JP6736618B2 - 疾患の治療方法 - Google Patents
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Description
本開示は、概して、様々な疾患及び状態を治療するための方法及び医薬組成物を対象とする。この治療方法は、治療を必要とする対象にスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を投与することを伴い、より好ましくは、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物を対象に投与することを伴う。加えて、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、さらに、薬剤的に許容できる担体も随意に含む、医薬組成物及び製剤(例えば単位用量製剤)も本明細書に記載されている。本明細書に記載の方法に従って投与されるスーパーオキシドジスムターゼ模倣体(例えば、下記の式(GC4419)に該当する化合物)は、当技術分野で知られているある特定のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と構造が類似している。具体的には、GC4403の化学構造(例えば、Riley, D.P., Schall, O.F., 2007, Advances in Inorganic Chemistry, 59: 233-263に記載されているジクロロ錯体形態)と、本明細書に記載の式(GC4419)の化合物(例えば、式(GC4419)のジクロロ錯体形態)は、両者が鏡像キラリティを有していること、すなわちエナンチオマー構造を重ね合わせることができない点を除き、同一である。
本明細書に記載の方法に従って投与されるスーパーオキシドジスムターゼ模倣体化合物は、スーパーオキシドラジカルO2 −●から分子酸素及び過酸化水素への変換を触媒する非タンパク性分子である。例えば、一実施形態によれば、対象における細胞(例えば癌細胞)がスーパーオキシドを不均化する能力を増大させるために、対象にスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を投与する。
特定の患者、組成、及び投与方法に対して所望の治療反応を達成するのに有効な量の活性化合物を取得するように、本明細書に記載の医薬組成物中及び製剤中のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体の活性成分の実際の投与量レベルを変更してよい。選択される投与量レベルは、概して、例えば特定の化合物の活性、投与経路、治療対象の状態の重症度、治療される患者の状態及び以前の病歴によって決まる。しかし、所望の治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、所望の効果を達成できるまで徐々に投与量を増加することは、当業者が対応できる範囲にある。
組織損傷及び/又はスーパーオキシドによって調節される様々な疾患と状態を治療する目的で、本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体(例えば、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体)を使用することができる。典型的には、対象におけるスーパーオキシドレベルを制御することにより、このような組織損傷、疾患、及び状態を治療でき、好ましくは、式(GC4419)に該当する化合物を、単独で、又は別の活性薬剤と組み合わせて、例えば治療レジメン又は予防レジメンの一部として投与することにより、このような組織損傷、疾患、及び状態を治療できる。本明細書に記載の疾患及び状態(組織損傷を含む)の治療は、概して、当該疾患又は状態の病態又は症候を経験又は露呈している患者の疾患を阻害すること(すなわち、病態及び/又は症候のさらなる発達を抑止すること)だけでなく、疾患又は状態の病態又は症候を経験又は露呈している患者の疾患又は状態を回復させること(すなわち、当該病態及び/又は症候を逆転させること)も伴い得る。本明細書に記載の疾患又は状態(例えば、放射線療法若しくは化学療法の適用又は放射線曝露の結果として生じる組織損傷)に関してヒト患者を治療する結果、当該疾患又は状態の病態又は症候を必ずしも経験又は露呈していない患者の、当該損傷を阻害又は予防することにもなる。
本開示の一態様により、治療を必要とする対象に実施された癌治療(例えば、放射線療法又は化学療法)に起因する組織損傷を治療する方法が、本明細書に記載されている。本開示の別の態様により、放射線曝露に起因するヒト患者の組織損傷を治療する方法が、本明細書に記載されている。このように、例えば種々の実施形態では、種々の実施形態における放射線曝露は、偶発的な放射線曝露、故意でない放射線曝露、又は意図的な放射線曝露であり得る。上記の通り、本明細書に記載の組織損傷の治療は、何らかの出来事又は活性に起因し得る組織損傷の阻害(すなわち予防)と回復の両方を含み得る。概して、この治療方法は、式(GC4419)に該当する治療有効量のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を対象に投与することを伴う。好適な一実施形態では、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、式(GC4419)のジクロロ錯体形態である。
治療を必要とする対象においてスーパーオキシドにより調節される様々な疾患及び状態に対する、本開示の別の態様による治療方法が本明細書に記載されている。上記の通り、本明細書に記載の疾患及び状態の治療には、当該疾患又は状態の阻害(すなわち予防)と回復の両方が含まれ得る。概して、この治療方法は、式(GC4419)に該当する治療有効量のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を対象に投与することを伴う。好適な一実施形態では、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、式(GC4419)のジクロロ錯体である。
本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体(又は、このスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物)は、対象(例えばヒト及び他の哺乳動物)に対して、多くの適切な投与経路に従って投与することができ、適切な投与経路には、経口、非経口(例えば、静脈内、動脈内、皮下、筋肉内、眼窩内、嚢内、脊髄内、腹腔内、胸骨内)、局所(経鼻、経皮、頬、眼内)、膀胱内、髄腔内、腸内、肺内、リンパ管内、腔内、膣内、直腸内、経尿道的、皮内、眼内、耳内、乳房内、同所、気管内、病巣内、経皮的、内視鏡的、経粘膜的、舌下、及び腸管内の投与が含まれる。一実施形態では、経口投与又は注射(静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射、動脈内注射、及び皮内注射を含む)を通じて、患者にスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を導入する。これに追加又は代替して、本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体(又は、本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物)を、局所的(パッチ(例えば経皮パッチ)、粉末、ローション、軟膏、又は皮膚に塗布する液滴として)、頬内、又は(口腔若しくは鼻腔スプレーとして)吸入により対象に投与することができる。本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体(又は、このスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物)を、ヒトその他の哺乳動物の直腸内又は膣内に投与してもよい。一実施形態では、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体(又は、このスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物若しくは単位用量製剤)を、非経口的に対象に投与する。非経口(parental)投与とは、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、及び関節内を含む投与方法を指すものと一般に理解される。好適な一実施形態では、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体(又は、このスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物若しくは単位用量製剤)を、静脈内に投与する。
本開示の別の態様は、本明細書に記載の化合物を含む単位用量製剤及び医薬組成物に関するものであり、この単位用量製剤及び医薬組成物は、通常、薬剤的に許容できる担体又は賦形剤を併せて含み、さらに随意に、薬剤的に活性な別の単一又は複数の化合物と組み合わせて含む。この医薬組成物は、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、このスーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、通常は医薬剤形として製剤化され、随意に、薬剤的に許容できる担体、添加剤、又は賦形剤と組み合わせて製剤化される。例えば、一実施形態では、医薬組成物は、式(GC4419)の化合物と、薬剤的に許容できる担体又は賦形剤と、を含む。本開示による単位用量製剤と医薬組成物は、例えば、種々の癌、心臓血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維症障害、胃腸障害、免疫不全障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼障害、肺障害、感染症、組織損傷、及びこれらの組み合わせの治療に使用してよい。特定の疾患及び状態には、癌、線維症、炎症性の疾患及び状態(例えば、炎症性腸疾患、関節リウマチ、喘息、COPD、膵炎等を含む)、皮膚炎、乾癬等が含まれ、加えて、癌治療又は他の放射線曝露に起因して生じる組織損傷の保護も含まれる。
