JP6731400B2 - 直接圧縮により錠剤化するための糖組成物 - Google Patents

Description

本発明は、３０重量％超のアルロースを含む直接圧縮可能な組成物、及びこの組成物から得られる錠剤に関する。

アルロースはヘキソケトースモノサッカリド甘味料であり、この甘味料はＤ−フルクトースのＣ−３エピマーであり、自然界で発見されるのはまれである。アルロースは７０％の相対甘味を有するが、有するエネルギーはショ糖の０．３％であり、食品用の理想的なショ糖代用品と示唆される。アルロースは、血糖抑制効果、活性酸素種消去活性及び神経保護効果等の重要な生理学的機能を示す。アルロースはゲル化挙動も改善し、食品加工中に良好な風味をもたらす。

主要成分がアルロースである非齲蝕性甘味料が、体重管理及び肥満関連疾患（即ち、ＩＩ型糖尿病、代謝疾患）に関係する健康効果を示すことが文献で報告されている。

アルロースは、飲食物において甘味料として既に使用されている（例えば、欧州特許出願公開第２１５６７５１Ａ１号明細書、米国特許出願公開第２０１２／０７６９０８Ａ１号明細書、及び米国特許出願公開第２００９／３０４８９１Ａ１号明細書参照）が、先行技術において、錠剤の形態では見出すことができない。

しかしながら、アルロースに基づく錠剤、すなわち、菓子製品及び栄養補助食品において健康関連利益のある甘味料として使用される、多量のアルロースを含む錠剤が存在すれば、その利点は大きいであろう。ヒト又は家畜の医薬固体投与形態（錠剤）もまた、そのような賦形剤を活用し得るであろう。

直接圧縮技術により、正確な量の（活性）成分を含有する錠剤の製造が、高速かつ比較的低いコストで可能である。

直接圧縮は、パンチを使用してダイ中に粉末を強く圧縮して、粉末に錠剤の形態を付与することからなる。高い圧力が加えられて、粉末の分子が凝集し、固形の錠剤が生産され得る。

当該粉末は、通常、以下の種々の成分を含む：
− 希釈剤（これは、錠剤中の主要化合物であり、かつ、圧縮されることになる粉末のフロー特性及び圧縮率に関与するという理由のため、「直接圧縮賦形剤」とも呼ばれる）；
− （超）崩壊剤（その目的は、例えば錠剤が摂取された場合に、活性成分の放出を促進するために、水性媒体中での錠剤崩壊を容易にすることである）；
− 潤滑剤（その役割は、新たに形成された錠剤の、そのマトリックスからの取出しを可能にすることである）；
− 滑走剤（その役割は、錠剤化に使用される装置内での粉末のフローを促進することである）；
− ｐＨ安定化剤、着色剤、調味料、界面活性剤。

一般的に使用される直接圧縮賦形剤は、無水ラクトース、セルロース、及び微結晶セルロース（ＭＣＣ）である。直接圧縮賦形剤は、組成物中の主要成分である。というのも、その役割及び量が、組成物に重要であるからである。直接圧縮賦形剤は、固体投与形態を
得ることができるほど多量になければならない。

結果として、他の材料は通常、ほんの少量しか錠剤中に導入され得ない。これが、多量のアルロースを含む錠剤が先行技術において見出され得ない理由である。

しかしながら、本発明者らは、アルロースを３０重量％超含むことができる錠剤を得ることに成功した。

そうするために、本発明者らは、結果として錠剤中にかなりの量導入され得る直接圧縮賦形剤としての働きをすることが可能なアルロースを調製した。本発明によるアルロースは有利には、甘味料及び直接圧縮賦形剤の双方の役割を満たすことができる。

実際、アルロースは本来、圧縮可能でない；水中での自然の結晶化によって得られるアルロースは、圧縮可能でないことを意味する。アルロースは、直接圧縮による錠剤の生産に必須のフロー性、凝集性、又は潤滑性を欠いている。

本発明者らによって開発されたアルロースは、顆粒の形態であり、圧縮可能であり、かつ、硬度が５０Ｎを超える錠剤の調製を可能とする。

先行技術には、直接圧縮賦形剤としての働きをするアルロースを示唆する暗示はなかった。さらに、先行技術には、アルロースが顆粒の形態であることが必要とされることを示唆する暗示はなかった。

