JP6730744B2 - 免疫賦活剤、医薬組成物および飲食品 - Google Patents
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Description
本明細書において、「キトサン誘導体」は、キトサンの糖単位を主鎖として、当該主鎖に側鎖を有している化合物を指す。
以下、本発明に係るキトサン誘導体について説明する。
R1は、下記一般式(II):
R1は、下記一般式(III):
R1は、下記一般式(IV):
R1は、下記一般式(V):
R1は、下記一般式(VI):
このように、本願発明のキトサン誘導体は、キトサンの糖単位を構成するグルコサミン単位の2位の炭素に結合しているアミノ基に、遊離したカルボキシル基末端を有する糖類が、還元的アルキル化によってシッフ塩基を経由して結合した構造を有するか、キトサンの糖単位を構成するグルコサミン単位の2位の炭素に結合しているアミノ基に、遊離したカルボキシル基末端を有するアミノ酸類が、縮合反応によってアミド結合した構造を有する。
上記xおよびyの割合は、本発明のキトサン誘導体の製造に使用する原料キトサンの種類によって異なっている。また、原料となるキトサンまたは生成したキトサン誘導体をアセチル化または脱アセチル化することによって調節することができる。なお、原料のキトサンについては、以下の(キトサン)の項目において後述する。zは、キトサンを構成している糖単位のうち、側鎖を付加された単位の割合を示している。ここで、z=(キトサン誘導体中の側鎖付加糖単位数)/(キトサン誘導体を構成する全糖単位数)として示される。zの値は主鎖となるキトサンの量および側鎖となる化合物の量を調節することによって制御可能である。
本発明に係るキトサン誘導体は、グルコサミン単位、N−アセチルグルコサミン単位および上記R1基がグルコサミン単位の2位の炭素に結合しているNに結合したグルコサミン単位から構成される糖単位を有するキトサンを主鎖としている。キトサン主鎖は構成糖単位の数が30〜12,000が好ましく、60〜6,000がより好ましく、120〜3000がさらに好ましい。
本発明に係るキトサン誘導体は、親水性の側鎖を有するため、側鎖を有していないキトサンのみの場合と比較して、より広範なpHでの溶解性が向上する。一例としてpH6.5〜8.0でも高い水溶性を示す。キトサン主鎖の糖単位における2位アミノ基の側鎖による置換度は、キトサン誘導体の種類および最終的なキトサン誘導体の用途などに応じて適宜設定することができる。例えば、免疫アジュバントに使用される場合、置換度は、好ましくは0.005〜0.5、より好ましくは0.005〜0.3である。なお、置換度は、公知の技術(例えば糖組成分析)に基づいて決定してもよく、例えば、NMRのスペクトルの解析によって算出されてもよい。
上述した通り、脱アセチル化度70%以上のキトサンは、pH6以下の酸性領域のpHでしか可溶化しない。これに対し、本発明のキトサン誘導体の溶解可能なpH範囲は、キトサンの溶解可能なpH範囲よりも広域であり、pH6.5〜8.0の中性〜アルカリ領域においても可溶化する。一実施形態において、本発明のキトサン誘導体は、通常、最大pH8.0以下の条件下で用いられることが好ましく、pH5.0〜7.5で用いられることがより好ましい。
通常、キトサンは、カニおよびエビなどの甲殻由来のキチン(ポリ−β1,4−N−アセチルグルコサミン)をアルカリ処理または酵素処理などによって脱アセチル化することによって調製することができる。以下、本明細書では、キチンの少なくとも一部が脱アセチル化されたものをキトサンと称する。なお、本発明に係るキトサンは天然由来のものに限らず、化学的に合成されたものであってもよい。本発明に係るキトサン誘導体の原料として使用されるキトサンは、キチン分子を構成するグルコサミン単位のうちのN−脱アセチル化されている分子の割合、すなわち、脱アセチル化度が、好ましくは60〜100%、より好ましくは70〜100%の範囲にあるものである。なお、脱アセチル化度は、公知の技術(例えばコロイド滴定法)に基づいて定量してもよい。公知の技術の一例としてはNMRが挙げられる。
本発明のある実施形態に係るキトサン誘導体は、キトサン主鎖に側鎖として糖類を有している。キトサン誘導体に適用される還元性末端を有する糖鎖としては、アルドース類およびケトース類に由来するものが挙げられる。構成糖単位の数が1個以上のものが用いられる。糖類のより具体的な例は、例えば、単糖の例である、ペンタオースおよびヘキサオースの例として、グルコース、フコース、マンノース、アラビノース、ガラクトース、キシロース、エリトロース、ヘプツロース、ヘキシロース、およびペンツロース等が挙げられる。また、アミノ糖類として、グルコサミン、N−アセチルグルコサミン(例えば、N−アセチルD−グルコサミン)、およびガラクトサミン等が挙げられる。さらに、糖誘導体として、ウロン酸類、およびデオキシ糖類等が挙げられる。また、これらの単糖類を構成成分として組み合わせた糖鎖からなる二糖または多糖の糖類としては、マルトース、イソマルトース、ラクトース、メリビオース、およびマルトトリオース等、ならびに各種オリゴ糖類等が挙げられる。さらに、プルラン、イヌリン、アミロース、アミロペクチン、デキストラン、デキストリン、澱粉等の天然多糖など、およびそれらの分解物、異性化物または誘導体が挙げられる。これらの糖類の1種類以上の組み合わせを製造に用いることができる。また、これらの原料としての糖類は水和物であってもよい。これらのうち、本発明に係るキトサン誘導体に用いられる糖類としては、N−アセチルグルコサミン(例えば、N−アセチルD−グルコサミン)、デキストランおよびプルランが特に好適である。プルランは、水に可溶性であり、低粘度にも関わらず、潤滑性および粘着性に優れているため、増粘剤または安定剤として食品添加物として使用される。グルコサミンおよびデキストランは生分解性であり、生体へ適用するための免疫アジュバントの成分として用いるために特に好適である。