上記の通り、上記の方法及び医薬組成物(スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む医薬組成物)は、一つ以上の薬剤的に活性な薬剤又は成分の投与を追加的に含んでよい。本明細書に記載のスーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、単独の活性医薬品として投与してよいが、一つ以上の本発明の化合物又は他の薬剤と組み合わせて使用してもよい。組み合わせて投与する場合、同時又は異なる時間に連続的に(例えば1〜数時間又は数日後に)投与する分離した複数の組成物として治療薬を製剤化してもよく、あるいは、治療薬を単一の組成物として提供してもよい。したがって、本開示は、複合薬の有益な効果を提供するレジメンでの各薬剤の連続的投与を包含することを意図しており、また、これらの薬剤の実質的に同時の共投与も意図している(例えば、これらの活性薬剤が固定比率で入っている単一カプセル、又は薬剤ごとに分離した複数のカプセルでの投与)。
例えば、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体、及び医薬組成物に含めてよい他の薬剤的に活性な薬剤若しくは化合物等の、本明細書に記載の化合物に関して、これらの化合物は様々な形態で存在してよく、これらの形態の各々及び他の形態が本開示で企図されている。
本明細書に記載の治療用途で用いるための、キット及び製造品についても記載する。このようなキットには、バイアル、チューブ等の一つ以上の容器を受け入れるように区画されたキャリアー、パッケージ、又は容器が含まれていてよく、上記一つ以上の容器の各々は、本明細書に記載の方法で使用される個別要素(例えば、単独か組み合わせかによらず、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体、薬剤的に許容できる担体、又は、追加の薬剤的に活性な薬剤若しくは化合物)のうちの一つを含む。適切な容器の例として、ボトル、バイアル、注射器、及び試験管が挙げられる。容器は、ガラス、プラスチック等の様々な材料で形成することができる。
1. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を容器内に含む単位用量製剤であって、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、式(GC4419):
2. 少なくとも75mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
3. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
4. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
5. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
6. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
7. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
8. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
9. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
10. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
11. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
12. 少なくとも325mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
13. 少なくとも350mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
14. 少なくとも375mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
15. 少なくとも400mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
16. 少なくとも425mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
17. 少なくとも450mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
18. 少なくとも475mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
19. 少なくとも500mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
20. 少なくとも525mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
21. 少なくとも550mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
22. 少なくとも575mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
23. 少なくとも600mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態1に記載の単位用量製剤。
24. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、凍結乾燥粉末の形態である、実施形態1〜23のいずれかに記載の単位用量製剤。
25. 容器がさらに、薬剤的に許容できる担体を含む、実施形態1〜24のいずれかに記載の単位用量製剤。
26. 薬剤的に許容できる担体が、溶液の形態である、実施形態25に記載の単位用量製剤。
27. 薬剤的に許容できる担体が、水を含む溶液である、実施形態25に記載の単位用量製剤。
28. 薬剤的に許容できる担体が、生理食塩水を含む溶液である、実施形態25の単位用量製剤。
29. 薬剤的に許容できる担体が、緩衝生理食塩水を含む、実施形態25〜28のいずれかに記載の単位用量製剤。
30. 薬剤的に許容できる担体が、ビカルボキシラト緩衝生理食塩水を含む、実施形態25〜28のいずれかに記載の単位用量製剤。
31. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態1〜30のいずれかに記載の単位用量製剤。
32. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態1〜31のいずれかに記載の単位用量製剤。
33. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態1〜32のいずれかに記載の単位用量製剤。
34. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態1〜33のいずれかに記載の単位用量製剤。
35. X及びYがクロロ配位子である、実施形態1〜34のいずれかに記載の単位用量製剤。
36. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419)
37. 製剤が、保存用の又は患者に投与するために容器に保存される、実施形態1〜36のいずれかに記載の単位用量製剤。
38. 容器が、バイアル、注射器、又はIVバッグ若しくはIVボトルである、実施形態1〜37のいずれかに記載の単位用量製剤。
39. 放射線療法又は化学療法をヒト患者に使用した結果生じる組織損傷に関して患者を治療する方法であって、式(GC4419):
40. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも0.67mgである、実施形態39に記載の方法。
41. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも1.0mgである、実施形態39に記載の方法。
42. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgである、実施形態39に記載の方法。
43. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgである、実施形態39に記載の方法。
44. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mgである、実施形態39に記載の方法。
45. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgである、実施形態39に記載の方法。
46. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも3.5mgである、実施形態39に記載の方法。
47. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも4.0mgである、実施形態39に記載の方法。
48. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも5.0mgである、実施形態39に記載の方法。
49. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも6.0mgである、実施形態39に記載の方法。
50. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも7.5mgである、実施形態39に記載の方法。
51. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも10.0mgである、実施形態39に記載の方法.