ゆえに、本発明の目的は、かなりの量のアルロースを含む、直接圧縮可能な組成物を提供することであった。

本発明の別の目的は、アルロースに基づく錠剤、すなわち多量のアルロースを示すと同時に硬度を満たす錠剤を提供することであった。

ゆえに、本発明は最初に、直径が１３ｍｍ、厚さが６ｍｍ、見かけの密度が１．３５ｇ／ｍｌ±０．０２ｇ／ｍｌであり、円筒形状の凸面の曲率半径が１３ｍｍであり、硬度が５０Ｎ超である錠剤を形成するように、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能なアルロースの顆粒に関する。

本発明はまた、直接圧縮可能な組成物中での直接圧縮賦形剤としての、本発明によるアルロースの顆粒の使用に関する。

本発明はまた、本発明によるアルロースの顆粒を含む直接圧縮可能な組成物に関する。

本発明はまた、本発明によるアルロースの顆粒の、以下を含む製造方法に関する：
− アルロースを含む顆粒化液を調製する工程（ａ）；
− 移動する粉状のアルロース上に、工程（ａ）において得られた顆粒化液を加えることによって、粉状のアルロースを顆粒状にする工程（ｂ）；
− 工程（ｂ）において得られた顆粒を、好ましくは工程（ｂ）と同時に、乾燥させる工程（ｃ）；
− 工程（ｃ）において得られた顆粒を成熟させる、任意選択の工程（ｃ’）；
− 工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られた顆粒を回収する工程（ｄ）。

本発明はさらに、錠剤の、以下の工程を含む製造方法に関する：本発明による直接圧縮可能な組成物を提供する工程；その後、錠剤を形成するために前記組成物を直接圧縮する工程。

本発明は最後に、本発明による直接圧縮可能な組成物から構成される、又は本発明による錠剤の製造方法によって得られる、錠剤に関する。

本発明者らは、実施例１に明示されるように、アルロースに基づく、直接圧縮に適した組成物を得ることに成功した。この直接圧縮可能な組成物は、硬度が５０Ｎよりも大きな錠剤の調製を可能にした。この組成物は、アルロースを９９重量％含み、この結果を得るのに、他のいかなる直接圧縮賦形剤も必要とされなかった。

このアルロースは、専ら水及びアルロースを使用して有利に実行され得る顆粒化プロセスによって得られた。

顆粒化は、一次粉末粒子が互いに結合して、顆粒と呼ばれるマルチパーティクルの集塊を形成するようになされる行為又はプロセスを指す。これは、粒子間の結合を生じさせることによって粒子を一緒に収集するプロセスである。顆粒化技術の２つの主なタイプとして、湿式顆粒化及び乾式顆粒化がある。

湿式顆粒化において、顆粒は、インペラ（高剪断グラニュレータ又は低剪断グラニュレータ内にある）、スクリュー（ツインスクリューグラニュレータ内にある）、回転装置（例えば、回転パン又は回転ドラム）、又は、一層好ましくは、空気（流動層グラニュレータ内にある、又はスプレードライヤー内にある）の影響下にある粉末層上への顆粒化液の添加によって形成される。系に沿って一次粉末を撹拌し、かつ濡らすと、前記一次粉末を構成する粒子が凝集し、湿潤顆粒が生産される。顆粒化液は、乾燥させることによって取り除かれる。顆粒化液は、水ベースであっても溶媒ベースであってもよい。典型的な溶媒として、水、エタノール、及びイソプロパノールが、単独で、又は組み合わせて挙げられる。

粉末中に混合される顆粒化液は、粉末粒子を一緒に固定するほど十分に強い、粉末粒子間の結合を形成することができる。しかしながら、液が乾燥すると、粉末は通常ばらばらになる。

ゆえに、顆粒化プロセスは、粉末の特性及び最終目的に応じて、非常に複雑となり得る。

一般に、液体は、結合を生じさせて保持するほど十分に強くはない。そのような場合には、１つ又は複数の結合剤が必要とされる。

このために、共プロセシングが、最も広く探究され、かつ商業的に利用される顆粒調製法となってきた。これは、適切なプロセスによって、顆粒状にされることになる材料を、１つ又は複数の確立された他の賦形剤、特に結合剤と組み合わせることからなる。

選択されることになる１つ又は複数の結合剤は、圧縮可能にされる材料に、そして、使用される顆粒化プロセスに強く依存することとなる。方法に応じて、１つ又は複数の結合剤が、プロセス中の様々な時点にて導入されることとなる。結合剤は、適切な溶媒中に溶解して導入されてもよいし、プロセス中に顆粒化液中に溶解することとなる粉末の形態で
導入されてもよい。