本発明の他の実施形態に係るキトサン誘導体は、キトサン主鎖に側鎖としてアミノ酸を有している。キトサン誘導体に適用される還元性末端を有するアミノ酸またはアミノ酸誘導体側鎖としては、リシン(例えばL−リシン)、カルニチン、アルギニン、プロリン、およびヒスチジンが挙げられる。これらのうち、本発明に係るキトサン誘導体に用いられるアミノ酸としては、リシンおよびカルニチンが特に好適である。なお、カルニチンが側鎖として導入される場合、本発明に係るキトサン誘導体は、下記式(VIII):
本発明のさらに他の実施形態に係るキトサン誘導体は、キトサンに側鎖としてポリエチレングリコールを有する。キトサン誘導体に適用される還元性末端を有する化合物としては、メトキシPEG-アルデヒドが挙げられる。
<側鎖が糖類であるキトサン誘導体の製造方法>
本実施形態に係るキトサン誘導体は、公知の製造方法によって製造することができる。一例として、キトサン誘導体の側鎖が糖類である場合、本実施形態に係るキトサン誘導体の製造方法は、キトサンを溶解してキトサン溶液を調製する、キトサン溶解工程と、当該キトサン溶液に糖類を添加し、溶解させる糖類溶解工程と、当該糖類溶解工程後に、さらに還元剤を添加する、還元剤添加工程とを包含することを特徴とする方法である。
キトサン溶解工程は、キトサンを溶解してキトサン溶液を調製する工程である。一実施形態において、キトサン溶解工程では、キトサンを水に分散させたのち、酢酸を添加することによってキトサンを溶解する。なおキトサン溶解工程の前または同時にキチンを部分脱アセチル化する工程を行ってもよい。また、部分脱アセチル化反応は、公知の脱N−アセチル化の方法によって行えばよい。
糖類溶解工程は、キトサン溶解工程に続いて、キトサン溶液に糖類をさらに添加し、溶解させる工程である。なお、糖類溶解工程はキトサン溶解工程と同時に行ってもよい。つまり、糖類は、キトサンと同時に溶媒中に添加してもよい。
還元剤添加工程は、糖類溶解工程に続いて還元剤を添加する工程である。ここで還元剤は、キトサン誘導体の側鎖が糖類である場合、2−ピコリンボラン、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaCNBH3)またはアミンボラン系還元剤、例えばアンモニアボラン(NH3BH3)、およびモノメチルアミンボラン(CH3(NH2BH3))などを用いることができ、2−ピコリンボランであることが好ましい。還元剤を添加後、室温で攪拌することによって反応させる。反応時間は、例えば2時間〜数日、または6時間〜24時間であり、作業効率の観点からは20時間以内である。また、<還元剤添加工程>は<キトサン溶解工程>および/または<糖類溶解工程>と同時に行ってもよい。
別の一例として、キトサン誘導体の側鎖がアミノ酸類である場合の本実施形態に係るキトサン誘導体の製造方法は、キトサンを溶解してキトサン溶液を調製する、キトサン溶解工程と、当該キトサン溶液にアミノ酸類を添加し、溶解させるアミノ酸類溶解工程と、当該アミノ酸類溶解工程後に、縮合剤をさらに添加する、縮合剤添加工程とを包含することを特徴とする方法である。
キトサン溶解工程は、上述の側鎖が糖類であるキトサン誘導体の製造方法の同工程において記載されている通りである。
アミノ酸類溶解工程は、キトサン溶解工程に続いて、キトサン溶液にアミノ酸類をさらに添加し、溶解させる工程である。なお、アミノ酸類溶解工程はキトサン溶解工程と同時に行ってもよい。つまり、アミノ酸類は、キトサンと同時に溶媒中に添加してもよい。
縮合剤添加工程は、アミノ酸類溶解工程に続いて縮合剤を添加する工程である。ここで縮合剤は、側鎖がアミノ酸類である場合、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩などを用いることができ、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリドであることが好ましい。縮合剤を添加後、室温で攪拌することによって反応させる。反応時間は、例えば4時間〜数日、または6時間〜24時間であり、作業効率の観点からは12時間以内である。また、<縮合剤添加工程>は<キトサン溶解工程>および/または<アミノ酸類溶解工程>と同時に行ってもよい。
(キトサン誘導体を含む免疫賦活剤)
次に、本発明に係る免疫賦活剤について説明する。一実施形態において、本発明の免疫賦活剤は、上述した一般式(I)で表されるキトサン誘導体を、有効成分として少なくとも1種類含んでいることを特徴とする。別の実施形態において、本発明の免疫賦活剤は、上述した一般式(I)で表されるキトサン誘導体のうちの2種類以上の組み合わせを含んでいてもよい。本発明の免疫賦活剤は、顕著な免疫賦活化作用を有するので、例えば、本発明の免疫賦活剤を用いて、生体において正常な代謝免疫応答が低下または抑制される疾病、疾患または障害を有する患者の治療に有用である。また、本発明の免疫賦活剤は、免疫系に悪影響を及ぼす状態に起因する疾病、疾患または障害に罹患する危険性が高くなっている動物またはヒトなどの被験体を治療的または予防的に処置するために用いることができる。
本実施形態の免疫賦活剤は、重量平均分子量が10k〜1000kである、キトサンおよび/またはキトサン誘導体、ならびに、アニオン性界面活性剤を含んでおり、微粒子形状である。
