JP6757560B2 - 大腸癌の再発リスク診断を補助する方法、プログラムおよびコンピュータシステム - Google Patents
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Description
また、本明細書において、「遺伝子の発現量」とは、上記の生体試料中の遺伝子の転写産物の存在量または該存在量を反映する物質の量のことである。よって、本実施形態の診断補助方法では、遺伝子の転写産物(mRNA)の量、またはmRNAから得られる相補デオキシリボ核酸(cDNA)もしくは相補RNA(cRNA)の量を測定できる。通常、生体試料中のmRNAは微量であるので、そこから逆転写およびインビトロ転写(IVT)により得られるcDNAまたはcRNAの量を測定することが好ましい。
マイクロアレイを用いて遺伝子の発現量を測定する場合、例えば、基板上に固定された20〜25 mer程度の核酸プローブに、遺伝子の転写産物の抽出物または遺伝子の転写産物から作製したcDNAもしくはcRNAを接触させ、ハイブリッドの形成の有無を蛍光、発色、電流などの指標の変化を測定することにより、目的の遺伝子の発現量を測定できる。
上記の核酸プローブは、1つの遺伝子の転写産物に対して少なくとも1つ用いればよく、遺伝子の転写産物の長さなどに応じて、複数のプローブを用いることもできる。プローブの配列は、測定しようとする遺伝子の転写産物の配列に応じて当業者が適宜決定できる。
核酸チップを用いる遺伝子の発現量の測定方法としては、例えば、Affymetrix社により提供されるGeneChipシステムを用いることができる。
ハイブリッドの形成を、蛍光物質または色素の検出により測定する場合、遺伝子の転写産物またはそのcDNAもしくはcRNAが、蛍光物質または色素の検出のための標識物質で標識されていることが好ましい。このような標識物質は、当該技術において通常用いられるものを用いることができる。通常、ビオチン化ヌクレオチドまたはビオチン化リボヌクレオチドを、cDNAまたはcRNAを合成するときのヌクレオチドまたはリボヌクレオチド基質として混合しておくことにより、得られるcDNAまたはcRNAがビオチンで標識されることができる。cDNAまたはcRNAがビオチン標識されていると、核酸チップ上で、ビオチンに対する結合パートナーであるアビジンまたはストレプトアビジンが結合できる。アビジンまたはストレプトアビジンが、適切な蛍光物質または色素と結合していることにより、ハイブリッドの形成が検出できる。蛍光物質としては、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)、グリーン蛍光タンパク質(GFP)、ルシフェリン、フィコエリスリンなどが挙げられる。通常、フィコエリスリン−ストレプトアビジンのコンジュゲートが市販されているので、これを用いることが簡便である。
また、アビジンまたはストレプトアビジンに対する標識抗体を、アビジンまたはストレプトアビジンと接触させ、標識抗体の蛍光物質または色素を検出することもできる。
これらのシグナルは、核酸チップ用の測定装置を用いて測定できる。
第3遺伝子群が高発現である場合に、再発リスクは高いと判定される。
第1遺伝子群が低発現であり、且つ第3遺伝子群が低発現である場合に、再発リスクは中程度であると判定される。
第1遺伝子群が高発現であり、第2遺伝子群が高発現であり、且つ第3遺伝子群が低発現である場合に、再発リスクは中程度であると判定される。
第1遺伝子群が高発現であり、第2遺伝子群が低発現であり、且つ第3遺伝子群が低発現である場合に、再発リスクは低いと判定される。
1つの好ましい実施形態では、たとえば、生体試料の発現パターンと高リスク群発現パターンとの相関係数、生体試料の発現パターンと中リスク群発現パターンとの相関係数、および生体試料の発現パターンと低リスク群発現パターンとの相関係数を算出する。各層間係数を比較し、最も高い相関係数を示すリスク群に生体試料を分類し、再発リスクの判定を行うことができる。たとえば、高リスク群発現パターンとの相関係数が最も高い場合は、生体試料は高リスク群に分類され、再発リスクは高いと判定される。
予め複数の患者において各遺伝子の発現量を取得しておく(なお、この時点では高リスク群、中リスク群および低リスク群の分類は行われていない)。測定工程において、生体試料における各遺伝子の発現量を測定する。各患者の各遺伝子の発現量と生体試料における各遺伝子の発現量とをクラスタリング解析により高リスク群、中リスク群および低リスク群に分類する。生体試料が分類されたリスク群に基づき、生体試料の再発リスクを判定することができる。
すなわち、第3遺伝子群から選択される遺伝子の発現量がその遺伝子群の基準値以上である場合には、第1及び第2遺伝子群からそれぞれ選択される遺伝子の発現量がこれらの遺伝子群それぞれの基準値以上であっても、あるいは当該基準値よりも小さくても、再発リスクは高いと判定される。
すなわち、第3遺伝子群から選択される遺伝子の発現量がその遺伝子群の基準値よりも小さく、かつ、第1遺伝子群から選択される遺伝子の発現量がその遺伝子群の発現量よりも小さい場合には、第2遺伝子群から選択される遺伝子の発現量がその遺伝子群の基準値以上であっても、あるいは当該基準値よりも小さくても、再発リスクは中程度であると判定される。
