内する。
(a)第1の溶媒を含む第1の溶液を受容するための、第1の入口302a;
(b)第1の入口と流体連通して、第1の溶媒を含む第1のストリームを提供する、第1の入口マイクロチャネル304a;
(c)第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む第2の溶液を受容するための、第2の入口306a;
(d)第1のストリーム及び第2のストリームを受容するための、第3のマイクロチャネル310aであって、この第3のマイクロチャネルが、第1のストリーム及び第2のストリームを流すように適合された第1の領域312a、及び第1のストリーム及び第2のストリームの内容物を混合して、マイクロチャネル316aによって混合領域から案内される、限界寸法の脂質ナノ粒子を含む第3のストリームを提供するように適合された第2の領域314aを有する、第3のマイクロチャネル310a
ここで、各流体デバイス300a−100nの第1の入口302a−302nが、第1のバスチャネル402を通じて液体連通しており、第1のバスチャネル402が、第1の溶液を第1の入口のそれぞれに提供し、
各流体デバイス300a−300nの第2の入口306a−306nが、第2のバスチャネル406を通じて液体連通しており、第2のバスチャネル406が、第2の溶液を第2の入口のそれぞれに提供し、
各流体デバイス300a−300nの出口318a−318nが、第3のバスチャネル408を通じて液体連通しており、第3のバスチャネル408が、デバイスから第3のストリームを案内する。参照番号は、図9の代表的なデバイス500を参照する。
第1の溶液リザーバから第1の溶液を受容し、第1の溶液を複数のミキサーの第1の入口に分配するように構成される、第1のマニホールド;
第2の溶液リザーバから第2の溶液を受容し、第2の溶液を複数のミキサーの第2の入口に分配するように構成される、第2のマニホールド;及び
複数のミキサーのチップ出口からナノ粒子溶液を受容し組み合わせて、ナノ粒子溶液をシステム出口へ向かう単一チャネルに導くように構成される、第3のマニホールド
をさらに含む。
(a)第1の溶媒(例えば、水性バッファー)を含む第1のストリームが、各独立したマイクロ流体ミキサーの第1のチャネルに、第1の流量で導入される。
(b)第2の溶媒(例えば、水混和性溶媒)を含む第2のストリームが、各独立したマイクロ流体ミキサーの第2のチャネルに、第2の流量で導入されて、第1の及び第2の隣接するストリームを提供する。ここで、第1の溶媒及び第2の溶媒が同一ではなく、第1の流量と第2の流量との比が1.0より大きい。
(c)第1のストリーム及び第2のストリームが、第1の領域から第2の領域へ流れる。
(d)第1のストリーム及び第2のストリームが、装置の第2の領域において混合されて、脂質ナノ粒子を含む第3のストリームを提供する。
(a)コア;及び
(b)コアを取り囲むシェル、
を含み、シェルがリン脂質を含む。
式中、R1及びR2が、同一であるか又は異なっており、独立して、任意選択的に置換されたC10−C24アルキル、任意選択的に置換されたC10−C24アルケニル、任意選択的に置換されたC10−C24アルキニル、又は任意選択的に置換されたC10−C24アシルであり;
R3及びR4が、同一であるか又は異なっており、独立して、任意選択的に置換されたC1−C6アルキル、任意選択的に置換されたC2−C6アルケニル、又は任意選択的に置換されたC2−C6アルキニルであるか、又はR3及びR4が、結合して、4〜6の炭素原子及び窒素及び酸素から選択される1又は2のヘテロ原子の、任意選択的に置換された複素環を形成してよく;
R5が存在しないか又は存在し、存在する場合には水素又はC1−C6アルキルであり;
m、n、及びpが、同一であるか又は異なっており、独立して、0又は1であり、但しm、n、及びpが同時に0ではなく;
qが0、1、2、3、又は4であり;
Y及びZが、同一であるか又は異なっており、独立して、O、S、又はNHである。
式中、nが0、1、2、3、又は4である。
Claims (17)
- マイクロ流体チップの連続フロー運転のためのシステムであって、前記システムが以下の(1)〜(4)を含む、システム。
(1)以下の(a)〜(d)を含むマイクロ流体チップ
(a)第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口
(b)第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口
(c)以下の(i)〜(iii)を含む第1のミキサー
(i)前記第1の入口から前記第1の溶液を受容するように構成される、第1の入口マイクロチャネル
(ii)前記第2の入口から前記第2の溶液を受容するように構成される、第2の入口マイクロチャネル
(iii)前記第1の溶液及び前記第2の溶液を混合して、ミキサー出口でナノ粒子溶液を提供するように構成される、混合マイクロチャネル