結合剤の例として、ポビドン、微結晶セルロース（ＭＣＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＭＣ）、デンプン誘導体、例えばマルトデキストリン、アラビアゴム、トラガカントゴム、ゼラチンがある。

ポビドンは、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）であり、湿式顆粒化プロセスにおいて最も一般的に使用される医薬結合剤の１つである。ＰＶＰ及び溶媒が粉末と混合されると、ＰＶＰはプロセス中に粉末との結合を形成し、溶媒は蒸発する。

時折、結合剤の使用が十分でなく、粉末は、典型的にはスプレー乾燥工程を受けることによって、プレ処理されてから顆粒状にされる必要がある。

驚くべきことに、そして実施例１に明示されるように、本発明者らは、アルロースそれ自体を結合剤として使用することによって、湿式顆粒化の特定のプロセスを通じて、本発明によるアルロースの圧縮可能な顆粒を得ることができることを見出した。

すなわち、当該アルロースは、共プロセシングを必要とせずに、顆粒にされた。

より一層驚くべきことに、そして有利なことに、アルロースのそのような顆粒を得るために、粉状のアルロースのプレ処理は必要とされなかった。

このことは、本発明者らが初めて、直接圧縮可能なアルロースを得ることができたことだけでなく、その際に、プロセスを実行するのが特に容易である可能性があることを見出したことも意味する。実施されるのに、当該プロセスは、過剰な数の材料及び工程を必要としない。

さらに、顆粒化液は有利には水ベースであり、そのために取扱いが安全であるという利点がある。

本発明者らによれば、錠剤の総重量に対して３０重量％超、典型的には９０〜９９重量％となり得るかなりの量のアルロースを含む錠剤を得ることが可能である。

アルロースは有利には、本出願の組成物において、直接圧縮賦形剤及び甘味料の双方の役割を果たすことができる。

本発明によるアルロースの顆粒は、なめることができる甘味錠剤、及び噛むことができる甘味錠剤の双方の製造に特に有利である。実際、本発明によるアルロースの顆粒から得られた錠剤は、先行技術の甘味錠剤と比較して、特に、先行技術の直接圧縮可能な甘い糖又は糖アルコールから製造される錠剤と比較して、優れた味及び質感を示す。本錠剤は、なめたときに口内で滑らかな感覚を示し、くっつき合うこともザラザラした感覚もなく、良い感触で噛める質感がある。

このことは、本発明以前にはあり得なかった。なぜなら、圧縮可能なアルロースが見出され得なかったからである。多量のアルロースが使用されたならば、その得られる組成物は、圧縮が不可能であったろう。

本発明によるアルロースの顆粒は、直径が１３ｍｍ、厚さが６ｍｍ、見かけの密度が１．３５ｇ／ｍｌ±０．０２ｇ／ｍｌであり、円筒形状の凸面の曲率半径が１３ｍｍであり、硬度が５０Ｎ超、好ましくは６０Ｎ超、好ましくは７０Ｎ超、好ましくは８０Ｎ超、好
ましくは９０Ｎ超、好ましくは１００Ｎ超、より一層好ましくは１１０Ｎ超である錠剤が形成されるように、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能である。

材料が圧縮可能であり、かつ、本発明を満たす硬度を有する錠剤を形成することが可能であるかを評価するために、当業者は、使用される潤滑剤の性質及び量を適合させることができる。圧縮されることになる材料は、例えば、９９．０重量％の前記材料、及び１．０重量％の潤滑剤、通常ステアリン酸マグネシウムで構成されてよい。

錠剤は、単回の打抜きプレス、例えば、以降の実施例の「手順１」において開示されるものによって形成されてよい。

硬度は、当業者によって、硬度テスター上で評価されてよい。そのような硬度テスターの例が、以降の実施例に記載される「手順１」において開示される。ニュートンで与えられる値は通常、１０回の測定の平均値に相当する。

概して、硬度は、８００Ｎよりも低く、さらに４００Ｎよりも低く、さらに３００Ｎよりも低く、さらに２００Ｎよりも低く、さらに１５０Ｎよりも低い。

本発明によるアルロースの顆粒は好ましくは、容量平均径Ｄ４，３が、１００μｍ以上１０００μｍ以下、好ましくは１５０μｍ以上８００μｍ以下、より好ましくは２００μｍ以上５００μｍ以下である。

