JP6712679B2 - アゾール誘導体、中間体化合物、及びアゾール誘導体の製造方法、ならびに農園芸用薬剤及び工業用材料保護剤 - Google Patents
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Description
Aは、N又はCHであり;
Dは、水素、ハロゲン基又はSRDであり;
ここで、RDは水素、シアノ基、C1−C6−アルキル基、C1−C6−ハロアルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−ハロアルケニル基、C2−C6−アルキニル基又はC2−C6−ハロアルキニル基であり;
R1は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基、フェニル−C2−C4−アルキニル基又はCOXR5であり;
ここで、R5は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり;
Xは、単結合、−O−又は−NR6−であり;
R6は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり、R5とR6とは環を形成していてもよく;
R2は、−OR7又は−NR8R9であり;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり、R8とR9とは環を形成していてもよく;
ここで、R1、R2、R5、R6、R7、R8及びR9における脂肪族基は、1、2、3若しくは可能な最大数の同一の又は異なる基Raを有していてもよく、Raは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルコキシ基及びC1−C4−ハロアルコキシ基から互いに独立して選択され;
R4は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェニル-オキシ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基又はC1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5であり;
R1、R2、R5、R6、R7、R8及びR9におけるシクロアルキル基若しくはフェニル部分又はR4におけるフェニル基部分は、1、2、3、4、5若しくは可能な最大数の同一の又は異なる基Rbを有していてもよく、Rbは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルキル基及びC1−C4−ハロアルコキシ基から互いに独立して選択され;
R3は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェニル−オキシ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
ここで、R10は、C1−C4−アルキル基又はC1−C4−ハロアルキル基であり;
Eは、フェニル基又はN原子を1〜2つ含む6員の芳香族複素環であり;
R3は任意の置換位置にn個結合しており;
Eがフェニル基の場合、nは0、1、2、3又は4であり、EがN原子を1若しくは2つ含む6員の芳香族複素環である場合は、nは0、1又は2であり;
Yは、Eの任意の位置に接続する酸素原子、−CH2O−、−OCH2−、−NH−、−N(−C1−C4−アルキル)−、−N(−C3−C6−シクロアルキル)−又は−S(O)p−であり;
pは、0、1又は2であり;
Zは、フェニル基若しくはナフチル基である芳香族炭化水素基、又は、O、N若しくはSから選択されるヘテロ原子を1〜4つ含む5員又は6員の芳香族複素環若しくは2環から構成される9員又は10員の芳香族複素環であり;
R4は任意の置換位置にm個結合しており;
Zが芳香族炭化水素基である場合、mは1、2、3、4又は5であり、Zが芳香族複素環である場合、mは0、1、2、3又は4である]。
本発明に係るアゾール誘導体は、下記一般式(I)で示されるアゾール誘導体(以下、アゾール誘導体(I)と称する)である。
アゾール誘導体(I)は以下に示す3通りのいずれかの方法で製造することができる。なお、以下に説明するアゾール誘導体の製造方法1〜3では、説明の便宜上、アゾール誘導体(I)の特定の態様について説明しているが、出発原料を変更することにより、他の態様についても製造できる。
アゾール誘導体(I)は下記全体スキーム1に従って公知の技術により得られる化合物から、製造することができる。
また本発明に係るアゾール誘導体(I)は、下記全体スキーム2に従って公知の技術により得られる化合物から、製造することができる。
また本発明に係るアゾール誘導体(I)は、下記全体スキーム3に従って公知の技術により得られる化合物から、製造することができる。
上述したように、上記の製造方法1〜3では、説明の便宜上、アゾール誘導体(I)の特定の態様について説明しているが、これに限定されるものではない。例えば、製造方法1〜3では、一般式(I)におけるZがフェニル基である形態について説明したが、Zはフェニル基に限定されない。例えば、出発物質として、ナフチル基、又はO、N若しくはSから選択されるヘテロ原子を1〜4つ含む5員又は6員の芳香族複素環若しくは2環から構成される9員又は10員の芳香族複素環に水酸基及び好ましいR4が結合している、市販の化合物をフェノールaの代わりに使用することで、製造方法1〜3と同様の方法で、Zがフェニル基以外であるアゾール誘導体(I)を製造することが可能である。
・N原子を1〜2つ含む6員の芳香族複素環に、塩素基、臭素基、又はヨウ素基と、好ましいR3と、が結合している化合物を一般式gで表されるハロベンゼン化合物の代わりに使用すること。
・N原子を1〜2つ含む6員の芳香族複素環に水酸基と、好ましいR3と、が結合している化合物を一般式iで表されるフェノール化合物の代わりに使用すること。
・N原子を1〜2つ含む6員の芳香族複素環に、塩素基、臭素基、及びヨウ素基から選ばれる1つ目のハロゲン基と、臭素基及びヨウ素基から選ばれる2つ目のハロゲン基と、好ましいR3と、が結合している化合物を一般式kで表されるハロベンゼン化合物の代わりに使用すること。
・N原子を1〜2つ含む6員の芳香族複素環に、臭素基又はヨウ素基と、水酸基と、好ましいR3と、が結合している化合物を一般式lで表されるフェノール化合物の代わりに使用すること。
N-オキシド体は、化合物Iから従来の酸化方法に従って、例えば、化合物Iをメタクロロ過安息香酸等の有機過酸によって(参照:WO 03/64572又はJ. Med. Chem. 38(11)、1892〜903、1995)、又は無機の酸化剤である過酸化水素(参照:J. Heterocyc. Chem. 18(7)、1305〜8、1981)、若しくはオキソン(参照:J. Am. Chem. Soc. 123(25)、5962〜5973、2001)によって処理することで調整することが出来る。この酸化は、純粋なモノN-オキシド又は異なるN-オキシドの混合物をもたらすことが出来る。N-オキシドの混合物はクロマトグラフィーの従来の方法によって分離することが出来る。
アゾール誘導体の製造における好適な中間体化合物として、下記一般式(IV)で示される化合物(以下、中間体化合物(IV)と称する)が挙げられる。
アゾール誘導体(I)は、イミダゾリル基又は1,2,4−トリアゾリル基を有するので、無機酸及び有機酸の酸付加塩、又は金属錯体を形成する。したがって。酸付加塩及び金属錯体の一部として、農園芸用薬剤等の有効成分として使用することができる。
本実施形態における農園芸用薬剤は、広汎な植物病害に対する防除効果を呈する。
さらに、アゾール誘導体(I)は、工業材料を侵す広汎な有害微生物から材料を保護する優れた効果を示すことから工業材料保護材にも使用し得る。かかる微生物の例としては、以下に示す微生物を挙げることができる。
農園芸用薬剤は、有効成分であるアゾール誘導体(I)を固体担体又は液体担体(希釈剤)、界面活性剤及びその他の製剤補助剤等と混合して粉剤、水和剤、粒剤及び乳剤等の種々の形態に製剤して使用する。
殺菌剤用途に好適な有効な成分としては、例えば、ステロール生合成阻害化合物、ベンズイミダゾール系化合物、コハク酸脱水素酵素阻害化合物(SDHI系化合物)、ストロビルリン系化合物、フェニルアミド系化合物、ジカルボキシイミド系化合物、アニリノピリミジン系化合物、多作用点化合物、抗生物質、カーバメート系化合物、キノリン系化合物、有機リン系化合物、及びカルボキシアミド系化合物等が挙げられる。
殺虫剤用途に好適な有効な成分としては、例えば、有機リン系化合物、カーバメート系化合物、ピレスロイド系化合物、ネライストキシン化合物、ネオニコチノイド化合物、ベンゾイル尿素化合物、その他昆虫成長制御化合物、有機塩素化合物、及び天然物由来化合物等が挙げられる。
殺ダニ剤用途に好適な有効成分(殺ダニ活性成分)としては、例えばアセキノシル、アミドフルメット、アミトラズ、アゾシクロチン、ビフェナゼート、ブロモプロピレート、クロルフェンソン、キノメチオネート、フェニソブロモレート、ベンゾキシメート、クロフェンテジン、シエノピラフェン、シフルメトフェン、シヘキサチン、ジフロビダジン、ジエノクロル、エトキサゾール、フェナザキン、酸化フェンブタスズ、フェンピロキシメート、フェノチオカルブ、フルアクリピリム、ヘキシチアゾクス、プロパルギット(BPPS)、ピフルブミド、ピリダベン、ピリミジフェン、スピロジクロフェン、スピロメシフェン、テブフェンピラド、テトラジホン、アシノナピル及び調合油等が挙げられる。
殺線虫剤用途に最適な有効成分(殺線虫活性成分)としては、例えばD−D(1,3−ジクロロプロペン)、DCIP(ジクロロジイソプロピルエーテル)、メチルイソチオシアネート、カーバムナトリウム塩、カズサホス、ホスチアゼート、イミシアホス、酒石酸モランテル、塩酸レバミゾール、ネマデクチン及びチオキサザフェン等が挙げられる。