<キトサンおよび/またはキトサン誘導体>
微粒子に含まれるキトサンおよび/またはキトサン誘導体の重量平均分子量は10k〜1000kであり、最終的に得られる微粒子の用途に応じて適宜設定される。本発明における微粒子は、キトサンの分子量が低いほど、高い免疫賦活効果が得られるという傾向を有する。
本発明の微粒子はアニオン性界面活性剤を含んでいる。微粒子が含有するアニオン性界面活性剤は、アニオン性基と疎水性基とを備えている。疎水性基はたとえば、置換または無置換であり、飽和または不飽和の炭素数2〜22のアルキル基であり得る。
リン脂質としては、ホスホグリセリド、スフィンゴ脂質、セファリン、およびそれらの混合物、全合成リン脂質ならびにレシチンおよびリゾレシチンが挙げられる。レシチンは、化学分野においては、ホスファチジルコリンと同義であり、本明細書ではホスファチジルコリンを指す。リン脂質は、好ましくはレシチンまたはリゾレシチンであり得る。より詳細には、レシチンとしては大豆レシチン、卵黄レシチン、水素化大豆レシチン(HSPC)および水素化卵黄レシチン(HEPC)が挙げられる。ホスホグリセリドとしては、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセリン、ホスファチジルイノシトール、リゾホスファチジルコリン、およびホスファチジン酸などが挙げられる。スフィンゴ脂質としては、スフィンゴミエリンなどが挙げられる。なお、水溶性が十分でないリン脂質については、エタノール等有機溶媒に溶解させた後微粒子の製造に供することが可能である。
脂肪酸およびその塩には、炭素数が10〜22である脂肪酸ならびにそれらの塩およびグリセリドが含まれる。脂肪酸は、飽和脂肪酸であっても不飽和脂肪酸であってもよい。脂肪酸およびその塩は、炭素数が10〜22であることが好ましく、炭素数が12〜18であることがより好ましい。
ある実施形態の微粒子は、添加剤をさらに含んでいてもよい。例えば、添加剤として、トレハロース、グルコース、ショ糖、乳糖、グルコース、マンニトール、デキストラン、キシリトール、マルトース、フルクトース、グリシン、クエン酸および塩化ナトリウムまたはノニオン性界面活性剤などを含み得る。このような添加剤を含むことにより、凍結乾燥または長期の低温保存による凝集または免疫賦活活性の低下などの性質の不安定化を防止することができる。また、その他の添加剤としては、ビタミンCおよびビタミンEなどが挙げられる。これらを含むことにより脂肪酸の酸化分解を抑制することができる。
また別の実施形態の微粒子は、微粒子表面へ、薬物を担持させてもよい。また、ポリカルボン酸などのアニオン性高分子で微粒子表面を被覆してもよい。ポリカルボン酸としては、ペクチン、アルギン酸、ポリアクリル酸、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸およびポリ−γ−グルタミン酸などが挙げられる。かかる物質で被覆することによって、消化酵素に対する高い安定性を賦与することが可能である。
[ゼータ電位]
一般に、液体中に分散された粒子の多くは正または負に帯電しており、逆の電荷を有するイオンが粒子表面に強く引き寄せられ固定された層(固定層)と、その外側に存在する層(拡散層)とで、いわゆる拡散電気二重層が形成されており、拡散層の内側の一部と固定層とが粒子と共に移動するものと推定される。
本発明の微粒子の製造方法は、一実施形態において、溶媒中でキトサンおよび/またはキトサン誘導体とアニオン性界面活性剤とを混合する工程を包含する。
微粒子の製造において、溶媒は、キトサンを溶解することが知られているどのようなものでもよい。溶媒としては、酢酸緩衝液、酢酸、ギ酸、プロピオン酸、リンゴ酸、コハク酸および乳酸の水溶液が挙げられる。緩衝液は例えば、最終濃度が5〜50mMの濃度の酢酸緩衝液(pH5.0、生理食塩水)である。
微粒子あたりのキトサンまたはキトサン誘導体と、アニオン性界面活性剤との比率は、キトサンの分子量または使用される界面活性剤の種類等の条件に応じて変化する。一実施形態では微粒子あたりのキトサンまたはキトサン誘導体アミノ基と、アニオン性界面活性剤アニオン性基とのモル比は、好ましくは1:0.05〜1:1の範囲であり、より好ましくは1:0.1〜1:0.5であり、さらに好ましくは1:0.15〜1:0.3である。
微粒子に含有されるキトサンおよび/またはキトサン誘導体ならびにアニオン性界面活性剤の量は、例えば、キトサンおよび/またはキトサン誘導体の溶媒中の最終濃度を決定することで決定される。一例では、キトサンおよび/またはキトサン誘導体の溶媒中の最終濃度は0.1%となるように調製される。
本発明の免疫賦活剤を生体内に投与するための微粒子形状とする場合は、粒子のサイズは、例えば、粒子径を20nm〜10μmとすることができる。
続いて、本発明に係る医薬組成物について説明する。本発明は、本発明に係る免疫賦活剤を有効成分として含んでいる医薬組成物を提供する。一実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、生体内の免疫を活性化させるための組成物であって、免疫活性化作用の増強または向上によって疾病、疾患または障害の予防および/または治療を目的とする組成物である。
一実施形態において、医薬組成物は、本発明に係るキトサン誘導体を2種類以上組み合わせて含み得る。別の実施形態において、医薬組成物は、少なくとも1種類の抗原をさらに含んでいる。一例として、本発明の医薬組成物は、ワクチン組成物として構成される。さらに別の実施形態として、本発明の医薬組成物は、好適な溶媒、担体、賦形剤、および補助剤等から選択される少なくとも一つの物質をさらに含んでいる。免疫賦活剤の補助剤としては、湿潤剤、乳化剤、pH調整剤および他のアジュバント等が挙げられる。以下に医薬組成物を構成する各成分について記載する。