大腸癌患者から採取された生体試料における、18番染色体長鎖上の18q21から18q23までの領域に存在する第1遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信し、20番染色体長鎖上の20q11から20q13までの領域に存在する第2遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信し、ならびに、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMを含む第3遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信する工程;
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程。
本実施形態においては、この変異測定装置4は、生体試料におけるKRAS遺伝子の変異の有無に関する情報を取得する。大腸癌患者から採取された生体試料を変異測定装置4にセットすると、変異測定装置4は、該生体試料におけるKRAS遺伝子の変異の有無に関する情報を取得し、得られた情報をコンピュータシステム3に送信する。
大腸癌患者から採取された生体試料における、18番染色体長鎖上の18q21から18q23までの領域に存在する第1遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信し、20番染色体長鎖上の20q11から20q13までの領域に存在する第2遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信し、ならびに、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMを含む第3遺伝子群から複数選択される遺伝子の発現量を受信する工程;
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程。
Affymetrix社GeneChip, Human Genome U133 plus 2.0 ArrayのデータセットGSE14333(NCBI Gene Expression Omnibus (URL; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )より入手)のうち、大腸癌(結腸癌)患者72症例をトレーニングセットとして使用した。解析ソフトウェアとして、アレイデータ解析用ソフトウェア(Expression Console v1.1(Affymetrix社製))、表計算用ソフトウェア(Office Excel 2002, 2007(Microsoft社製))、クラスタ解析用ソフトウェア(Cluster3.0, Java(登録商標) Treeview(入手先;http://bonsai.hgc.jp/~mdehoon/software/cluster/software.htm))、統計解析ソフトウェア(MedCalc(MedCalc社製))を使用して各種解析を行なった。
データの正規化にはMAS5を使用した。GeneChip上の全プローブのうち、遺伝子シンボルが不明のプローブおよび平均発現シグナル値が300未満のプローブは解析から除外した。対応する遺伝子が重複するプローブについては、平均発現シグナル値が最大のプローブを代表とし、残りは除外した。シグナル値をZ変換した後、最近接距離法にて無教師階層クラスタリングを行なった。類似性尺度はピアソン相関係数とした。
クラスタ解析の結果から、(1)重要な生物学的機能を反映する、(2)特徴的な症例クラスタの生成に寄与する、という2条件を満たすと推定される遺伝子クラスタを機能モジュールとして定義・抽出し、機能モジュールの組合せによるクラスタリングを繰り返し行なうことで再発リスク群分類法の構築を行なった。
表2および図7に示される結果から、タイプAを再発リスクの低い低リスク群、タイプBを再発リスクが中程度の中リスク群、タイプCを再発リスクの高い高リスク群として定義できることがわかった。以下、低リスク群、中リスク群、および、高リスク群を総称して、再発リスク群と記す場合がある。
Affymetrix社GeneChip, Human Genome U133 plus 2.0 ArrayのデータセットGSE14333(NCBI Gene Expression Omnibus (URL; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ )より入手)のうち、トレーニングセットで使用しなかった患者74症例をバリデーションセット1として使用した。なお、トレーニングセットの症例とバリデーションセット1の症例とは、それぞれ異なる医療施設にて取得された検体となるように選択されている。
トレーニングセットの72症例にバリデーションセット1の74症例を加えた146症例について、実施例1と同様にして、表1の遺伝子を用いてクラスタリングを行った。
大腸癌(結腸癌)患者53症例についてのAffymetrix社GeneChip, Human Genome U133 plus 2.0 ArrayのデータセットGSE18088(NCBI Gene Expression Omnibus (URL; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ より入手)をバリデーションセット2として使用した。この53症例について、実施例1と同様にして、表1の遺伝子を用いてクラスタリングを行った。