植物生長調整剤用途に最適な有効成分としては、例えばアミノエトキシビニルグリシン、クロルメコート、クロルプロファム、シクラニリド、ジケグラック、ダミノジット、エテホン、フルルプリミドール、フルメトラリン、ホルクロルフェニュロン、ジベレリン、マレイン酸ヒドラジド塩、メピコートクロリド、メチルシクロプロペン、ベンジルアミノプリン、パクロブトラゾール、プロヘキサジオン、チジアズロン、トリブチルホスホロトリチオエート、トリネキサパックエチル及びウニコナゾール等が挙げられる。
本実施形態における農園芸用薬剤は、例えば、畑、水田、芝生、及び果樹園などの農耕地又は非農耕地において使用することができる。また、本実施形態における農園芸用薬剤は、茎葉散布といった茎葉処理に加えて、球根及び塊茎などへの処理も含めた種子処理、潅注処理、及び水面処理などの非茎葉処理によっても施用できる。したがって、本実施形態における植物病害防除方法は、上述の農園芸用薬剤を用いて茎葉処理又は非茎葉処理を行う手順を含む方法である。なお、非茎葉処理を行う場合には、茎葉処理を行う場合に比べて、労力を低減させることができる。
本発明は上述した実施形態に限定されるものではなく、請求項に示した範囲で種々の変更が可能である。すなわち、請求項に示した範囲で適宜変更した技術的手段を組み合わせて得られる実施形態についても本発明の技術的範囲に含まれる。
本発明に係るアゾール誘導体は、一般式(I)において、
R1は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基又はCOXR5であり;
R2が、−OR7であり;
R5は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基又はC2−C6−アルキニル基であり;
R6は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基又はC2−C6−アルキニル基であり;
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
R4が、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5である化合物又は塩であることが好ましい。
R1が、水素、C1−C6−アルキル基又はCOXR5であり;
R5が、水素又はC1−C6−アルキル基であり;
R6が、水素であり;
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
R4が、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5である化合物又はその塩であることが好ましい。
R1が、水素又はC1−C6−アルキル基であり;
R7が、C1−C6−アルキル基であり;
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基又はC1−C4−アルコキシ基であり;
R4が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基又はC1−C4−ハロアルコキシ基である化合物又はその塩であることが好ましい。
メチル2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)アセテートの合成
市販のジフェニルエーテル1.00gを塩化メチレン12mlに溶解し、氷浴で冷却した。ここに塩化アルミニウム0.936gを加えた後、クロログリオキシル酸メチル0.864gを30分間で滴下した。同温度で30分間撹拌後、氷+濃塩酸混合液中にこの溶液を注ぎ込んだ。塩化メチレンで抽出し、2M塩酸、水、及び飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、20g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.973gを無色液体として得た。収率64.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (d, J=9.0Hz, 2H), 7.42 (dd, J= 8.5, 7.6Hz, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 7.08 (dd, J= 8.5, 7.5Hz, 2H), 7.02 (d, J=9.0Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). 。
25ml三口フラスコに水素化ナトリウム184mgを秤量し、ジメチルスルホキシド(以下DMSOと称する) 7mlを加えた。室温で20分間撹拌の後、10℃に冷却しメチルトリフェニルホスフィンブロマイド(MTPB)1.75gを少量ずつ加えた。室温に戻し、30分間撹拌の後、前項で合成したメチル2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)アセテート0.938gをDMSO 2mlに溶解して5分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.595gを無色液体として得た。収率63.9%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.34 (dd, J= 8.6, 7.4Hz, 2H), 7.15-7.10 (m, 1H), 7.04 (dd, J= 8.5, 1.0Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.8Hz, 2H), 3.83 (s, 3H). 。
前項で合成したメチル2-(4-フェノキシフェニル)アクリレート0.590gをアセトニトリル6ml、及びメタノール6mlに溶解し0℃に冷却した。ここに尿素-過酸化水素付加物0.767g、及び炭酸カリウム0.385gを加え、室温で7.25時間撹拌した。炭酸カリウム0.100gを追加し、さらに室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、トルエンで抽出し有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗体0.585gを無色液体として得た。この粗体0.560gをジメチルホルムアミド(DMF) 8mに溶解し、トリアゾール0.144g、及びトリアゾールナトリウム0.189gを加えて50℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物0.484gを白色固体として得た。収率61.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.39-7.34 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.9Hz, 2H), 5.03 (d, J= 14.0Hz, 1H), 4.44 (d, J= 14.0Hz, 1H), 4.36 (s, 1H), 3.83 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテートの合成
合成例1のメチル2-オキソ-2-(4-フェノキシフェニル)アセテートの合成と同様の操作で4-クロロジフェニルエーテル1.21gから標題の化合物0.998gを無色液体として得た。収率58.0%。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 8.02 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.38 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.06-7.00 (m, 4H), 3.97 (s, 3H). 。
合成例1のメチル2-(4-フェノキシフェニル)アクリレートの合成と同様の操作でメチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.980gから標題の化合物0.431gを無色液体として得た。収率44.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.30 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.99-6.94 (m, 4H), 3.83 (s, 3H). 。
合成例1の対照化合物Bの合成と同様の操作でメチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)アクリレート0.413gから標題の化合物0.276gを白色固体として得た。収率51.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.62 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.31 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.96 (d, J= 8.9Hz, 2H), 5.02 (d, J= 14.0Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.43 (d, J= 14.0Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.54gをDMF 16mlに溶解し、2,4-ジクロロフェノール1.47g及び炭酸カリウム1.48gを加え、100℃で0.75時間撹拌した。バス温を120℃に上昇し、さらに2時間撹拌した。2,4-ジクロロフェノール0.144gを追加し、さらに2時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.922gを無色粘稠液体として得た。収率68.