容量平均径Ｄ４，３は、当業者によって、粉末分散モジュール（乾式法）を装備した、ＢＥＣＫＭＡＮ−ＣＯＵＬＴＥＲ社のレーザー（ＬＡＳＥＲ）回折粒度計ＬＳ ２３０型上で、メーカーの技術マニュアル及び仕様書に従って判定されてよい。レーザー（ＬＡＳＥＲ）回折粒度計ＬＳ ２３０型の測定範囲は、０．０４μｍ〜２０００μｍである。分散チャンネルのホッパースクリュー速度及び振動強度の操作条件は、光学濃度が４％〜１２％、理想的には８％となるように決定される。結果は容量パーセンテージで算出されて、μｍで表される。

本発明に従って使用されるアルロースは、Ｄ−型配置であってもＬ−型配置であってもよいが、本発明ではＤ−アルロースが好ましい。というのも、得るのがより容易であるからである。

本発明によるアルロースの顆粒は、直接圧縮可能な組成物中の直接圧縮賦形剤として使用され得る。

本発明において、「直接圧縮可能な組成物」は、それ自体、直接圧縮による錠剤の製造に適した、粉状の組成物を意味する。当該組成物は常に、直接圧縮賦形剤、又は直接圧縮賦形剤の混合物を含む。そのような組成物は、十分な硬度の、そして満足な外観の錠剤の製造を可能とする。

好ましくは、本発明のアルロースの顆粒はさらに、甘味料として、好ましくは低カロリーの甘味料として、すなわち、カロリー価が５ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは４ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは３ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは２ｋｃａｌ／ｇ未満、より一層好ましくは１ｋｃａｌ／ｇ未満である錠剤の製造に使用される。

これは好ましくは、ショ糖と比較して、相対甘味が０．５〜１．０、好ましくは０．６〜０．８、典型的には０．７である甘味料として使用される。

好ましくは、本発明のアルロースの顆粒はさらに、生理学的機能、例えば血糖抑制効果、活性酸素種のスカベンジング活性、及び／又は神経保護効果を有する健康成分として使用される。

本発明の別の目的は、本発明によるアルロースの顆粒を含む、直接圧縮可能な組成物を提供することである。

本発明によるアルロースの顆粒により、本発明による直接圧縮可能な組成物は、かなりの量のアルロースを含むことができ、他の直接圧縮賦形剤の添加を特に必要としない。

本発明による直接圧縮可能な組成物において、アルロースの顆粒は好ましくは、直接圧縮可能な組成物の少なくとも３０％を占めており、好ましくは少なくとも４０％を占めており、好ましくは少なくとも５０％を占めており、好ましくは少なくとも６０％を占めており、好ましくは少なくとも７０％を占めており、好ましくは少なくとも８０％を占めており、好ましくは少なくとも９０％を占めており、典型的には９０〜９９％を占めており、さらに９５〜９９％を占めており、前記パーセンテージは、前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

好ましくは、本発明による直接圧縮可能な組成物は、本発明によるアルロースの顆粒以外の直接圧縮賦形剤を６０％以下含み、好ましくは５０％以下含み、好ましくは４０％以下含み、好ましくは３０％以下含み、好ましくは２０％以下含み、好ましくは１０％以下含み、好ましくは５％以下含み、より好ましくは２％以下含み、及び最も好ましくは０％含み、前記パーセンテージは、前記直接圧縮可能な組成物の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

本発明の別の目的は、本発明によるアルロースの顆粒の、以下を含む製造方法を提供することである：
− アルロースを含む顆粒化液を調製する工程（ａ）；
− 移動する粉状のアルロース上に、工程（ａ）において得られた顆粒化液を加えることによって、粉状のアルロースを顆粒状にする工程（ｂ）；
− 工程（ｂ）において得られた顆粒を、好ましくは工程（ｂ）と同時に、乾燥させる工程（ｃ）；
− 工程（ｃ）において得られた顆粒を成熟させる、任意選択の工程（ｃ’）；
− 工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られた顆粒を回収する工程（ｄ）。

一般に、工程（ａ）は単純に、粉状のアルロースを水中に溶解させて、アルロースの水溶液を得ることからなる。

粉状のアルロースは、例えば、水、又は水及びエタノールの混合物等の溶媒、好ましくは水のみからの結晶化によって古典的に得られる個々の結晶であってよい。

粉状のアルロースはまた、好ましくは工程（ｂ）を受ける前に粉砕された、工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られる顆粒で構成されてもよいし、これを含んでもよい。

工程（ａ）は好ましくは、水中へのアルロースの良好な溶解を可能にする温度で実行される。これは好ましくは、周囲温度で実行される。というのも、アルロースは水に非常に可溶性である（２０℃の水１００ｍｌあたり約２２５ｇ）からである。より高濃度のアルロースを含む顆粒化液を調製するには、加熱が必要とされることとなる。典型的には、アルロースは、８５℃〜１００℃に加熱された水中に溶解することとなる。