表3に、上記のようにして分類したタイプ毎の症例数(存在比率)及び大腸癌の再発率を示す。
大腸癌(結腸癌)患者258症例についてのAffymetrix社GeneChip, Human Genome U133 plus 2.0 ArrayのデータセットGSE39582(NCBI Gene Expression Omnibus (URL; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/ より入手)をバリデーションセット3として使用した。この256症例について、実施例1と同様にして、表1の遺伝子を用いてクラスタリングを行った。
表4に、上記のようにして分類したタイプ毎の症例数(存在比率)及び大腸癌の再発率を示す。
表4および図11の結果から、バリデーションセット3は、トレーニングセットとは生体試料を取得した施設及びGeneChip測定を行なった施設が異なるが、各再発リスク群は、施設の違いに影響されることなく、実施例1と同様の結果を示すことがわかった。
バリデーションセット4として、大腸癌(結腸癌)患者85症例から組織を採取し、凍結保存した。この凍結保存組織85検体を用いてAffymetrix社GeneChip, Human Genome U133 plus 2.0 Arrayで発現解析を行った。この85検体について、実施例1と同様にして、表1の遺伝子を用いてクラスタリングを行った。
表5に、上記のようにして分類したタイプ毎の症例数(存在比率)及び大腸癌の再発率を示す。
表5の結果から、バリデーションセット4でも実施例1と同様の結果を示すことがわかった。
予後予測性能の比較対照として、トレーニングセットの72症例について、デュークス分類による生存時間解析を行なった結果を図14に示す。図14において、デュークスAは、癌が大腸壁内にとどまっている状態を示し、デュークスBは、癌が大腸壁を貫いているがリンパ節転移のない状態を示し、デュークスCは、リンパ節転移のある状態を示す。
実施例4で行った解析結果で中リスク群とされた検体のうちKRAS遺伝子変異を有する検体を高リスク、KRAS遺伝子変異の無い検体を低リスクとし、全検体を2群に分けた(図15参照)。具体的には、下記のようにして検体のDNA中のKRAS変異の有無を測定し、その結果に基づいて全検体を2群に分けた。
まず、以下の表6の組成を有するPCR master Mixを調製した。
実施例5で行った解析結果で中リスク群とされた検体のうちKRAS遺伝子変異を有する検体を高リスク、KRAS遺伝子変異の無い検体を低リスクとし、全検体を2群に分けた。
結果を図16に各群のKaplan-Meier曲線を示す。図16と図13を比較して、KRAS遺伝子変異の有無を判断基準に加えることで、中リスク群の症例を無再発生存率に大きな差異の認められる高低2つのリスク群への分類できることがわかった。
実施例5において使用した凍結保存組織検体85症例のうち18症例からFFPE組織検体を調製した。この18検体を用いて再発リスク群分類を行った。より具体的には、まず、RNAeasy FFPE kit (QIAGEN社)を用いてFFPE組織検体からtotal RNAを抽出した。Sensation Plus FFPE Amplification and 3’ IVT Labeling Kit (Affymetrix社)を用いて核酸チップ前処理を行った。上記で得られたtotal RNAを用いてGene Chip測定を行った。実施例1と同様にして、表1の遺伝子についてクラスタリングを行った。
図18に、FFPE組織検体に対して実施例6および7で実施した再発リスク群分類を行った際の各群のKaplan-Meier曲線を示す。図18に示されるように、FFPE組織検体を用いる場合にも、各タイプにおける手術後の無再発生存率に大きな差異が認められることがわかった。
以下の表9に、凍結保存組織検体での判定結果と、FFPE組織検体での判定結果との相関表を示す。
実施例1において分類した、低リスク群、中リスク群および高リスク群において、表1に示される55遺伝子の発現量をそれぞれ測定した。この発現量に基づき、低リスク群発現パターン、中リスク群発現パターンおよび高リスク群発現パターンを取得した。各発現パターン内には、各遺伝子の平均値が含まれる。
実施例9で再発リスクが中程度と判定された患者群のKRAS遺伝子変異の有無を検出した。中リスク群のうち、KRAS遺伝子変異を有する検体を再発リスク高、KRAS遺伝子変異の無い検体を再発リスク低に分類した。
2 測定装置
3 コンピュータシステム
3a コンピュータ本体
3b 入力部
3c 表示部
4 変異測定装置
30 CPU
31 ROM
32 RAM
33 ハードディスク
34 入出力インターフェイス
35 読出装置
36 通信インターフェイス
37 画像出力インターフェイス
38 バス
40 記録媒体
301 受信部
302 記憶部
303 算出部
304 判定部
305 出力部
Claims (8)
- 大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子の発現量をそれぞれ測定する測定工程と、
前記測定工程において測定された発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程と、
を含み、前記判定工程において、