(d)ナノ粒子溶液マイクロチャネルを通して前記ミキサー出口と流体連通する、チップ出口
(2)前記第1の溶液を、第1の溶液リザーバから、前記マイクロ流体チップの前記第1の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第1の連続フロー流体駆動装置
(3)前記第2の溶液を、第2の溶液リザーバから、前記マイクロ流体チップの前記第2の入口内へ、連続して駆動するように構成される、第2の連続フロー流体駆動装置
(4)前記チップ出口と流体連通し、前記ナノ粒子溶液をアウトプットするように構成される、システム出口
ここで、前記第1のミキサーがディーン渦分岐ミキサー(DVBM)であって、前記ディーン渦分岐ミキサーは、複数のトロイダル混合要素をそれぞれ有し、前記トロイダル混合要素は、入り口と、出口と、その入口と出口との間でトロイドの外周を画定する2つの脚部チャネルを有する - 前記ディーン渦分岐ミキサーが前記複数のトロイダル混合要素に通じる入口チャネルを含み、
前記複数のトロイダル混合要素は、直列に配置され、
前記複数のトロイダル混合要素は、前記ディーン渦分岐ミキサーの前記入口チャネルの下流にある第1のトロイダル混合要素、及び第1のネック領域を介して第1のトロイダル混合要素と流体連通する第2のトロイダル混合要素を含み、
前記第1のトロイダル混合要素の2つの脚部チャネルは、第1のインピーダンスの第1の脚部及び第2のインピーダンスの第2の脚部を有し、
前記第1のインピーダンスが前記第2のインピーダンスより大きい、
請求項1に記載のシステム。 - 前記第2のトロイダル混合要素の2つの脚部チャネルは、第3のインピーダンスの第1の脚部及び第4のインピーダンスの第2の脚部を有する、請求項2に記載のシステム。
- 前記第1の溶液が、第1の溶媒中に核酸を含み、前記第2の溶液が、第2の溶媒中に脂質粒子形成材料を含む、請求項1に記載のシステム。
- 各複数のトロイダル混合要素が円形であり、0.1mm〜2mmの内径を有する、請求項3に記載のシステム。
- 前記第1のミキサーが、1000未満のレイノルズ数で前記第1の溶液及び前記第2の溶液を混合するような大きさ及び構成である、請求項1に記載のシステム。
- 複数のトロイダル混合要素が、20マイクロメートル〜2mmの流体力学直径を有するチャネルを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムが、複数のミキサーをさらに含み、前記複数のミキサーのそれぞれが、第1の入口、第1の入口マイクロチャネル、第2の入口、第2の入口マイクロチャネル、混合マイクロチャネル、ミキサー出口、及びチップ出口を含み、前記複数のミキサーが前記第1のミキサーを含む、請求項1に記載のシステム。
- 前記複数のミキサーが、前記マイクロ流体チップ上に、水平構成及び積み重ねられた構成の両方で配置される、請求項8に記載のシステム。
- 前記システムが希釈要素をさらに含み、前記希釈要素が、第3の連続フロー流体駆動装置を含み、前記第3の連続フロー流体駆動装置が、前記チップ出口と前記システム出口との間で、希釈チャネルを介して、希釈溶液リザーバから希釈溶液を前記システム内に連続して駆動するように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムが、廃棄物出口をさらに含み、前記廃棄物出口が前記チップ出口と前記システム出口との間の廃棄物バルブと流体連通し、前記廃棄物バルブが、流体を前記廃棄物出口の方へ制御可能に導くように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 前記第1の長さと前記第2の長さとの比が、前記第3の長さと前記第4の長さとの比とほぼ等しい、請求項3に記載のシステム。
- 前記システムが、1m2以下のフットプリント面積を有する、請求項1に記載のシステム。
- 前記システムが、1時間あたり少なくとも0.76Lのナノ粒子溶液の生成量を有する、請求項13に記載のシステム。
- 前記システムが、パルス減衰メカニズムをさらに含み、前記パルス減衰メカニズムが、前記第1の連続フロー流体駆動装置、前記第2の連続フロー流体駆動装置、又はそれらの両方からの流れ脈動を最小限にするように構成される、請求項1に記載のシステム。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載の滅菌マイクロ流体チップを含む滅菌パッケージであって、前記滅菌マイクロ流体チップが前記滅菌パッケージ内に封止されている、滅菌パッケージ。
- 請求項1〜15のいずれか一項に記載のシステムを通して第1の溶液及び第2の溶液を流すステップ及び前記マイクロ流体チップの前記第1のミキサーにおいてナノ粒子溶液を形成するステップを含む、ナノ粒子を形成する方法。
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