好ましくは、顆粒化液は、例えば１つ又は複数のスプレーノズルを使用することによる、スプレー系によって加えられる。顆粒化液は好ましくは、細かい小滴の形態で加えられる。

工程（ｂ）中の顆粒化液と粉状のアルロースとの接触の質は顕著に、粉状のアルロースを移動させるのに使用される手段に依存する。これは、粉末を、インペラ（高剪断グラニュレータ又は低剪断グラニュレータ内にある）、スクリュー（ツインスクリューグラニュレータ内にある）、回転装置（例えば、回転パン又は回転ドラム）、又は、一層好ましくは、空気（流動層グラニュレータ内にある、又はスプレードライヤー内にある）の影響下に曝すことによって実行されてよい。

工程（ｃ）において実行される乾燥は好ましくは、顆粒化には空気を、そして乾燥には例えばスプレードライヤー又は流動層グラニュレータ及びドライヤーを使用するグラニュレータによって、顆粒化工程（ｂ）に付随して実行される。

本発明によるアルロースの顆粒の製造方法は好ましくは、特にミキサーグラニュレータ、連続流動層グラニュレータ、又はスプレードライヤーを使用する連続プロセスである。

連続プロセスは好ましくは、工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られた顆粒の再利用を含む。この場合、顆粒は好ましくは、工程（ｂ）を受ける前に粉砕される。再利用される顆粒の量は、非結晶アルロースの過剰な形成を防止するようにアルロースの結晶化を最適化するように適合されてよい。ゆえに、顆粒化液の、再利用される顆粒に対する重量比は、好ましくは１：２〜１：１５、好ましくは１：４〜１：１０である。

連続プロセスは、例えばＭＳＤ型の、好ましくは高圧スプレー乾燥ノズルを装備した、スプレードライヤー内で実行されてよく、これは好ましくは、乾燥チャンバ内での粒子の再利用を含む。

顆粒化は、例えば、半連続的に、又は連続的に、バッチ式に作動するミキサーグラニュレータ、例えばＳＣＨＵＧＩによって販売されている垂直ＦＬＥＸＯＭＩＸ、ＤＲＩＡＭもしくはＤＵＭＯＵＬＩＮ型の装置、又はＬＯＥＤＩＧＥによって販売されている水平ＣＢを使用して実行されてよい。この中に導入されるのは、重量計量フィーダによる、連続的に顆粒状にされることになる粉状の出発アルロース、及び容量測定フィーダによる顆粒化液である。

ＳＣＨＵＧＩの垂直ＦＬＥＸＯＭＩＸ型を使用する場合、粉状の出発アルロース及び顆粒化溶液は、ナイフがブレードの形態で配置されたシャフト、及び注射ノズルによって液体をスプレーする系が装備されたミキサーグラニュレータ内で、非常に緊密に混合される。

本発明の好ましい実施形態に従えば、満足のいく、成分の分散及び粉状の出発アルロースの粒子の凝集が、高速撹拌によって、すなわち少なくとも１０００ｒｐｍに等しい値で、好ましくは少なくとも３５００ｒｐｍに等しい値で実行される。ミキサーグラニュレータの出口にて、形成された顆粒は、ドライヤーエージング装置中に連続的に放出される。

放出は、前記垂直グラニュレータの場合、好ましくは重力によって、そして水平グラニュレータが使用されるならば、ナイフを回転させるシャフトによるスラストによって、行われる。

ミキサーグラニュレータの出口でのこの第２の乾燥エージング工程は、必要に応じて、
結晶化及び安定化が、先にある顆粒化工程の後に起こるように、結合剤に由来する水の全て又は一部を取り除くことができる。

ドライヤーエージング装置は、例えば、流動層ドライヤーエージング装置であっても回転エージングドラムであってもよい。本発明によるアルロースは、冷却後、そして任意選択的に篩分け後に得られる。

この場合、細かい粒子は、顆粒化を始めるのに直接的に再利用されてよく、粗大な粒子は、粉砕されて篩分けを始めるのに再利用されてよい。

顆粒化は、作るのに大き過ぎる塊を回避するための高速プロペラ及びチョッパーを使用する高剪断グラニュレータ内で実行されてよい。そのような高剪断グラニュレータは、医薬産業において非常に一般的であり、周知の供給者（ＧＬＡＴＴ、ＤＩＯＳＮＡ、ＩＭＡ等）によって製造されている。そのような装置を使用して、乾燥工程（ｃ）は、顆粒化工程（ｂ）の後になされる必要がある。