本発明に係る医薬組成物に含まれる本発明に係るキトサン誘導体は、上述の〔1.キトサン誘導体〕に記載のものが好適に用いられる。
本発明の医薬組成物の抗原の例としては、ポリペプチドを含む抗原、リコンビナントタンパク質、天然タンパク質、核酸およびそれらの部分分解物などの抗原が挙げられる。抗原は、例えば、HIVをはじめとするウイルス、細菌、真菌および寄生生物などの病原性の生物またはアレルゲン由来であり得る。本発明の医薬組成物は免疫賦活剤および抗原を含むことによってワクチン組成物として用いることができる。また、特定の抗原を含むことによって、特定の疾病、疾患または障害の予防および/または治療を目的とするワクチン組成物とすることができる。
本発明の医薬組成物の溶媒の例としては、水および緩衝液等が挙げられ、緩衝液としては、生理食塩水、リン酸緩衝液およびリンゲル液などが挙げられる。また、組成物に用いられる溶媒は上述の溶媒の2種類以上の混合物であってもよい。
本発明に係る医薬組成物は少なくとも1種類以上のpH調整剤を含んでいてもよい。本発明に係るキトサン誘導体を含む医薬組成物のpHを調整するために用いられる物質としては、必要に応じてアルカリ物質または酸性物質のいずれも使用可能である。pHの調整に使用されるアルカリ物質としては、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。また、pHの調整に使用される酸性物質としては酢酸および塩酸などが挙げられる。
別の実施形態において、本発明に係る医薬組成物は、1種類または複数の他のアジュバントを含んでいてもよい。他のアジュバントとしては、例えば、アルム、フロイントの完全アジュバント、フロイントの不完全アジュバント、オイルアジュバント、サポニン、細胞壁骨格構成物、リポポリサッカライド、エンドトキシン、アブリシン、リポソーム、細菌DNA、合成オリゴヌクレオチド、ビタミンE、糖脂質およびスクワレン等が挙げられる。アジュバントを複数種類組み合わせることによって、免疫応答の促進等において各アジュバントを個別に投与する場合よりも相乗効果を有する場合がある。
本発明の医薬組成物中のキトサン誘導体の含有量としては、組成物の全質量あたり0.01重量%〜10重量%であることが好ましく、組成物の全質量あたり0.1重量%〜5重量%であることがより好ましく、組成物の全質量あたり0.5重量%〜2重量%であることが特に好ましい。0.5重量%以上の濃度とすることによって、免疫応答反応を促進するための免疫アジュバントとしての効果を十分に得ることができる。また、2重量%以下の濃度とすることによって、組成物を扱いやすい粘度に保つことができ、例えば、注射用の組成物として好適な粘度とすることができる。
本発明の医薬組成物の剤形は特に限定されず、液体、固体または半固体もしくは半液体とすることができる。これらの剤形は、当業者に公知の方法に基づき、容易に製造することができる。剤型が液体の場合は、例えば、実質的に水性の溶媒にキトサン誘導体を分散、懸濁または溶解して含有させた製剤が挙げられる。ここで、実質的に水性である製剤または調製物とは、ある実施形態においては、一定の割合で1以上の非水性成分または1以上の薬学的に許容される他の成分を含むものであることを意図している。剤型が固体の場合は、粉末、顆粒、錠剤、およびカプセル剤などが挙げられる。また、剤型が半固体または半液体の場合は、軟膏、ローション、クリームおよびゲルなどが挙げられる。
医薬組成物の投与経路としては、経口、局所、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、経粘膜および経皮などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物の被験体への投与は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内または腹腔内等への直接注射、鼻腔内、口腔内、肺内、膣内または直腸内等の粘膜への噴霧、ならびに経口投与および血管内投与などの、公知の方法に基づいて行われる。
本発明の医薬組成物のより具体的な使用用途としては、がん、感染または自己免疫疾患またはアレルギーのような疾患の治療または予防が挙げられる。例えば、ワクチン療法、がんなどに対する免疫療法、アレルギーの原因物質に対する減感作療法などが挙げられる。
本発明に係る医薬組成物の投与対象となる被験体としては、あらゆる動物が挙げられ、哺乳類および鳥類などの脊椎動物が好ましく、哺乳類であることがより好ましい。さらに、哺乳類の前記被験体はヒトであることが好ましいが、家畜、実験動物またはペット動物が被験体となる場合もあり得る。具体的にはニワトリ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジおよびウシなどの家畜類、ネコ、イヌ、ハムスター、ウサギおよびモルモットなどのペット動物、マウス、ラット、サル、魚類および鳥類等が挙げられる。
[抗原]
別の実施形態において、本発明の医薬組成物は、微粒子形状である免疫賦活剤および抗原を含む。微粒子形状である免疫賦活剤は、上述の[微粒子形状である免疫賦活剤]の項目に記載の通りである。免疫賦活剤が粒子形状である医薬組成物が含有する抗原の量は、用途または投与部位によって好適な量が用いられ得る。
抗原および微粒子含有医薬組成物は、一実施形態において、抗原、キトサンおよび/またはキトサン誘導体、およびアニオン性界面活性剤を溶媒中において混合することによって製造することができる。