52. 治療有効量が、少なくとも50mgである、実施形態39に記載の方法。
53. 治療有効量が、少なくとも75mgである、実施形態39に記載の方法。
54. 治療有効量が、少なくとも100mgである、実施形態39に記載の方法。
55. 治療有効量が、少なくとも125mgである、実施形態39に記載の方法。
56. 治療有効量が、少なくとも150mgである、実施形態39に記載の方法。
57. 治療有効量が、少なくとも175mgである、実施形態39に記載の方法。
58. 治療有効量が、少なくとも200mgである、実施形態39に記載の方法。
59. 治療有効量が、少なくとも225mgである、実施形態39に記載の方法。
60. 治療有効量が、少なくとも250mgである、実施形態39に記載の方法。
61. 治療有効量が、少なくとも275mgである、実施形態39に記載の方法。
62. 治療有効量が、少なくとも300mgである、実施形態39に記載の方法。
63. 治療有効量が、少なくとも325mgである、実施形態39に記載の方法。
64. 治療有効量が、少なくとも350mgである、実施形態39に記載の方法。
65. 治療有効量が、少なくとも400mgである、実施形態39に記載の方法。
66. 治療有効量が、少なくとも425mgである、実施形態39に記載の方法。
67. 治療有効量が、少なくとも450mgである、実施形態39に記載の方法。
68. 治療有効量が、少なくとも475mgである、実施形態39に記載の方法。
69. 治療有効量が、少なくとも500mgである、実施形態39に記載の方法。
70. 治療有効量が、少なくとも525mgである、実施形態39に記載の方法。
71. 治療有効量が、少なくとも550mgである、実施形態39に記載の方法。
72. 治療有効量が、少なくとも575mgである、実施形態39に記載の方法。
73. 治療有効量が、少なくとも600mgである、実施形態39に記載の方法。
74. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも0.67mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
75. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.0mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
76. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
77. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
78. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
79. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
80. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
81. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
82. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
83. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
84. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態39に記載の方法。
85. 少なくとも25mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態39に記載の方法。
86. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態39に記載の方法。
87. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態39に記載の方法。
88. すくなくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態39に記載の方法。
89. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法若しくは化学療法の前に、又はそれと同時に患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
90. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の前に患者に投与するが後には投与しない、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
91. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の少なくとも30分前に患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
92. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の3日後まで患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
93. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の後に患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
94. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の1週間後まで投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
95. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の6週間後まで患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
96. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線療法又は化学療法の12週間後まで患者に投与する、実施形態39〜88のいずれかに記載の方法。
97. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態39〜96のいずれかに記載の方法。
98. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態39〜96のいずれかに記載の方法。
99. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態39〜98のいずれかに記載の方法。
100. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態39〜99のいずれかに記載の方法。
101. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態39〜99のいずれかに記載の方法。
102. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態39〜101のいずれかに記載の方法。
103. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態39〜102のいずれかに記載の方法。
104. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態39〜103のいずれかに記載の方法。
105. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態39〜104のいずれかに記載の方法。
106. X及びYがクロロ配位子である、実施形態39〜105のいずれかに記載の方法。
107. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
108. 放射線曝露の結果生じる組織損傷に関してヒト患者を治療する方法であって、式(GC4419):
109. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも0.67mgである、実施形態108に記載の方法。
110. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも1.0mgである、実施形態108に記載の方法。
111. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgである、実施形態108に記載の方法。
112. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgである、実施形態108に記載の方法。
113. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mg/kgである、実施形態108に記載の方法。
114. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgである、実施形態108に記載の方法。
115. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも3.5mgである、実施形態108に記載の方法。
116. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも4.0mgである、実施形態108に記載の方法。
117. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも5.0mgである、実施形態108に記載の方法。
118. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも6.0mgである、実施形態108に記載の方法。
119. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも7.5mgである、実施形態108に記載の方法。
120. 治療有効量が、患者体重1kgあたり、少なくとも10.0mgである、実施形態108に記載の方法。
121. 治療有効量が、少なくとも50mgである、実施形態108に記載の方法。
122. 治療有効量が、少なくとも75mgである、実施形態108に記載の方法。
123. 治療有効量が、少なくとも100mgである、実施形態108に記載の方法。
124. 治療有効量が、少なくとも125mgである、実施形態108に記載の方法。
125. 治療有効量が、少なくとも150mgである、実施形態108に記載の方法。
126. 治療有効量が、少なくとも175mgである、実施形態108に記載の方法。
127. 治療有効量が、少なくとも200mgである、実施形態108に記載の方法。
128. 治療有効量が、少なくとも225mgである、実施形態108に記載の方法。
129. 治療有効量が、少なくとも250mgである、実施形態108に記載の方法。
130. 治療有効量が、少なくとも275mgである、実施形態108に記載の方法。
131. 治療有効量が、少なくとも300mgである、実施形態108に記載の方法。
132. 治療有効量が、少なくとも325mgである、実施形態108に記載の方法。
133. 治療有効量が、少なくとも350mgである、実施形態108に記載の方法。
134. 治療有効量が、少なくとも400mgである、実施形態108に記載の方法。
135. 治療有効量が、少なくとも425mgである、実施形態108に記載の方法。
136. 治療有効量が、少なくとも450mgである、実施形態108に記載の方法。
137. 治療有効量が、少なくとも475mgである、実施形態108に記載の方法。
138. 治療有効量が、少なくとも500mgである、実施形態108に記載の方法。
139. 治療有効量が、少なくとも525mgである、実施形態108に記載の方法。
140. 治療有効量が、少なくとも550mgである、実施形態108に記載の方法。
141. 治療有効量が、少なくとも575mgである、実施形態108に記載の方法。
142. 治療有効量が、少なくとも600mgである、実施形態108に記載の方法。
143. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも0.67mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
144. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.0mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
145. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
146. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
147. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
148. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
149. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
150. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.0mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
151. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも2.5mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
152. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも3.0mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
153. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に、患者体重1kgあたり、少なくとも1.5mgの量で投与する、実施形態108に記載の方法。
154. 少なくとも25mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態108に記載の方法。
155. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態108に記載の方法。
156. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態108に記載の方法。
157. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態108に記載の方法。
158. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線曝露の3日後まで患者に投与する、実施形態108〜157のいずれかに記載の方法。
159. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線曝露後に患者に投与する、実施形態108〜157のいずれかに記載の方法。
160. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線曝露の1週間後まで患者に投与する、実施形態108〜157のいずれかに記載の方法。
161. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線曝露の6週間後まで患者に投与する、実施形態108〜157のいずれかに記載の方法。
162. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、放射線曝露の12週間後まで患者に投与する、実施形態108〜157のいずれかに記載の方法。
163. 放射線曝露が、偶発的な放射線曝露、故意でない放射線曝露、又は意図的な放射線曝露である、実施形態108〜162のいずれかに記載の方法。
164. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態108〜163のいずれかに記載の方法。
165. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態108〜163のいずれかに記載の方法。
166. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態108〜165のいずれかに記載の方法。
167. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態108〜166のいずれかに記載の方法。
168. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態108〜166のいずれかに記載の方法。
169. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態108〜168のいずれかに記載の方法。
170. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態108〜169のいずれかに記載の方法。
171. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態108〜170のいずれかに記載の方法。
172. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態108〜171のいずれかに記載の方法。
173. X及びYがクロロ配位子である、実施形態108〜172のいずれかに記載の方法。
174. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
175. 疾患又は状態に関してヒト患者を治療する方法であって、15分の時間内に、式(GC4419):
176. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
177. 少なくとも75mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
178. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
179. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
180. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
181. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
182. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
183. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
184. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
185. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
186. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
187. 体重1kgあたり、少なくとも0.67mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
188. 体重1kgあたり、少なくとも1.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
189. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
190. 体重1kgあたり、少なくとも2.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
191. 体重1kgあたり、少なくとも2.5mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
192. 体重1kgあたり、少なくとも3.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
193. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、30分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
194. 体重1kgあたり、少なくとも2.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
195. 体重1kgあたり、少なくとも2.5mgを、30分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
196. 体重1kgあたり、少なくとも3.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
197. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、60分の時間内に投与する、実施形態175に記載の方法。
198. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態175〜197のいずれかに記載の方法.
199. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態175〜197のいずれかに記載の方法。
200. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態175〜199のいずれかに記載の方法。
201. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態175〜200のいずれかに記載の方法。
202. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態175〜201のいずれかに記載の方法。
203. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態175〜201のいずれかに記載の方法。
204. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態175〜203のいずれかに記載の方法。
205. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態175〜204のいずれかに記載の方法。
206. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態175〜205のいずれかに記載の方法。
207. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態175〜206のいずれかに記載の方法。
208. X及びYがクロロ配位子である、実施形態175〜207のいずれかに記載の方法。
209. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
210. 疾患又は状態に関してヒト患者を治療する方法であって、15分の時間内に、式(GC4419):
211. 少なくとも75mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
212. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
213. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
214. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法.
215. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
216. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
217. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
218. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
219. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
220. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
221. 体重1kgあたり、少なくとも0.67mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
222. 体重1kgあたり、少なくとも1.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
223. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
224. 体重1kgあたり、少なくとも2.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
225. 体重1kgあたり、少なくとも2.5mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
226. 体重1kgあたり、少なくとも3.0mgを、15分の時間内に投与する、実施形態210に記載の方法。
227. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態210〜226のいずれかに記載の方法。
228. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態210〜226のいずれかに記載の方法。
229. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態210〜228のいずれかに記載の方法。
230. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態210〜229のいずれかに記載の方法。
231. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態210〜230のいずれかに記載の方法。
232. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態210〜230のいずれかに記載の方法。
233. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態210〜232のいずれかに記載の方法。
234. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態210〜233のいずれかに記載の方法。
235. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態210〜234のいずれかに記載の方法.
236. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態210〜235のいずれかに記載の方法。
237. X及びYがクロロ配位子である、実施形態210〜236のいずれかに記載の方法。
238. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
239. 疾患又は状態に関してヒト患者を治療する方法であって、30分の時間内に、式(GC4419):
240. 少なくとも75mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
241. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
242. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
243. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
244. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
245. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
246. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
247. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
248. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
249. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
250. 少なくとも325mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
251. 少なくとも350mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
252. 少なくとも375mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
253. 少なくとも400mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
254. 少なくとも425mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
255. 少なくとも450mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
256: 体重1kgあたり、少なくとも0.67mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
257. 体重1kgあたり、少なくとも1.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
258. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
259. 体重1kgあたり、少なくとも2.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
260. 体重1kgあたり、少なくとも2.5mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
261. 体重1kgあたり、少なくとも3.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
262. 体重1kgあたり、少なくとも4.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
263. 体重1kgあたり、少なくとも6.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
264. 体重1kgあたり、少なくとも10.0mgを、30分の時間内に投与する、実施形態239に記載の方法。
265. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態239〜264のいずれかに記載の方法。
266. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態239〜264のいずれかに記載の方法。
267. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態239〜266のいずれかに記載の方法。
268. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態239〜266のいずれかに記載の方法。
269. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態239〜268のいずれかに記載の方法。
270. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態239〜268のいずれかに記載の方法。
271. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態239〜270のいずれかに記載の方法。
272. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態239〜271のいずれかに記載の方法。
273. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態239〜272のいずれかに記載の方法。
274. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態239〜273のいずれかに記載の方法。
275. X及びYがクロロ配位子である、実施形態239〜274のいずれかに記載の方法。
276. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
277. 疾患又は状態に関してヒト患者を治療する方法であって、60分の時間内に、式(GC4419):
278. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277のいずれかに記載の方法。
279. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
280. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
281. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
282. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
283. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
284. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
285. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
286. 少なくとも325mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
287. 少なくとも350mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
288. 少なくとも375mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
289. 少なくとも400mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
290. 少なくとも425mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
291. 少なくとも450mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
292. 少なくとも475mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
293. 少なくとも500mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
294. 少なくとも525mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
295. 少なくとも550mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
296. 少なくとも575mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
297. 少なくとも600mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、30分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
298. 体重1kgあたり、少なくとも0.67mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
299. 体重1kgあたり、少なくとも1.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
300. 体重1kgあたり、少なくとも1.5mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
301. 体重1kgあたり、少なくとも2.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
302. 体重1kgあたり、少なくとも2.5mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
303. 体重1kgあたり、少なくとも3.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
304. 体重1kgあたり、少なくとも4.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
305. 体重1kgあたり、少なくとも6.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
306. 体重1kgあたり、少なくとも10.0mgを、60分の時間内に投与する、実施形態277に記載の方法。
307. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態277〜306のいずれかに記載の方法。
308. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態277〜306のいずれかに記載の方法。
309. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態277〜309のいずれかに記載の方法。
310. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態277〜309のいずれかに記載の方法。
311. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態277〜310のいずれかに記載の方法。
312.スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態277〜310のいずれかに記載の方法。
313. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態277〜312のいずれかに記載の方法。
314. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態277〜313のいずれかに記載の方法。
315. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態277〜314のいずれかに記載の方法。
316. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態277〜315のいずれかに記載の方法.