反対に、流動層グラニュレータ（ＧＬＡＴＴ、ＧＥＡ等）は、顆粒化工程（ｂ）及び乾燥工程（ｃ）を付随させて行なうことが可能である。このプロセスはかつてバッチプロセスであったが、連続して実行されるように最新の流動層グラニュレータが設計された。そのような連続装置が好ましい。

工程（ａ）について、より都合が良いという理由で、出発アルロースは一般に、移動する粉状のアルロースに使用されるものと同じである。

任意選択の工程（ｃ’）は、顆粒が管理温度にてさらに結晶化かつ安定化することができるように実行されてよい。この工程（ｃ’）は好ましくは、流動層内で、又は回転ドラム内で実行される。

本発明によるアルロースの顆粒は、他の成分を、顆粒の所望の特性に負の影響を及ぼさない限り、含んでよい。

存在する場合、他の成分は通常、本発明によるアルロースの顆粒の製造プロセスに、顆粒化液を介して、又は移動する粉状のアルロースを介して導入される。

そのような「他の成分」は、以下のものであってよいが、それらに限定されない：
− 結合剤（ポリビニルピロリドン、ＣＭＣ、ＨＰＭＣ、セルロース誘導体、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン誘導体、例えばマルトデキストリン、トラガカントゴム等）；
− 食品添加物、着色剤、滑走剤、潤滑剤、薬学的、栄養補助的、もしくは獣医学的活性成分、防腐剤、安定化成分；
− 又はそれらの混合物。

しかしながら、使用される材料の数を限定するために、そして満足のいくような直接圧縮賦形剤を得るのに必要とされないという理由で、顆粒は好ましくは、アルロース以外の結合剤を実質的に含有しない。

一般に、「他の成分」の総量は、８０％未満、好ましくは４０％未満、好ましくは１０％未満、好ましくは５％未満であり、最も好ましくは０％に等しく、前記パーセンテージは、前記顆粒の総乾燥重量に対する乾燥重量で表される。

「他の成分」によって、本発明者らは、アルロースの合成に由来するような不純物、典
型的には残留フルクトースを含むことを意味しない。

特に、例えば本発明において定義されるアルロースは通常、純度が９５．０〜９９．９％であり、前記パーセンテージは、前記アルロースの総乾燥重量に対するアルロースの乾燥重量で表される。

純度は特に、カルシウムカラムによるＨＰＬＣ法を使用することによって、当業者により判定され得る。

本発明の別の目的は、錠剤の、以下の工程を含む製造方法を提供することである：本発明による直接圧縮可能な組成物を提供する工程；その後、錠剤を形成するために組成物を直接圧縮する工程。

本発明の別の目的は、本発明による直接圧縮可能な組成物で構成される錠剤を提供することである。

本発明において、「錠剤」は、直接圧縮によって得られる、あらゆる固形の食用調製物を意味する。これらの錠剤は、ミントのようななめることができる錠剤の形態であっても、柔らかい又は硬い、噛むことができる錠剤の形態であってもよい。これらは、標準的な錠剤であってもよいし、多層の錠剤であってもよい。これらは、栄養補助食品として使用されても、医薬品として使用されてもよく、ヒト（大人又は子供）を対象としても、動物を対象としてもよい。好ましくは、錠剤は、甘味錠剤であり、カロリー価が、５ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは４ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは３ｋｃａｌ／ｇ未満、好ましくは２ｋｃａｌ／ｇ未満、より一層好ましくは１ｋｃａｌ／ｇ未満である。

好ましくは、相対甘味が、ショ糖と比較して、０．５〜１．０、好ましくは０．６〜０．８、例えば０．７である。

好ましくは、本発明による錠剤は、硬度が、５０Ｎ超、好ましくは６０Ｎ超、好ましくは７０Ｎ超、好ましくは８０Ｎ超、好ましくは９０Ｎ超、好ましくは１００Ｎ超、好ましくは１１０Ｎ超である。

一般に、錠剤の硬度は、８００Ｎよりも低く、さらに７００Ｎよりも低く、さらに６００Ｎよりも低く、さらに５００Ｎよりも低く、さらに４００Ｎよりも低く、さらに３００Ｎよりも低く、さらに２００Ｎよりも低く、さらに１５０Ｎよりも低い。