剤型は、キトサン誘導体含有免疫賦活剤を含む医薬組成物と同様である。
医薬組成物の投与経路としては、経口、局所、皮下、筋肉内、静脈内、皮内、経粘膜および経皮などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の免疫賦活剤が微粒子である場合の医薬組成物の場合の投与経路としては、例えば、経口、皮下、筋肉内、皮内、経粘膜および経皮が挙げられる。
本発明の免疫賦活剤が微粒子である場合の医薬組成物は、例えば、筋肉内、皮内、または腹腔内へ直接注射される。あるいは、鼻腔内、口腔内、肺内、膣内または直腸内等の粘膜へ噴霧される。また、別の実施形態においては、本発明の免疫賦活剤が微粒子である場合の医薬組成物は、経口投与される。経口投与の場合、微粒子は胃腸液中で安定しており、分解することなく腸に到達し、組成物中の抗原等を放出することができる。
本発明の医薬組成物は、一般に免疫系強化をもたらすのに十分な量で動物およびヒト等の被験体に投与される。例えば、ヒトに経口投与する場合において、本発明の医薬組成物の用量は、医師が患者の状態を見ながら適宜決定することができる。一実施形態において、上述の微粒子形状である免疫賦活剤および抗原を含む医薬組成物を対象へ投与する場合、投与量は、対照の種類、目的および投与回数等に応じて適宜すればよい。
使用用途および投与の対象は、[キトサン誘導体含有免疫賦活剤を含む医薬組成物]と同様である。
本発明はまた、本発明に係る免疫賦活剤を含んでいる飲食品を提供する。一実施形態において、本発明の飲食品は、上述の〔1.キトサン誘導体〕の項目に記載のキトサン誘導体を含んでいる。別の実施形態において、本発明の飲食品は、上述の〔2.免疫賦活剤〕の項目に記載の免疫賦活剤を有効成分として、当該飲食品を摂取した生体の免疫作用を賦活化するために有効量含んでいる。
本発明は、一例として、以下の何れかの発明を包含する。
<1> 重量平均分子量が10k〜1000kである、キトサンおよび/またはキトサン誘導体、ならびに、アニオン性界面活性剤を含んでおり、微粒子形状であることを特徴とする、免疫賦活剤。
<2> 上記アニオン性界面活性剤は、リン脂質および炭素数10〜22の脂肪酸およびその塩から選択される少なくとも1種類であることを特徴とする、<1>に記載の免疫賦活剤。
<3> 上記リン脂質はレシチンおよびリゾレシチンからなる群から選択され、上記脂肪酸およびその塩は、オレイン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、<2>に記載の免疫賦活剤。
<4> 上記キトサン誘導体は、下記一般式(I)で表される、免疫賦活作用を有するキトサン誘導体であることを特徴とする、<1>〜<3>のいずれかに記載の免疫賦活剤。
R1は、下記一般式(II):
R1は、下記一般式(III):
R1は、下記一般式(IV):
R1は、下記式(V):
<5> 上記式(I)の構成糖単位の数は、60〜6,000であることを特徴とする<4>に記載の免疫賦活剤。
<6> 上記zは、0.001〜0.5であることを特徴とする<4>または<5>に記載の免疫賦活剤。
<7> 上記微粒子あたりの上記キトサンおよび/またはキトサン誘導体アミノ基と上記アニオン性界面活性剤アニオン性基とのモル比が1:0.05〜1:1であることを特徴とする、<1>〜<6>のいずれかに記載の免疫賦活剤。
<8> <1>〜<7>のいずれかに記載の免疫賦活剤を有効成分として含んでいることを特徴とする医薬組成物。
<9> <1>〜<7>のいずれかに記載の免疫賦活剤を含んでいることを特徴とする飲食品。
(Ch10−Dexの合成)
キトサン10(1.00g、アミノ基5.08mmol)(和光純薬工業社製、脱アセチル化度85%、Lot TLE3201)を水(45mL)に分散し、酢酸(300μL)を加えて溶解後、デキストラン40(4.00g)(名糖産業社製、重量平均分子量Mw40,000、Lot CL−A594A)をさらに加えて溶解した。その後2−ピコリンボラン(100mg、0.93mmol)を加えて25時間攪拌した。限外ろ過後の凍結乾燥により、デキストラン側鎖を有するキトサン誘導体(デキストランブランチキトサン)Ch10−Dex(2.33g)を得た。
1H−NMR(400MHz、D2O+TFA−d):δ2.07(NHCOCH3のCH3)、3.19(GlcNのC2位のH)、3.50−4.00(他糖残基のC2、C3、C4、C5、C6位のH)。
キトサン10(500mg、アミノ基2.54mmol)(和光純薬工業社製、脱アセチル化度85%、Lot TLE3201)を水(22.5mL)に分散し、酢酸(150μL)を加えて溶解後、低分子量化プルラン(2.00g、還元末端残基0.071mmol)(重量平均分子量Mw73,000、数平均分子量Mn28,000)をさらに加えて溶解した。その後2−ピコリンボラン(50mg、0.47mmol)を加えて24時間攪拌した。限外ろ過後の凍結乾燥によりプルランブランチキトサンCh10−Pul(1.39g)を得た。
1H−NMR(400MHz、D2O+TFA−d):δ2.10(NHCOCH3のCH3)、3.20(GlcNのC2位のH)、3.40−4.10(他糖残基のC2、C3、C4、C5、C6位のH)
原料キトサン10のスペクトルとの比較の結果、Ch10−Pul中のプルラン含量は72%であった。このとき、キトサンの分子量を約100,000としたときキトサンを構成するグルコサミン単位は600残基であり、キトサン/プルラン分子数の比=1/3.5となり、3.5置換/600残基で置換度は0.006であった。また、プルランを構成する三糖単位の残基数=平均分子量73,000/三糖単位分子量486=約150であった。