317. X及びYがクロロ配位子である、実施形態277〜316のいずれかに記載の方法。
318. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
319. ヒト患者の疾患又は状態を治療する方法であって、少なくとも25mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも100mg/時の速度で患者に投与することを含み、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、式(GC4419):
320. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも150mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
321. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも200mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
322. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも250mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
323. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも300mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
324. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも350mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
325. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも400mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
326. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも450mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
327. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも500mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
328. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも550mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
329. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、少なくとも600mg/時の速度で投与する、実施形態319に記載の方法。
330. 少なくとも50mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
331. 少なくとも75mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
332. 少なくとも100mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
333. 少なくとも125mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
334. 少なくとも150mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
335. 少なくとも175mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
336. 少なくとも200mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
337. 少なくとも225mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
338. 少なくとも250mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
339. 少なくとも275mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
340. 少なくとも300mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
341. 少なくとも325mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
342. 少なくとも350mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
343. 少なくとも375mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
344. 少なくとも400mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
345. 少なくとも425mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
346. 少なくとも450mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
347. 少なくとも475mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
348. 少なくとも500mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
349. 少なくとも525mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
350. 少なくとも550mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
351. 少なくとも575mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
352. 少なくとも600mgのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与する、実施形態319に記載の方法。
353. 投与が15分の時間枠内に生じる、実施形態319のいずれか一つに記載の方法。
354. 投与が30分の時間枠内に生じる、実施形態319のいずれか一つに記載の方法。
355. 投与が60分の時間枠内に生じる、実施形態319のいずれか一つに記載の方法。
356. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態319〜355のいずれかに記載の方法。
357. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態319〜355のいずれかに記載の方法。
358. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態319〜357のいずれかに記載の方法。
359. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態319〜358のいずれかに記載の方法。
360. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態319〜359のいずれかに記載の方法。
361. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態319〜359のいずれかに記載の方法。
362. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態319〜361のいずれかに記載の方法。
363. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態319〜362のいずれかに記載の方法。
364. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態319〜363のいずれかに記載の方法。
365. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態319〜364のいずれかに記載の方法。
366. X及びYがクロロ配位子である、実施形態319〜365のいずれかに記載の方法。
367. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
368. ヒト患者の疾患又は状態を治療する方法であって、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を患者に投与して、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも4,000ng−時/mLとすることを含み、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、式(GC4419):
369. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも5,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
370. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも7,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
371. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも10,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
372. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも12,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
373. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも15,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
374. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも17,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
375. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも20,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
376. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも22,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
377. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも25,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
378. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも27,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
379. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも30,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
380. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも32,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
381. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも35,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
382. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも37,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
383. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも40,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
384. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも42,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
385. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも45,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
386. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも47,500ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
387. 投与によって、曲線下面積(AUC)を用いて測定した場合の曝露量を、患者の血漿中スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定値から計算して少なくとも50,000ng−時/mLとする、実施形態368に記載の方法。
388. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を非経口投与する、実施形態368〜387のいずれかに記載の方法。
389. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を静脈内投与する、実施形態368〜387のいずれかに記載の方法。
390. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体と薬剤的に許容できる担体とを含む薬剤組成物として投与する、実施形態368〜389のいずれかに記載の方法。
391. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態368〜390のいずれかに記載の方法。
392. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤の形態で投与する、実施形態368〜391のいずれかに記載の方法。
393. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を溶液に溶解させ、溶液は、約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含みIVバッグに入れられている、実施形態368〜391のいずれかに記載の方法。
394. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態368〜393のいずれかに記載の方法。
395. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態368〜394のいずれかに記載の方法。
396. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態368〜395のいずれかに記載の方法。
397. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態368〜396のいずれかに記載の方法。
398. X及びYがクロロ配位子である、実施形態368〜397のいずれかに記載の方法。
399. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
400. 包装材料を含み、前記包装材料内には、疾患若しくは状態の治療、又は、癌治療への曝露の結果生じる損傷からの組織の保護を、それを必要とする患者に行う非経口製剤を含む製造品であって、前記非経口製剤は、実施形態1〜38のいずれかに記載の単位用量製剤を含み、前記包装材料は、用量を患者に非経口投与するための説明書きの付いたラベル又は添付文書を含む、製造品。
401. 非経口製剤が溶液の形態であって、約20mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
402. 非経口製剤が溶液の形態であって、約17.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
403. 非経口製剤が溶液の形態であって、約15mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
404. 非経口製剤が溶液の形態であって、約12.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
405. 非経口製剤が溶液の形態であって、約10mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
406. 非経口製剤が溶液の形態であって、約7.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
407. 非経口製剤が溶液の形態であって、約5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含み、製剤は容器に入った単位用量である、実施形態400に記載の製造品。
408. 疾患又は状態が、癌、心血管障害、脳血管障害、皮膚障害、線維性障害、胃腸障害、免疫障害、炎症性障害、代謝障害、神経障害、眼科障害、肺障害、感染症、及びそれらの組み合わせから選択される、実施形態400〜407のいずれかに記載の製造品。
409. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態400〜408のいずれかに記載の方法。
410. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態400〜409のいずれかに記載の薬剤組成物。
411. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態400〜410のいずれかに記載の薬剤組成物。
412. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態400〜411のいずれかに記載の薬剤組成物。
413. X及びYがクロロ配位子である、実施形態400〜412のいずれかに記載の薬剤組成物。
414. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
415. 約0.25mg/mLから約3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む溶液の形態の薬剤組成物であって、組成物は、静脈内投与のための容器に入った単位用量であり、スーパーオキシドジスムターゼ模倣体は、(GC4419):
416. 約0.25mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
417. 約0.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
418. 約0.75mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
419. 約1.0mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
420. 約1.25mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
421. 約1.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