第1および第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは高いと判定し、
第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値よりも小さい場合、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値よりも小さい場合に、再発リスクは低いと判定し、
第1遺伝子群についての基準値が、特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第2遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第3遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値である、
大腸癌の再発リスクの診断を補助する方法。 - 大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子の発現量をそれぞれ測定する測定工程と、
前記測定工程において測定された発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程と、
を含み、前記判定工程において、
(I) 前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが高いと判定された患者群の生体試料から予め測定された高リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが中程度と判定された患者群の生体試料から予め測定された中リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが低いと判定された患者群の生体試料から予め測定された低リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記生体試料の再発リスクを、最も相関係数の高いリスク群に分類し、分類されたリスク群に対応する再発リスクが、前記患者の大腸癌の再発リスクであると判定するか、又は
(II) 前記測定工程において測定された発現量と、前記高リスク群の発現量と、前記中リスク群の発現量と、前記低リスク群の発現量とを用いてクラスタリング解析を行うことにより、前記生体試料の再発リスクを、最も相関の高いリスク群に分類し、分類されたリスク群に対応する再発リスクが、前記患者の大腸癌の再発リスクであると判定する、
大腸癌の再発リスクの診断を補助する方法。 - 前記測定する工程において、
遺伝子の発現量は、マイクロアレイにより測定される、請求項1又は2に記載の方法。 - 上記再発リスクが中程度とされた群に対し、KRAS遺伝子変異を有する場合は、再発リスクは高い、KRAS遺伝子変異を有していない場合は再発リスクは低いとする、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- コンピュータによって実行されるコンピュータプログラムであって、
前記コンピュータプログラムは、前記コンピュータに下記の工程:
大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子のそれぞれの発現量を受信する工程、および
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程であって、
第1および第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは高いと判定し、
第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値よりも小さい場合、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値よりも小さい場合に、再発リスクは低いと判定する、前記判定工程
を実行させ、第1遺伝子群についての基準値が、特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第2遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第3遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値である、
コンピュータプログラム。 - コンピュータによって実行されるコンピュータプログラムであって、
前記コンピュータプログラムは、前記コンピュータに下記の工程:
大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子のそれぞれの発現量を受信する工程、および
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程であって、
前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが高いと判定された患者群の生体試料から予め測定された高リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが中程度と判定された患者群の生体試料から予め測定された中リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記測定工程において測定された発現量と、再発リスクが低いと判定された患者群の生体試料から予め測定された低リスク群発現量との相関係数を算出し、