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.51 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.29 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.06 (d, J= 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.86gを秤量し、DMSO 24mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.76gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、炭酸カリウム5.69gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.17mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液60mlで過剰ヨウ素をクエンチし、トルエン60mlを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.2786gを淡黄色液体として得た。収率60.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.53 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.32 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.10 (d, J= 8.7Hz, 1H), 6.92 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル-2-(2-クロロ-4-(2,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.525gをジメチルアセトアミド(DMAc) 3mLに溶解し、トリメチルスルホキシニウムヨーダイド(TMSOI) 0.387g、及びトリアゾールナトリウム0.174gを加え、40℃で0.75時間、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物0.235gを淡黄色固体として得た。収率36.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.26 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.7Hz, 1H), 6.94 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.76 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.92 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン2.015gをDMF 21mlに溶解し、4-メトキシフェノール1.462g及び炭酸カリウム1.935gを加え、80℃で3.5時間撹拌した。4-メトキシフェノール0.435g及び炭酸カリウム0.484gを追加し、さらに2.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物2.367gを無色粘稠液体として得た。収率73.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.62 ( d, J= 8.7Hz, 1H), 7.00 ( d, J= 9.2Hz, 2H), 6.94-6.91( m, 3H), 6.84 ( dd, J= 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.83 ( s, 3H), 2.64 ( s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン2.0879gを秤量し、DMSO 30mlを加えて溶解した。ここにヨウ素6.151gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム7.35gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.50mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液60ml、トルエン60mlを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.6922gを無色固体として得た。収率69.9%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.81 ( d, J=9.0Hz, 1H), 7.02 ( d, J= 9.2Hz, 2H), 6.97-6.89( m, 4H), 3.94 ( s, 3H), 3.83 ( s, 3H). 。
25ml三口フラスコに水素化ナトリウム210mgを秤量し、DMSO 8mlを加えた。室温で20分間撹拌の後、氷冷し、MTPB 1.91gを少量ずつ加えた。室温に戻し、30分間撹拌の後、前項で合成したメチル2-(2-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート1.34gをDMSO 2mlに溶解して2分間で滴下し、室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を加え、トルエンで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.05gを無色粘稠液体として得た。収率79.1%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ : 7.16 ( d, J=8.5Hz, 1H), 7.02 ( d, J= 9.0Hz, 2H), 6.91 ( d, J= 9.0Hz, 2H), 6.94-6.81( m, 1H),6.83 ( dd, J= 8.5, 2.5Hz, 1H), 6.48 ( d, J= 1.5Hz, 1H), 5.76 ( d, J= 1.5Hz, 1H), 3.82 ( s, 3H), 3.78 ( s, 3H). 。
前項で合成したメチル2-(2-クロロ-4-(4-メトキシフェノキシ)フェニル)アクリレート0.8681gをアセトニトリル7ml、及びメタノール9.4mlに溶解し0℃に冷却した。ここに尿素-過酸化水素付加物0.898g、及び炭酸カリウム0.383gを加え、室温で5.5時間撹拌した。炭酸カリウム0.388gを追加し、さらに室温で1時間撹拌した。反応終了後、水を加えた後、トルエンで抽出し有機層を水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、オキシランの粗体0.827gを無色液体として得た。
前項で合成したメチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート 0.796gをDMF 9.5mlに溶解し、トリアゾール0.167g、及びトリアゾールナトリウム0.222gを加えて50℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/4→酢酸エチル→クロロホルムメタノール20/1)によって精製し、標記の化合物0.693gを白色固体として得た。収率63.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.99 ( s, 1H), 7.88 ( s, 1H), 7.35 ( d, J=8.8Hz, 1H), 6.98 ( d, J= 9.2Hz, 2H), 6.93-6.89( m, 3H), 6.76 ( dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.01 ( d, J= 14.3Hz, 1H), 4.92 ( d, J= 14.3Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.82 ( s, 3H), 3.79 ( s, 3H). 。
2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸の合成
市販の1-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-エタン-1-オン761 mg、DMSO 10.8 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素2.21 gを加えて100 ℃に昇温し撹拌した。反応開始から3時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、橙色液体粗製物181mgを得たが目的物は含まれていなかった。水層に1N HCl水溶液を加えて酸性にした後、酢酸エチルで3回抽出し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物を白色固体粗製物 551.1 mg (収率65.4%)として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H). 。
2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸 177 mg、DMF 1.1 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、炭酸セシウム223 mg、ヨウ化メチル57 μLを加えて撹拌した。反応開始から1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、αケトエステルの無色液体粗製物171.5 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 5 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物を無色粘稠液体化合物161.4 mg (収率87.1%)として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.87 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.87 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ : 165.3, 160.5, 153.6, 135.8, 133.4, 130.2, 129.7, 124.0, 121.5, 120.2, 119.8, 115.5, 52.3。
メチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート130.4mg、ジヨードメタン68μL、THF 1.0 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ドライアイスアセトンバス中で冷却し、イソプロピルマグネシウムクロリド0.68 mLを加えて撹拌を続けた。反応開始から0.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで3回抽出した。これを1回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、メチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレートの無色液体粗製物 187.1 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 6 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物の無色粘稠液体混合物91.6 mgを得た。
メチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレートの混合物 91.6 mg、DMF 1.2 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、トリアゾールナトリウム塩43.7 mgを加えて40 ℃に昇温し撹拌した。反応は適宜サンプリングを行いHPLCにより追跡した。反応開始から4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、無色液体粗製物 187 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 2 g, ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、無色粘稠液体混合物27.0 mgを得た。これをトルエンにて晶析し、標記の化合物(I-1)の白色固体12.8 mgを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99-6.95 (m, 3H), 6.81 (dd, J = 8.8 Hz, 1H), 5.0 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.88 (br, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
エチル-2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(I-46)の合成
合成例5で合成した化合物(I-1)46.4mgを酢酸エチル2mlに溶解した。ここに20%ナトリウムエトキサイド/エタノール溶液19.0mgを加えて室温で2時間撹拌した。ここにナトリウムtert-ブトキシド(STB) 11.6 mgを加えて室温で1時間、エタノール2 mlを加えて2時間撹拌した。反応終了後、溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去、真空乾燥する事により標記の化合物45.4mgを白色固体として得た。収率94.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 3H), 6.80 (dd, J = 8.8, 2.6Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.25-4.19 (m, 2H), 1.27 (t, J= 7.5Hz, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.50gをDMF 16mlに溶解し、4-トリフルオロメトキシフェノール1.704g及び炭酸カリウム1.44gを加え、120℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物2.627gを無色粘稠液体として得た。収率91.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.26 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.08 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.01 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.90 (dd, J= 8.6, 2.5Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オン2.61gを秤量し、DMSO 25mlを加えて溶解した。ここにヨウ素6.418gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム7.65gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.58mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.879gを淡黄色液体として得た。収率63.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.28 (d, J= 9.1Hz, 2H), 7.12 (d, J= 9.1Hz, 2H), 7.00 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル2-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメトキシ)フェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.563gをDMF 3mlに溶解し、トリメチルスルホキシニウムブロマイド(TMSOB) 0.320g、及びトリアゾールナトリウム0.177gを加え、50℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物(I-22) 0.172gを白色固体として得た。収率25.1%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.23 (br d, J= 9.1Hz, 2H), 7.03 (d, J= 9.1Hz, 2H), 7.00 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.94 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.89 (br s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.53gをN-メチル-2-ピロリドン(NMP) 16mlに溶解し、4-トリフルオロメチルフェノール2.15g及び炭酸セシウム4.99gを加え、140℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.58gを無色粘稠液体として得た。収率56.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.68-7.62 (m, 3H), 7.13 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.06 (d, J= 2.4Hz, 2H), 6.95 (dd, J= 8.6, 2.5Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.56gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.01gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム4.76gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.0mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 37g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.064gを淡黄色液体として得た。収率60.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.84 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.5Hz, 2H), 7.19 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.04 (d, J= 2.4Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル2-(2-クロロ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.508gをDMF 2.6ml に溶解し、TMSOB 0.270g、及びトリアゾールナトリウム0.170gを加え、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.160gを淡黄色〜白色固体として得た。収率25.