キトサン10(500mg、アミノ基2.54mmol)(和光純薬工業社製、脱アセチル化度85%、Lot TLE3201)を水(20mL)に分散し酢酸(200μL)を加えて溶解後、N−アセチル−D−グルコサミン(550mg、2.48mmol)を加えて溶解した。その後2−ピコリンボラン(266mg、2.49mmol)と水を加えて全溶液量を25gとした後、18日間攪拌した。限外ろ過後の凍結乾燥によりN−アセチル−D−グルコサミンブランチキトサンCh10−GlcNAc(642mg)を得た。1H−NMR(400MHz、D2O+TFA−d):δ2.10(NHCOCH3のCH3)、3.21(GlcNのC2位のH)、3.32(置換GlcNのC2位のH)、3.50−4.40(他糖残基のC2、C3、C4、C5、C6位のH)
置換および無置換GlcNのC2位Hの比から置換度0.26であった。
キトサン10(500mg、アミノ基2.54mmol)(和光純薬工業社製、脱アセチル化度85%、Lot TLE3201)を水(15mL)に分散し1M−塩酸(1.9mL)を加えて溶解後、1M−炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてpH6に調整した。L−リシン一塩酸塩(696mg、3.81mmol)を加えて溶解した後、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド(1.12g、3.81mmol)と水を加えて全溶液量を25gとした後、24時間攪拌した。限外ろ過後の凍結乾燥によりL−リシンブランチキトサンCh10−Lys(506mg)を得た。1H−NMR(400MHz、D2O+TFA−d):δ1.52(リシンγ−CH2)、1.73(リシンδ−CH2)、1.90(リシンβ−CH2)、2.08(NHCOCH3のCH3由来)、3.00(リシンε−CH2)、3.19(GlcNのC2位のH)、3.40−4.40(他糖残基のC2、C3、C4、C5、C6位のH)リシンおよび無置換GlcNのC2位Hの比から置換度0.09であった。
FL−80(500mg、アミノ基2.72mmol)(甲陽ケミカル社製、脱アセチル化度90%、重量平均分子量Mw30k(3,000)、Lot 0507−27)を水(25mL)に分散し、酢酸(200μL)を加えて溶解後、デキストラン40(2.00g)(名糖産業社製、重量平均分子量Mw29k(29,000)、Lot CL−A594A)をさらに加えて溶解した。その後2−ピコリンボラン(50mg、0.47mmol)を加えて24時間攪拌した。限外ろ過後の凍結乾燥により、デキストラン側鎖を有するキトサン誘導体FL80−Dex(876mg)を得た。
1H−NMR(400MHz、D2O+TFA−d):δ2.07(NHCOCH3のCH3)、3.18(GlcNのC2位のH)、3.50−4.10(他糖残基のC2、C3、C4、C5、C6位のH)、4.58(N−アセチルグルコサミンC1位のH)、4.87(グルコサミンC1位のH)、4.98(デキストランC1位のH)。
以下、実施例1で製造したキトサン誘導体を用いて、抗体アジュバントとしての活性評価試験を行った。
<被験体動物>
5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1〜6群として以下の実験に用いた。1群は、生理食塩水のコントロール、2群は比較例として非誘導体キトサン(実施例1において使用した原料であるキトサン10)、3群は、実施例1において作製したデキストランブランチキトサン、4群は、実施例1において作製したプルランブランチキトサン、5群は、実施例1において作製したN−アセチルグルコサミンブランチキトサン、および6群は実施例1において作製したリシンブランチキトサンを用いた。2〜6の各群を2%濃度で10mM酢酸緩衝液(pH5.0)に溶解し、500μL分取した。1群は、コントロールのため生理食塩水500μLとした。各群の溶液に、4μg/mLの抗原溶液(ペプチドコンジュゲートKLH:Sigma-Aldrich、溶媒:生理食塩水)を等量加え混合したものを免疫抗原とした。なお免疫量はマウス1匹当たり100μLとした。
<免疫スケジュール>
マウスに、6週齢時に初回免疫(腹腔内投与)を行い、その後は2週間毎に同様の手順で追加免疫を行った。2回目の免疫後からは免疫を行った1週間後に尾静脈から採血を行い、血清を得た。
血清の希釈手順
上記で得られた血清を希釈液(0.1%BSA、0.025%Tween−20 PBS(phosphate buffered saline))にて100倍希釈し、それをストックサンプルとした。ストックサンプルを10倍希釈して1000倍希釈液を作り、その後3倍の希釈を繰り返して2187000倍希釈液までの段階的な希釈液を作製した。
KLH(Keyhole limpet hemocyanin)を2μg/mLの濃度で炭酸緩衝液に溶解し、96穴タイタープレートに50μLずつ分注して各抗原の固相化プレートを作製し、それを評価プレートとして用いた。