本発明による錠剤は、特に、錠剤の移動床上への膜形成組成物の規則的なスプレー乾燥によって、コーティングすることができる。コーティング層は一般に、コーティングされた錠剤の重量の５％を上回ることはない。錠剤はまた、使用される粉末の量又はコーティングプロセスに応じて、「糖衣」プロセスを使用して、糖又はポリオールで錠剤をコーティングし、糖衣又は軟質もしくは硬質のコーティングを形成することもできる。

本発明による直接圧縮可能な組成物及び錠剤は通常、他の成分を含む。そのような「他の成分」は、以下のものであってよいが、それらに限定されない：
− アルロース以外の直接圧縮賦形剤（例えば（ｉ）直接圧縮可能な糖アルコール、例えば直接圧縮可能な形態のソルビトール、マンニトール、マルチトール、キシリトール、イソマルト、ラクチトール、エリトリトール、（ｉｉ）直接圧縮可能な糖、例えば直接圧縮可能な形態のショ糖、デキストロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、ラクトース、（ｉｉｉ）微結晶セルロース、（ｉｖ）直接圧縮可能なミネラル；しかしながら、本発明による直接圧縮による錠剤化するための組成物は好ましくは、アルロース以外の
直接圧縮賦形剤を６０％以下含み、及び最も好ましくは０％含むことを留意されたい）；
− 分散剤又は崩壊剤（例えばデンプングリコール酸ナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、デンプン）；
− 顆粒化剤（例えばポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デキストロース、ゼラチン、マルトデキストリン、デンプン及びデンプン誘導体、トラガカントゴム等）；
− 潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖エステル（ｓｕｃｒｏｅｓｔｅｒｓ））；
− 食品添加物（香料等、例えばミント、蜂蜜、精油（例えば柑橘、ペパーミント、又はユーカリ）、果実調味料、酸味料（例えばクエン酸）、ｐＨ調整剤）；
− 着色剤（例えば鉱物色素、顔料、又は可溶性の着色剤）；
− 滑走剤（例えば二酸化ケイ素）又は固着防止剤（例えばタルク）；
− 薬学的、栄養補助的、又は獣医学的活性物質；
− ならびにそれらの混合物。

以下の実施例は、本発明の実例として役立つが、本発明の範囲を限定するものと決して解釈されるべきでない。

以下の実施例において、本発明によるアルロースの顆粒を、以下に記載する手順１に従って調製して錠剤の形態にし、硬度を決定した。

水中での結晶化によって得た先行技術のアルロースを比較に使用した。

手順１−錠剤の調製及び硬度の測定
最初に、直接圧縮賦形剤として試験することになる９９．０重量％の材料、及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムで構成される組成物を調製した。

これらの組成物から、ラボ用の単回打抜きプレスＦＲＯＧＥＲＡＩＳ ＡＭ（ＳＶＩＡＣ，Ａｎｔｈｏｎｙ，Ｆｒａｎｃｅ）によって、錠剤を調製した。

これらの錠剤は、直径が１３ｍｍ、厚さが６ｍｍ、見かけの密度が１．３５ｇ／ｍｌ±０．０２ｇ／ｍｌであり、円筒形状の凸面の曲率半径が１３ｍｍであった。

本発明者らは、このようにして得た錠剤の硬度を、ＥＲＷＥＫＡ ＴＢＨ ３０ＧＭＤ硬度テスター（ＥＲＷＥＫＡ，Ｈｅｕｓｅｎｓｔａｍｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）上で測定した。ニュートンで与えられる値は、１０回の測定の平均値に相当する。

実施例１−バッチ流動層グラニュレータを使用した、本発明によるアルロースの顆粒の調製
アルロースの顆粒を、流動層グラニュレータＳｔｒｅａ−１（Ａｅｒｏｍａｔｉｃ＿Ｆｉｅｌｄｅｒ／ＧＥＡ−Ｂｕｂｅｎｄｏｒｆ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）内で調製した。水１２５ｍｌ中に２５ｇのアルロースを溶解させることによって、アルロースの溶液を調製する。この溶液を、流動層グラニュレータ内で流動化させた３００ｇの粉状のアルロース上にスプレーする。使用したアルロース粉末は、平均直径が８５μｍである。流動空気は入口で６０℃であり、出口の空気は３５℃である。この溶液を、１５分の間に加える（１分あたり約１０ｍｌの速度でスプレーする）。粉末が十分に乾燥するように、スプレーの終了後、乾燥（６０℃の空気）を約３０分続行する。得られた顆粒を、１００μｍ〜１０００μｍの篩にかけて、細かい粒子と粗大な粒子とを取り出して、顆粒［ｉ−Ａ］が与えられる。