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.08 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.05 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.03 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.95 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.90 (br s, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.51gをDMF 16mlに溶解し、4-tert-ブチルフェノール1.45g及び炭酸カリウム1.45gを加え、110℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.60gを無色粘稠液体として得た。収率60.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.63 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.40 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.99 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.4Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.34 (s, 9H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オン1.586gを秤量し、DMSO 18mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.21gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム5.07gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.05mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 37g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.22gを淡黄色液体として得た。収率62.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.80 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.00 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.97 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.94 (dd, J= 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). 。
前項で得られたメチル2-(4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-2-クロロフェニル)-2-オキソアセテート0.465gをDMF 2.5ml に溶解し、TMSOB 0.280g、及びナトリウムtert-ブトキシド0.135gを加え、室温で0.5時間撹拌後、50℃で0.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物0.0905gを淡黄色〜白色液体として得た。収率18.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.99 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.97 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.89 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.57 (d, J= 6.4Hz, 1H), 3.03 (d, J= 6.4Hz, 1H), 1.33 (s, 9H). 。
前項で得られたメチル2-(4-(4-(tert-ブチル)フェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート89.5mgをDMF 1mlに溶解し、トリアゾール17.4mg、及びトリアゾールナトリウム23.0mgを加えて50℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物78.5mgを白色固体として得た。収率75.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.95 (d, J= 8.8Hz, 2H), 6.82 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.02 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.92 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.79 (br s, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.33 (s, 9H). 。
tert-ブチル 2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(I-80)の合成
tert-ブチル2-(2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)フェニル)-2-オキソアセテート37.6mgをDMF 0.5mlに溶解し、トリアゾールナトリウム11.3mg、及びトリアゾール8.9mgを加え50℃で8時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物 36.5mgを白色固体として得た。収率82.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.04 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.8Hz, 1H), 6.99 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.90 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.80 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 4.99 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.95 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 1.46 (s, 9H). 。
2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル) 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸の合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 135mgをメタノール1mlに溶解し、2mol/ L水酸化ナトリウム水溶液2mlを加えて室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、1mol/L塩酸でpH3-4になるように調整し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去、真空乾燥する事により標記の化合物115mgを白色固体として得た。
前項で得られた2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル) 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸49.9mgをDMF 1mlに溶解し、炭酸セシウム58.7mgを加えた。ここに2-ヨードプロパン26.1mgを加え50℃で2時間撹拌した。2-ヨードプロパン17.0mgを追加しさらに同温度で3.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 2.5g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物51.6mgを白色固体として得た。収率93.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.39 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.98 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.96 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.80 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.10 (sept, J= 6.3Hz, 1H), 5.01 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.94 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 1.26 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.23 (d, J= 6.3Hz, 3H). 。
シクロプロピルメチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(I-48)の合成