評価プレートの縦1列のウェルに、上述マウス1匹ごとに得た段階的な血清希釈液(1000倍〜2187000倍希釈)を50μLずつ入れ、4℃で一晩、抗原抗体反応を行った。その後プレートを100μLの洗浄液(T−PBS)で3回洗浄を行い、POD標識された抗マウスIgG(シンプルステインMAX−PO(M):ニチレイ/100倍希釈)またはPOD標識された抗マウスIgM(Sigma−Aldrich/10000倍希釈)を二次抗体としてさらに反応させた。1時間の反応後洗浄を行い、TMBを基質として室温で10分間発色を行い、2N硫酸で反応を停止させた。反応停止後速やかにプレートリーダーにて吸光度(読取波長:450nm、参照波長:650nm)を測定した。以上のようにして得られたKLHに対するIgMの抗体価を図1に示す。図1は、各キトサン誘導体投与後の抗体価を示している。血清1000倍希釈時(a)および3000倍希釈時(b)それぞれについて、2回免疫後および3回免疫後の1〜6群における抗体価を示している。
以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、マウスについては5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1〜5群として以下の実験に用いた。1群は、フロイントアジュバントによる比較例、2群は非誘導体キトサン(実施例2において使用した原料であるFL80)、3群は、実施例2において作製した、デキストランブランチキトサン(FL80−Dex)、4群は、オレイン酸ナトリウムによる微粒子化非誘導体キトサン(FL80+OA)、5群は、オレイン酸ナトリウム(OA)による微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex+OA)を用いた。
<免疫スケジュール>
マウスに、6週齢時に初回腹腔内投与を行い、その後は2週間後に同様の手順で追加免疫を行った。2回目免疫1週間後に尾静脈から採血を行い、血清を得た。
血清の希釈手順
上記で得られた血清を希釈液(0.1%BSA、0.025%Tween−20 PBS(phosphate buffered saline、リン酸緩衝生理食塩水))にて100倍希釈し、それをストックサンプルとした。ストックサンプルを10倍希釈して1000倍希釈液を作り、その後3倍の希釈を繰り返して2,187,000倍希釈液までの段階的な希釈液を作製した。
OVAを2μg/mLの濃度で炭酸緩衝液に溶解し、96穴タイタープレートに50μLずつ分注して各抗原の固相化プレートを作製し、評価プレートとして用いた。
評価プレートの縦1列のウェルに、上述マウス1匹ごとに得た段階的な血清希釈液(1000倍〜2187000倍希釈)を50μLずつ入れ、4℃で一晩、抗原抗体反応を行った。その後プレートを100μLの洗浄液(T−PBS)で3回洗浄を行い、POD標識された抗マウスIgG(シンプルステインMAX−PO(M):ニチレイ/100倍希釈)を二次抗体としてさらに反応させた。1時間の反応後洗浄を行い、TMBを基質として室温で5分間発色を行い、2N硫酸で反応を停止させた。反応停止後速やかにプレートリーダーにて吸光度(読取波長:450nm、参照波長:650nm)を測定した。
微粒子化に用いる添加剤を検討するために、以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、マウスについては5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1〜8群として以下の実験に用いた。1群は、フロイントアジュバントによる比較例、2〜8群はそれぞれ、オレイン酸ナトリウム、ラウリン酸ナトリウム、リゾレシチン、コール酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウムおよびアルギン酸ナトリウムによる微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex)を用いた。
微粒子化に用いる脂肪酸塩をさらに検討するために、以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、マウスについては5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1〜3として以下の実験に用いた。1群は、フロイントアジュバントによる比較例、2群および3群はそれぞれ、ラウリン酸ナトリウムおよびカプリン酸による微粒子化キトサン(FL80)を用いた。
キトサン分子量の、抗体価への影響を評価するために、以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1〜7群として以下の実験に用いた。1群は、Ch100(Mw1000k)、2群はFM−40(Mw500k)、3群はFM−40(Mw410k)、4群はCh10(Mw65k)、5群はFL−80(Mw30k)、6群は低分子化キトサン(Mw4.1k)、7群はオリゴグルコサミン(製品名:コーヨーオリゴグルコサミンWG(2〜8糖(Mw340〜1306))甲陽ケミカル株式会社)を用いた。
キトサン/添加剤混合比の、抗体価への影響を評価するために、以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
図6および図7の結果から、添加剤過剰の3群では抗体価は大きく減少した。この抗体価減少はゼータ電位が負に変化することも一因と考えられる。
キトサン、添加剤および抗原の各溶液の混合順の抗体価への影響を評価するために、以下の各群についてマウスへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群3匹となるようにランダムに群わけを行った。
各種の動物における抗体産生の効果を検討するために、以下の各群についてラットへの二回免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
メスのSDラットを用いた。