422. 約1.75mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
423. 約2.0mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
424. 約2.25mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
425. 約2.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
426. 約2.75mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
427. 約3.0mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む、実施形態415に記載の薬剤組成物。
428. X及びYが、単座配位子から独立して選択される、実施形態415〜427のいずれかに記載の方法。
429. X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシラト配位子、及びビカルボキシラト配位子からなる群から独立して選択される、実施形態415〜428のいずれかに記載の薬剤組成物。
430. X及びYが、アクオ配位子、及びハロ配位子から独立して選択される、実施形態415〜429のいずれかに記載の薬剤組成物。
431. X及びYが、独立してハロ配位子である、実施形態415〜430のいずれかに記載の薬剤組成物。
432. X及びYがクロロ配位子である、実施形態415〜431のいずれかに記載の薬剤組成物。
433. スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419):
上に指摘したとおり、GC4403とGC4419の化学構造は、鏡像キラリティを有すること;すなわち、それらのエナンチオマー構造は、重ね合わせできないことを除いて同一である。GC4403は、R−絶対配置で存在する、キラルな四つの炭素中心を有し、GC4419は、S−絶対配置にある、キラルな四つの炭素中心を有する:
GC4403とGC4419の錯体を、GC4403に関してこれまでに報告されているテンプレート法により合成した。GC4403の場合には、キラルなR,R−1,2−ジアミノシクロヘキサンを用いる文献に記載のテンプレート経路を介して、錯体を合成した。Salvemini, D., et. al., 1999, Science, 286: 304-6; Aston, K., Rath, N., Naik, A., Slomczynska, U., Schall, O.F., Riley, D.P., 2001, Inorg. Chem., 40(8), 1779-89。GC4419の合成については、合成時に、R,R−1,2−ジアミノシクロヘキサンを、キラルなS,S−1,2−ジアミノシクロヘキサンに置き換えたことを除き、同一の方法を使用した。
材料と方法:HEK−293(CRL−1573)細胞を、ATCCから入手し、ATCCの取扱説明書に従って培養した。完全増殖培地は、ウシ胎児血清(FBS)を10%まで補充したRPMI 1640から成っていた。細胞培養はすべて、95%の空気:5%のCO2中、37℃で行った。増殖実験開始の2日前に、指数増殖期にある103個のHEK−293細胞を、96ウェルプレートの各ウェルに播種した。細胞分裂を同期させるため、完全増殖培地に24時間、細胞を維持し、その時点で細胞単層を一度、FBS無しの増殖培地で洗浄した後、FBS無しの培地中で一晩、培養した。翌朝、完全増殖培地中のGC4419若しくはGC4403、又は増殖培地単独を加えた。プレートを72時間、培養した後、LDHアッセイキットを用いて細胞数を決定した。図3の「細胞数」は、490nmでの吸光度を表す。
GC4403と比較した場合、GC4419は、動物安全性モデルとヒト試験において、同程度の質量用量とIV注入速度に対して同程度の血漿中曝露量を達成した一方で、有意に安全(すなわち、有意に多くの化合物を、有意に短い注入時間で投与することができる)であった。
GC4403の7日間IV毒性
重炭酸ナトリウム26mM/塩化ナトリウム0.9%中のGC4403を、ビーグル犬(4頭/性別/群)に、0、1、3又は6mg/kg/日の用量で7日間、IV(少なくとも1分間にわたる、ゆっくりとしたボーラス(bolus)注射)投与した。試験期間中に、死亡例はなかった。3mg/kg/日以上の用量投与の直後の臨床兆候が観察され、それらは、ひっかき行動、軽度又は中程度の顔面膨脹、腹部体表面上の赤みを伴う隆起領域、及び眼の部分的閉鎖を含んでいた。6mg/kg/日では、動物は、震戦、異常な姿勢と足取り、起立不能と虚脱も有していた。概して、臨床兆候は、用量投与後2時間までに解消した。試験が進行するにつれ、いくつかの臨床兆候(震戦、起立不能、虚脱、及び異常な姿勢と足取り)は、わずかに弱まった。3mg/kg/日以上の雄と6mg/kg/日の雌には、試験の最初3日間に、摂食量の減少を伴う体重の初期減少が見られた。6mg/kg/日の雄と雌には、試験の間、体重増加が確かに見られた他の群の動物と比較して、体重増加が見られなかった。投与期間の終りには、すべての治療群に、赤血球数、ヘモグロビン、及びヘマトクリットの低下傾向、並びに全白血球数の減少傾向が見られた。白血球計数の減少は、3mg/kg/日以上での、好中球と好酸球の絶対数の減少と相関を示すものの、これらのパラメーターについての歴史的正常値の範囲に収まっていた。剖検では、対照動物と比較して臓器重量に変化はなかっただけでなく、いかなる臓器にも巨視的又は微視的な変化がなかったが、3mg/kg/日の雄1頭と6mg/kg/日の雄1頭の心臓に線維症が見られたのが例外である。
GC4403を、優良試験所基準(Good Laboratory Practice (GLP))によって規定される試験においてビーグル犬で評価した。GC4403を、ゆっくりとしたボーラス投与を通じて、1日1回、28日間連続で、静脈内(IV)投与した。GC4403を、3群のイヌ(4動物/性別/群)に対し、1.0、3.0、及び6.0mg/kgの投与量で、橈側皮静脈にIV投与(0.5mL/kg)し、第4群にはビヒクル(通常生理食塩水中、26mMの重炭酸ナトリウム)を与えた。6.0mg/kgの群において、震戦、異常な姿勢と足取り、及び起立不能が投与直後に認められたものの、治療中、死亡した動物はいなかったが、これらの臨床兆候は、短期間持続し、発生率と重篤度は、試験が進行すると低下した。群平均の、血液学的、凝固、又は臨床化学的パラ−メータ若しくは検尿パラメーターの、試験物質に関連する差は、治療の28日後でいかなる投与群にも存在しなかった。29日目での剖検で、試験物質に関連する全体としての巨視的知見も、試験物質に関連する臓器重量差も存在しなかった。試験物質に関連する組織病理学的損傷は存在しなかった。試験物質に関連する心電図(ECG)効果は、27日目での評価時には存在しなかった。
GC4419を、GLP試験においてビーグル犬で評価した。ビーグル犬にGC4419を、15分にわたり1日1回、連続14日間、静脈内(IV)投与した。GC4419を、3群のイヌ(4動物/性別/群)に対し、2.5、5.0、及び7.5mg/kgの投与量で、橈側皮静脈にIV投与(4mL/kg)し、第4群には、ビヒクル(通常生理食塩水中、26mMの重炭酸ナトリウム)を与えた。治療中に死亡した動物はおらず、GC4419の影響は7.5mg/kgまでほとんどなかったが、1頭の雄と1頭の雌に運動失調、及び1頭の雌に痙攣が認められ、これらはすべて、7.5mg/kgの群におけるものであった。すべての動物は、これらの影響から回復した。群平均の、血液学的、凝固、又は臨床化学的パラ−メータ若しくは検尿パラメーターの、試験物質に関連する差は、治療の14日後でいかなる投与群にも存在しなかった。15日目での剖検で、試験物質に関連する全体としての巨視的知見も、試験物質に関連する臓器重量差も存在しなかった。試験物質に関連する組織病理学的損傷は存在しなかった。
ラットにおけるGC4403の7日間静脈内投与毒性
GC4403をGLP毒性試験において試験し、この試験では、26mMの重炭酸ナトリウム/0.9%の塩化ナトリウム中のGC4403を、SDラット(10匹/性別/群)に、0、1、3、又は10mg/kg/日の投与量で7日間、IV(1mL/kg/分でゆっくりとボーラス)投与した(1日目には、10mg/kg/日を与えられた雄ラットの1/10は死亡した)。したがって2日目には、残りの試験を行うため、生存している動物すべてに対して投与量を8mg/kg/日に減らし、当初の10mg/kg/日の群を、8mg/kg/日の群として計画しなおした。4日目には、8mg/kg/日の群から2匹の雌がまた死亡した。8mg/kg/日の用量を投与した直後の臨床兆候は、攣縮、努力性呼吸、体躯の下垂(body drop)、及び虚脱であった。定期的な1時間観察では、動物は正常であるように見えた。8mg/kg/日を与えられた雄と雌には体重増加の減少が見られ、雄のみに摂食量の減少も見られた。対照と比較して、8mg/kg/日を投与されたラットでは、グルコース量、アルカリホスファターゼ値、並びにALT値及びトリグリセリド値が有意に高かった。3mg/kg/日以上の雄と8mg/kg/日の雌では、カルシウム値が有意に高かった。生存ラットを屠殺し、屠殺したラット又は死亡しているのが見つかったラットを、すべて剖検した。剖検では、化合物に関連する臓器重量の変化は認められなかった。いかなる組織にも巨視的及び微視的知見は存在せず、注射部位の調査から、化合物は非刺激性であることが明らかになった。
GC4403を、28日間のGLP試験において、スプラーグドーリーラット(Sprague-Dawley rat)で評価した。GC4403をラット(10匹/性別/群)に、0、1、3、又は6mg/kg/日の投与量で28日間、ゆっくりとしたボーラスIV注射で投与した。対照(ゼロ用量)群には、ビヒクル(通常生理食塩水中の26mMの重炭酸ナトリウム)を与えた。化合物に関連する影響についての評価は、臨床所見、体重、摂食量、血液学的及び臨床化学的パラメーター、機能観察バッテリー、臓器重量、並びに全体的及び微視的な剖検に基づいた。化合物に関連する臓器重量差、又は巨視的若しくは微視的病変は存在しなかった。この試験の結果と観察に基づき、IV注入として28日間、ラットに投与した場合の、GC4403に関する無影響毒性事象量(NOTEL)は、3mg/kg/日であった。