前項で得られた2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル) 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパン酸54.5mgをDMF 1mlに溶解し、炭酸セシウム68.7mgを加えた。ここにシクロプロピルメチルブロミド16μLを加え50℃で3時間撹拌した。シクロプロピルメチルブロミド16μLを追加しさらに同温度で2時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3g、ヘキサン/酢酸エチル=1/2)によって精製し、標記の化合物38.2mgを白色固体として得た。収率61.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.41 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.98 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.96 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.81 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.96 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.03 (d, J= 7.4Hz, 2H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.58-0.53 (m, 1H), 0.31-0.24 (m, 1H). 。
1-(2-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン 1.560gをDMF 16mlに溶解し、3,4-ジクロロフェノール 1.615g及び炭酸カリウム1.510gを加え、90℃で6時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.701gを無色粘稠液体として得た。収率62.1%。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.70gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.37gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム5.212gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.1mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲ
ル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.175gを淡黄色液体として得た。収率60.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.49 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.22 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.97 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.96 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(2-クロロ-4-(3,4-ジクロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.813gをDMF 4.5ml に溶解し、トリメチルスルホキシニウムヨーダイド(TMSOI) 0.548g、及びトリアゾールナトリウム塩0.247gを0℃で加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50℃のバスに入れ2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.242gを白色固体として得た。収率24.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.13 (d, J= 2.8Hz, 1H), 7.00 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 8.8, 2.8Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.93 (d, J= 14.3Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンの合成
3-トリフルオロメトキシフルオロベンゼン2.67gをNMP 18mlに溶解し、ここに4-クロロヨードベンゼン2.39g、炭酸セシウム6.55g、ヨウ化銅0.205g、及びジメチルグリシン塩酸塩(DMG) 0.401gを加え90℃で6時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.171gを無色粘稠液体として得た。収率40.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35-7.28 (m, 3H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(4-クロロフェノキシ)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン1.17gを秤量し塩化メチレン5.0mlに溶解した。これを-20℃に冷却し、塩化アルミニウム0.523gを加えた。更に-40℃まで冷却してここにメチルグリオキザリル酸塩化物0.487gを塩化メチレン5mlに溶解した溶液を9分間で滴下した。これを-5℃まで1時間かけて昇温した。反応終了後、氷+濃塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した残渣を再度、塩化メチレン5.0mlに溶解した。これを-5℃に冷却し、塩化アルミニウム0.548gを加えた。ここにメチルグリオキザリル酸塩化物0.499gを塩化メチレン5mlに溶解した溶液を1分間で滴下した。これを室温まで昇温しながら2時間撹拌した。反応終了後、氷+濃塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.287gを無色粘稠液体として得た。収率22.1%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.94 (d, J= 9.3Hz, 1H), 7.41 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.04(d, J= 8.9Hz, 2H), 6.93-6.89(m, 2H), 3.94(s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.259gをDMAc 1.5ml に溶解し、TMSOI 0.171g、及びトリアゾールナトリウム0.076gを加え、室温で0.5時間、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 9g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.108gを白色固体として得た。収率34.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.06 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.45 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.98 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.98-6.93 (m, 1H), 6.77 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H), 5.01 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.76 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-シアノベンゼンの合成
窒素雰囲気下、1-ブロモ-2-シアノ-4-フルオロベンゼン1 0.494 g と4-クロロフェノール0.337 g をNMP 4.5 mLに溶解し、炭酸カリウム 0.420 gを室温下で加え、100 ℃に昇温し23時間撹拌した後、160 ℃にて1時間撹拌した。その後、水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗体0.845 gをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル20g、ヘキサン/酢酸エチル=19/1)にて精製し、標記の化合物を主生成物とする混合物を無色油状物として0.656 g得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.21 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.98-6.95 (m, 2H). 。