実施例２−回転パングラニュレータを使用した、本発明によるアルロースの顆粒の調製
アルロース顆粒を、手製の回転パングラニュレータを使用して調製した。４５０ｇのアルロース結晶を、８５〜１００℃の温度にて水５０ｇ中に溶解させることによって、アルロース溶液を調製した。溶液を、回転パン内で、圧縮空気ノズルにより、アルロース乾燥粉末上に、１：４の液体対粉末比でスプレーした。液体スプレー速度は、１分あたり約７．５ｍｌであった。液体温度は、プロセス中９０℃に維持した。数ミリメートルのアルロースの顆粒が形成されて、回転パンから連続的に放出される一方で、パン内の容量は一定のままであった。強制空気循環オーブンにて７５℃で２時間、顆粒を乾燥かつ成熟させ、周囲温度で４時間調整した。その後、顆粒を粉砕し、１００〜１０００μｍの所望の粒子サイズに篩分けて、顆粒［ｉ−Ｂ］が与えられた。

このように得たアルロース［ｉ−Ａ］及び［ｉ−Ｂ］の顆粒を、直接圧縮により錠剤化するための組成物において評価し、水中での結晶化によって得た先行技術のアルロース（アルロース［ｃ−Ｃ］）と比較した。

この目的で、これらの材料から錠剤を調製して、その硬度を「手順１」に従って評価した。結果を表１に示す。

これらの結果は、本発明者らが初めて、多量のアルロースを含む、圧縮可能な組成物を得ることに成功したことを示す。

本発明者らは初めて、潤滑剤のみの存在下で、特に今回の場合には、本発明による９９．０重量％のアルロースの顆粒及び１．０重量％のステアリン酸マグネシウムから構成される組成物からの、硬度が５０Ｎよりも大きな錠剤の調製を可能にする、直接圧縮可能なアルロースを得ることに成功した。

このように得た錠剤は、優れた味及び質感を示した。これは特に、吸ったときに口内で滑らかな感覚を示し、くっつき合うこともザラザラした感覚もなく、特に良い感触で噛める質感があった。

Claims (4)

1. 直径が１３ｍｍ、厚さが６ｍｍ、見かけの密度が１．３５ｇ／ｍｌ±０．０２ｇ／ｍｌであり、円筒形状の凸面の曲率半径が１３ｍｍであり、硬度が５０Ｎ超である錠剤を形成するように、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能なＤ−アルロースの顆粒の製造方法であって、
   − Ｄ−アルロースを含む顆粒化液を調製する工程（ａ）；
   − 移動する粉状のＤ−アルロース上に、工程（ａ）において得られた前記顆粒化液を加えることによって、粉状のＤ−アルロースを顆粒状にする工程（ｂ）；
   − 工程（ｂ）において得られた顆粒を、工程（ｂ）と同時に又は工程（ｂ）の後に、乾燥させる工程（ｃ）；
   − 工程（ｃ）において得られた顆粒を成熟させる、任意選択の工程（ｃ’）；
   − 工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られた顆粒を回収する工程（ｄ）
   を含む方法。
2. 直接圧縮可能な組成物中での直接圧縮賦形剤として、請求項１に記載の方法により得られたＤ−アルロースの顆粒が使用される、Ｄ−アルロースの顆粒の使用。
3. 前記Ｄ−アルロースの顆粒はさらに、甘味料及び／又は低カロリーの甘味料として、かつ／又は、血糖抑制効果、及び／もしくはスカベンジング活性の活性酸素種、及び／もしくは神経保護効果の生理学的機能を有する健康成分として使用される、請求項２に記載の使用。
4. 錠剤の製造方法であって、
   − Ｄ−アルロースを含む顆粒化液を調製する工程（ａ）；
   − 移動する粉状のＤ−アルロース上に、工程（ａ）において得られた前記顆粒化液を加えることによって、粉状のＤ−アルロースを顆粒状にする工程（ｂ）；
   − 工程（ｂ）において得られた顆粒を、工程（ｂ）と同時に又は工程（ｂ）の後に、乾燥させる工程（ｃ）；
   − 工程（ｃ）において得られた顆粒を成熟させる、任意選択の工程（ｃ’）；
   − 工程（ｃ）又は工程（ｃ’）において得られた顆粒を回収する工程（ｄ）；
   − 前記工程（ｄ）で得られた前記顆粒を含む組成物を直接圧縮する工程
   を含み、
   前記工程（ｄ）で得られた前記顆粒が、潤滑剤のみの存在下で圧縮可能である、方法。