重炭酸塩緩衝液中のGC4419を用いたGLP毒性試験を実行した。ラット(5匹/性別/群)にGC4419を、0、5、10又は15mg/kgで連続7日間、15分間のIV注射(4mL/kg)として投与した。対照群には、重炭酸塩緩衝液を与えた。化合物に関連する影響についての評価は、臨床知見、体重、摂食量に基づいた。試験中に死亡したものはなく、いかなる投与量でも化合物の有意な影響の兆候はなかった。15mg/kg/日を与えられた雄ラットでは、8日目までにおよそ10%に達する軽度な体重減少が一部に観察され、軽度の摂食量の減少も観察された。NOTELは、雄雌ともに15mg/kgであることが見出された。
GC4419を、14日間のGLP試験においてラットで評価した。GC4419をラット(10匹/性別/群)に、0、5、10、又は20(15)mg/kg/日の投与量で14日間、15分間のIV注射として投与した。対照群には、ビヒクル(通常生理食塩水中のクエン酸ナトリウム)を与えた。20mg/kg/日での死亡事象により、高用量群を3日目に15mg/kg/日にまで減らした。化合物に関連する影響についての評価は、臨床知見、体重、摂食量、血液学的及び臨床化学的パラメーター、機能観察バッテリー、臓器重量、並びに全体的及び微視的剖検に基づいた。数匹のラットが、20mg/kgで1日目又は2日目に死亡し、これらの死亡が化合物に関連すると考えられたので、用量レベルを3日目から15mg/kg/日に減らした。化合物に関連する臓器重量の変化、又は巨視的若しくは微視的病変は存在しなかった。この試験の結果と観察に基づき、GC4419についてのNOAELは、ラットに14日間、15分のIV注入として投与した場合、15mg/kg/日であった。
GC4403及びGC4419を、口腔粘膜炎(OM)のハムスターモデルで試験した。ハムスターの頬袋への放射線照射により病変が誘発され、この病変は、臨床的に生じるOMと組織学的に類似し、ヒトの放射線誘発性OMと類似の速度で発症し消散する。雄のシリアンゴールデンハムスター(8匹/群)に、ビヒクル、26mMの重炭酸ナトリウム緩衝生理食塩水中のGC4403(30mg/kg)又はGC4419(3〜30mg/kg)を、照射30分前及び照射12時間後に、腹腔内注射により与えた。動物に、裏返しにした頬袋への局所的な40Gyの放射線照射を行い、照射部位での炎症の発症について2日毎に評価した。炎症は、治療プロトコルについて知らされていない訓練された観察者によって、0(正常)から5(頬の全潰瘍)までの尺度で等級づけされた。
雄のルイスラット(160〜180g)を、この試験で使用した。コラーゲン誘発性関節炎(CIA)を以下のように誘発させた。ウシII型コラーゲン(CII;シグマ社(Sigma))を0.1Mの酢酸中に入れて4℃で一晩、攪拌して溶解させ、2mg/mLにした。ラットを、フロイント不完全アジュバント(IFA;シグマ社)中、2mg/mLのCIIのエマルジョンで免疫した。このエマルジョンは、CIIをIFAに1対1で入れ、4Cでホモジネートして調製した。1日目に、ラットに対し、エマルジョン100μLを尾の付け根に皮内注射した。21日目に、IFA中CIIの2回目の注射を、尾の付け根に行った。新鮮なGC4403及びGC4419を調製し、26mMの重炭酸ナトリウム緩衝生理食塩水(ビヒクル)中に溶解させた。薬物はすべて、1mL/kgで腹腔内注射により与えた。動物を無作為に群(1群あたりn=10)に分割した。GC4403及びGC4419を、1日1回、2、5及び10mg/kgで、25日目から35日目まで投与した。
「健康な被験者へ15分間の静脈内注入として投与されたM40419の、安全性及び忍容性を評価し薬物動態を決定する、二重盲検の、プラセボを対照とした単回漸増投与試験」と題したヒト臨床治験を、54人の被験者に実行した。これは、単一施設で行われ、無作為化され、プラセボを対照とし、逐次パネルによる(sequential panel)、単回投与安全性、忍容性に関する、そして薬物動態的なGC4419の試験であり、GC4419を、10mg、15mg、22mg、33mg、50mg、75mg、及び112mgと用量を漸増して、15分にわたる75mLのIV注入として投与した。この試験は、二つの相から成っており:第1相は、各コホートにおいて6人の被験者(4人に活性、2人にプラセボ)を用いて用量を漸増し、最大耐量(MTD)を決定したことであり;第2相は、12人の被験者(8人に活性薬物、そして4人にプラセボ)においてMTD用量を反復し、MTD、すなわち試験した最高用量の安全性を確認したことである。試験集団は、試験対象者及び除外者の基準に基づき適格であると考えられた、54人の18歳から50歳の間の健康な男性及び女性の被験者(36人の男性、18人の女性)を含んでいた。試験の用量漸増相では、各用量レベルについて、活性薬物を与えられた被験者4人、及びプラセボを与えられた被験者2人がおり、MTD相の確認については活性薬物を与えられた被験者8人、及びプラセボを与えられた被験者4人がいた。
− GC4419は、変化せずに尿中に排泄され、その量は48時間にわたり投与用量の20%未満であった。腎臓経路は、ヒトにおけるGC4419排泄の主要経路ではないように見える。
− GC4419の用量50mg(15分にわたり静脈内注入として投与)を、最大無影響耐量(maximum no effect tolerated dose)と決定した。
− GC4419投与後の有害事象は、概して軽度であった。報告された二つの用量規定毒性は、用量漸増の中止を正当化するものではなかったが、最大耐量を最終的に50mgとする結果になった。重篤な有害事象は報告されず、有害事象のせいで中止した被験者はいなかった。
− 全体として、GC4419の10mgから50mgの単回静脈内投与は安全であって、有害事象なしに良好な忍容性を示した。
− この第1相試験では、結果から、112mgまでのGC4419の単回用量投与が、健康な被験者では重篤な有害事象なしに忍容性を示した。
第1相での、無作為化され、二重盲検化され、プラセボを対照とした単回漸増投与の安全性、忍容性に関する薬物動態の試験において、54人の健康な男性及び女性の被験者に、2.2から25mgのGC4403を30分にわたり静脈内投与した。GC4403の性質は多指数関数的であり、試験する用量範囲にわたり、用量増加するとAUCとCmaxが一般に比例して増加する線形の薬物動態に従う。最終消失相の消失半減期は、およそ1.5時間である。GC4403は、変化せずに尿中に排泄され、その量は投与用量のおよそ9から17%であった。心血管系又はバイタルサインについての有意な影響、身体検査での有意な異常、定期的な臨床検査室評価における有意な異常は、観察されなかった。顔面刺痛、全身性刺痛、知覚異常、及び顔面紅潮が、16.7と25mgのGC4403用量で、用量に反応して生じることが報告された。重度であると標識された有害事象及び重篤な有害事象は、この試験では見られなかった。
Claims (17)
- 前記ヒト患者が、癌、免疫障害、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される疾患又は状態に罹っている、請求項1に記載の治療剤。
- 前記患者の血漿中の前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体濃度の測定から計算して少なくとも4000ng−時/mLの曲線下面積(AUC)が測定される曝露量を提供するための前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、前記患者に投与することを特徴とする、請求項1に記載の治療剤。
- 前記組織損傷が、スーパーオキシドジスムターゼ活性によって調節されるものである、請求項1に記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、静脈内に投与されるものである、請求項1〜4のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、式(GC4419)に該当するスーパーオキシドジスムターゼ模倣体及び薬剤的に許容できる担体を含む医薬組成物として投与されるものである、請求項1〜5のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、0.25mg/mL〜3.5mg/mLのスーパーオキシドジスムターゼ模倣体を含む溶液中に溶解され、IVバッグに含有されるものである、請求項1〜6のいずれかに記載の治療剤。
- X及びYが、単座配位子から独立して選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の治療剤。
- X及びYが、アクオ配位子、ハロ配位子、カルボキシレート配位子、及びビカルボキシレート配位子からなる群から独立して選択されるものである、請求項1〜8のいずれかに記載の治療剤。
- X及びYが、クロロ配位子である、請求項1〜9のいずれかに記載の治療剤。
- 少なくとも100mgの前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、前記患者に投与することを特徴とするものである、請求項1〜10のいずれかに記載の治療剤。
- 少なくとも150mgの前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体を、前記患者に投与することを特徴とするものである、請求項1〜11のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、放射線療法又は化学療法の前に、又はそれと同時に前記患者に投与されるものである、請求項1〜12のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、放射線療法又は化学療法の前であるが後ではなく前記患者に投与されるものである、請求項1〜13のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、放射線療法又は化学療法の少なくとも30分前に前記患者に投与されるものである、請求項1〜14のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、放射線療法又は化学療法の後に前記患者に投与されるものである、請求項1〜12のいずれかに記載の治療剤。
- 前記スーパーオキシドジスムターゼ模倣体が、放射線療法又は化学療法の12週間後までに前記患者に投与されるものである、請求項1〜12のいずれかに記載の治療剤。
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