窒素雰囲気下、前項で得られた1-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)-2-シアノベンゼン0.195 gのテトラヒドロフラン(THF) 3 mL溶液を0 ℃に冷却し、iPrMgCl・LiClのTHF溶液 0.5 mlを加えた後、室温まで昇温し20分間撹拌した。次に、一旦0 ℃に冷却し、3-ブロモピルビン酸メチル 0.08 ml のTHF溶液を加えた後、室温まで昇温し1時間撹拌した。その後、1N塩酸水溶液を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重曹水と飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗体0.243 gをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル10.0 g、ヘキサン/酢酸エチル=9/1)にて精製し、標記の化合物0.055 gを淡黄色油状物として得た。収率21.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.63 (brs, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.26 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.12 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H). 。
窒素雰囲気下、ブロモヒドリン0.039 g のDMF 2 mL溶液に、トリアゾールナトリウム0.011 gを加えた後、40 ℃に加温して1時間撹拌し、その後50 ℃にて2時間撹拌した。一旦室温まで放冷した後、トリアゾールナトリウム 0.004 gを加え、50 ℃に加温して1時間撹拌した。その後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗体0.052 gをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル6.3 g、ヘキサン/酢酸エチル=1/1→1/4→0/1)にて精製し、標記の化合物 0.005 gを淡黄色固体として得た。収率10.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3)δ: 8.08 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.57 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンの合成
4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)アセトフェノン825 mg、DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、4-クロロフェノール567 mg、炭酸カリウム663 mgを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の褐色液体1.33gを得た。
上記1-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン1.3257 g、DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素3.2500 gを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム3.8714 gを加えて、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル0.80 mLを加えて撹拌を続けた。3.5時間後に35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。1時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの褐色液体粗製物 1.3677 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g,ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物840.2 mgを橙色液体化合物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソアセテート840 mg、THF 12.2 mLを50 mL三口フラスコに加えてアセトンバスで-78 ℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミド 3.11 mLを滴下し撹拌を続けた。滴下終了から2時間後、1N塩酸5 mLを加え、水層を分離し、有機層のTHFを留去した。水層からトルエンで2回抽出し、THFを留去した有機層と合わせて1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ヒドロキシエステルの黄色液体粗製物 900 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30 g, ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記の化合物689mgを黄色液体化合物として得た。収率78.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 8.8, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.66 (s, 1H), 1.87 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート651 mg、トルエン13.0 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トシル酸一水和物165 mgを加えて、ディーンスターク管を接続して脱水還流した。1.5時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黒色液体混合物 669 mgを得た。これにトルエン8.7 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、濃硫酸90 μLを加えて、ディーンスターク管を接続して脱水還流した。1時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黒色液体混合物592mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物689mgを黄色液体化合物として得た。収率94.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリレート(9) 570.0 mg、アセトニトリル4.0 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、炭酸カリウム452 mg、過酸化水素尿素452 mg、メタノール4.0 mLを加えて撹拌した。2時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、1N塩酸を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの無色液体粗製物 590 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物459.5 mgを無色液体化合物として得た。収率77.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.58 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.64 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート454.6 mg、DMF 1.22 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール101.6 mg、炭酸ナトリウム26.0 mgを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2時間後、トリアゾールナトリウム22.3 mgを加えて撹拌を続けた。更に1.5時間後、炭酸ナトリウム103.5 mgを加えて撹拌を続けた。更に2時間後、トリアゾールナトリウム55.8 mgを加えて撹拌を続けた。4時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液、トルエンで3回抽出した。これを2回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 474 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15 g, ヘキサン:酢酸エチル=1:1→クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-122) 314 mgを白色固体化合物として得た。収率58.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.67 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノン869 mg、DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、p-クロロフェノール567 mg、炭酸カリウム665 mgを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から2.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の褐色液体1.33 gを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). 。
上記1-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.33 g、DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素3.25 gを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム3.87 gを加えて撹拌を続けた。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル0.80 mLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。1時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの褐色液体粗製物 1.49 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物1.05 gを橙色液体化合物として得た。収率71.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