前記生体試料の再発リスクを、最も相関係数の高いリスク群に分類し、分類されたリスク群に対応する再発リスクが、前記患者の大腸癌の再発リスクであると判定する、前記判定工程
を実行させる、コンピュータプログラム。 - 大腸癌の再発リスクの判定に用いられるコンピュータシステムであって、
プロセッサと、メモリとを含むコンピュータを備え、
前記メモリには、
大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子のそれぞれの発現量を受信する工程と、
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程であって、
第1および第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは高いと判定し、
第2遺伝子群の遺伝子の発現量にかかわらず、第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値よりも小さい場合、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値以上である場合に、再発リスクは中程度であると判定し、
第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第3遺伝子群についての基準値よりも小さく、第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第1遺伝子群についての基準値以上であり、第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値が、第2遺伝子群についての基準値よりも小さい場合に、再発リスクは低いと判定する、前記判定工程と、
を前記コンピュータに実行させるコンピュータプログラムが記録され、第1遺伝子群についての基準値が、特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第1遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第2遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第2遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値であり、第3遺伝子群についての基準値が、前記特定の大腸癌患者群の生体試料から予め測定された第3遺伝子群の遺伝子の発現量の平均値である、
コンピュータシステム。 - 大腸癌の再発リスクの判定に用いられるコンピュータシステムであって、
プロセッサと、メモリとを含むコンピュータを備え、
前記メモリが、高リスク群の発現量、中リスク群の発現量および低リスク群の発現量を記憶しており、
前記メモリには、
大腸癌患者から採取された生体試料における、C18orf22、C18orf55、CCDC68、CNDP2、CYB5A、LOC400657、LOC440498、MBD2、MBP、MYO5B、NARS、PQLC1、RTTN、SEC11C、SOCS6、TNFRSF11A、TXNL1、TXNL4A、VPS4BおよびZNF407からなる第1遺伝子群の20遺伝子と、ASXL1、C20orf112、C20orf177、CHMP4B、COMMD7、CPNE1、DIDO1、DNAJC5、KIF3B、NCOA6、PHF20、PIGU、PLAGL2、POFUT1、PPP1R3D、PTPN1、RBM39、TAF4およびTCFL5からなる第2遺伝子群の19遺伝子と、ANGPTL2、AXL、C1R、C1S、CALHM2、CTSK、DCN、EMP3、GREM1、ITGAV、KLHL5、MMP2、RAB34、SELM、SRGAP2P1およびVIMからなる第3遺伝子群の16遺伝子との55遺伝子のそれぞれの発現量を受信する工程と、
受信した発現量に基づいて、前記患者の大腸癌の再発リスクを判定する工程と、
を前記コンピュータに実行させるコンピュータプログラムが記録されており、
前記プロセッサが、
前記高リスク群の発現量、前記中リスク群の発現量および前記低リスク群の発現量を前記メモリから読み出し、
前記受信工程で受信した発現量と、前記高リスク群の発現量との相関係数を算出し、
前記受信工程で受信した発現量と、前記中リスク群の発現量との相関係数を算出し、
前記受信工程で受信した発現量と、前記低リスク群の発現量との相関係数を算出し、
前記生体試料の再発リスクを、最も相関係数の高いリスク群に分類し、分類されたリスク群に対応する再発リスクが、前記患者の大腸癌の再発リスクであると判定し、
前記高リスク群の発現量が、再発リスクが高いと判定された患者群の生体試料から予め測定された前記55遺伝子の発現量を示す値であり、
前記中リスク群の発現量が、再発リスクが中程度と判定された患者群の生体試料から予め測定された前記55遺伝子の発現量を示す値であり、
前記低リスク群の発現量が、再発リスクが低いと判定された患者群の生体試料から予め測定された前記55遺伝子の発現量を示す値である、
コンピュータシステム。
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