各試験溶液を各経路で各ラット個体へ投与した。個体1、2は、フロイントアジュバントの筋肉内投与による比較例、個体3、4は、オレイン酸ナトリウム(OA)による微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex+OA)の筋肉内投与、個体5は、オレイン酸ナトリウム(OA)による微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex+OA)の皮下投与とした。
各種の動物における抗体産生の効果を検討するために、以下の各群についてウサギへの免疫後の抗原特異的抗体の力価を評価した。
<被験体動物>
メスの日本白色種のウサギを用いた。
各試験溶液を各経路で各ウサギ個体へ投与した。個体1、2は、フロイントアジュバントの筋肉内投与による比較例、個体3、4は、オレイン酸ナトリウム(OA)による微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex+OA)の筋肉内投与、個体5は、オレイン酸ナトリウム(OA)による微粒子化デキストランブランチキトサン(FL80−Dex+OA)の皮下投与とした。
各種の動物における抗体産生の効果を検討するため、またウイルス抗原に対する免疫付与について確認するために、以下の各群についてニワトリへの二回または三回免疫後の抗原特異的抗体の力価および中和抗体価を評価した。
<被験体動物>
2週齢のSPF鶏Line−M系(白色レグホン種、雌雄混合)を体重及び雌雄が均等になるよう、層別無作為抽出法にて群わけを行った。各群5〜6羽となるよう供試した。
1〜3群に各試験溶液を投与した。1群はPBSコントロール、2群はオレイン酸ナトリウムによる微粒子化非誘導体キトサン(FL80+OA)、3群はフロイントアジュバントとした。2群はキトサン最終濃度0.1%、緩衝液は酢酸緩衝液(pH5.0、生理食塩水)最終濃度50mMとし、添加剤量はキトサンアミノ基の0.25当量とした。抗原溶液は伝染性ファブリキウス嚢病(IBD)ウイルス・ルカート株(不活化前のウイルス量として106.48PFU/mL含有)をβ−プロピオラクトンにより不活化し、2群、3群ともに各アジュバントと1:1で混合し調製した。投与量はニワトリ1羽当たり初回免疫時200μL、二回目以降500μL(250μLずつ二箇所)とし、脚部筋肉内に投与した。
<免疫スケジュール>
ニワトリに、2週齢時に初回免疫、7週齢時に二回目免疫、1群全てならびに2および3群の半数には10週齢時に3回目免疫を行った(いずれも脚部筋肉内投与)。採血は6、9、10および12週齢時に行い血清を得た。
ELISA測定はIBDエリーザキットIDEXX IBD(アイデックスラボラトリーズ社製)を用い、プロトコル通りに行った。
キトサン微粒子化アジュバントの頻回投与による影響と抗体価の推移を評価するために、以下の各群についてマウスにおける抗原特異的抗体力価を測定した。
<被験体動物>
実施例2と同様に、5週齢のメスのBalb/cマウスを1週間の馴化後に各群5匹となるようにランダムに群わけを行った。
各試験溶液を投与したマウスを1および2群として以下の実験に用いた。1群はフロイントアジュバントによる比較例、2群はオレイン酸ナトリウムによる微粒子化非誘導体キトサン(FL−80+OA)を用いた。1群に用いた抗原溶液は実施例3の1群と同様とした。2群については実施例3の4群と同様とした。投与液量はマウス1頭当たり100μLとした。各群の溶液に、抗原溶液としてオボアルブミン(OVA)を投与量1μg/頭となるよう試験溶液に混合した。免疫スケジュールは実施例3と同様とし、さらに2回目以降2週間毎の追加免疫、各免疫1週間後の尾静脈からの採血により血清を得た。抗体価測定方法は実施例3と同様とした。
Claims (7)
- 重量平均分子量が10k〜1000kである、キトサンおよび/またはキトサン誘導体、ならびに、
アニオン性界面活性剤を含んでいる微粒子形状であり、
上記キトサン誘導体は、下記一般式(I)で表される、免疫賦活作用を有するキトサン誘導体であることを特徴とする、免疫賦活剤。
R 1 は、下記一般式(II):
R 1 は、下記一般式(III):
R 1 は、下記一般式(IV):
R 1 は、下記式(V):
- 上記アニオン性界面活性剤は、リン脂質および炭素数10〜22の脂肪酸およびその塩から選択される少なくとも1種類であることを特徴とする、請求項1に記載の免疫賦活剤。
- 上記リン脂質はレシチンおよびリゾレシチンからなる群から選択され、
上記脂肪酸およびその塩は、オレイン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群から選択されることを特徴とする、請求項2に記載の免疫賦活剤。 - 上記式(I)の構成糖単位の数は、60〜6,000であることを特徴とする請求項1〜3のいずれか一項に記載の免疫賦活剤。
- 上記zは、0.001〜0.5であることを特徴とする請求項1〜4のいずれか一項に記載の免疫賦活剤。
- 上記微粒子あたりの上記キトサンおよび/またはキトサン誘導体アミノ基と上記アニオン性界面活性剤アニオン性基とのモル比が1:0.05〜1:1であることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の免疫賦活剤。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の免疫賦活剤を有効成分として含んでいることを特徴とする医薬組成物。
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