メチル2-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート1.0149 g、THF 14.3 mLを50 mL三口フラスコに加えてアセトンバスで-78 ℃に冷却した後、メチルマグネシウムブロミド 3.64 mLを滴下し撹拌を続けた。滴下終了から2時間後、2N塩酸5 mLを加え、水層を分離し、有機層のTHFを留去した。水層からトルエンで2回抽出し、THFを留去した有機層と合わせて1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ヒドロキシエステルの黄色液体粗製物 1.04 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 35 g, ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記の化合物718.7 mgを無色液体化合物として得た。収率67.9%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (s, 1H), 1.85 (s, 3H). 。
メチル2-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート(8) 701 mg、トルエン13.6 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トシル酸一水和物174 mgを加えて、ディーンスターク管を接続して脱水還流した。1.5時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、不飽和エステルの黒色液体粗製物656 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物634 mgを黄色液体化合物として得た。収率94.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
メチル2-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)アクリレート596.0 mg、アセトニトリル3.88 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、炭酸カリウム666 mg、過酸化水素尿素441 mg、メタノール3.88 mLを加えて撹拌した。2時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、2N塩酸を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの無色液体粗製物 465mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物439 mgを無色液体化合物として得た。収率70.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 。
メチル2-(2-ブロモ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート455 mg、DMF 1.22 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾールナトリウム22.3 mgを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。1.5時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 474 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 12 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-228) 292 mgを白色固体化合物として得た。収率57.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.97 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.86 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-フルオロベンゼンの合成
m-フルオロフェノール674 mg、p-クロロヨードベンゼン(3) 954.0 mg、NMP 6.0 mLを25mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ化銅76.5 mg、炭酸セシウム2.61 gを加えて160 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から4.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテルの黒色液体粗製物 1.39 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 70 g, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物 355 mgを無色液体化合物として得た。収率39.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.81 (tdd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (td, J = 10.1, 2.4 Hz, 1H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-フルオロベンゼン111 mg、ジクロロメタン0.5 mLを10 mLナスフラスコに加えて溶解した後、塩化アセチル42 μL、塩化アルミニウム80.6 mgを加えて撹拌した。反応開始から1.5時間後、2N塩酸を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。フェノキシケトンの無色液体粗製物 129 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 6.5 g, ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製し、標記の化合物97.7 mgを無色液体化合物として得た。収率86.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.89(t, J = 8.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.3, 2.3 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 5.1 Hz, 3H). 。
1-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロフェニル)エタン-1-オン289mg、DMSO 4.4 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素888mgを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム1.0597 gを加えて、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル218 μLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。1時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの黄色液体粗製物 266.7 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 13 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物176.3 mgを黄色液体化合物として得た。収率52.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.85 (ddd, J = 8.7, 2.3, 0.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 12.1, 2.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロフェニル)-2-オキソアセテート176 mg、THF 3.0 mLを25 mL三口フラスコに加えてアセトンバスで-78 ℃に冷却した後、MeMgBr 0.76 mLを滴下し撹拌を続けた。滴下終了から1.5時間後、2N塩酸を加え、酢酸エチルで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ヒドロキシエステルの黄色液体粗製物 184mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30 g, ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、標記の化合物119.4 mgを無色液体化合物として得た。収率64.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.7, 2.5, 0.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 12.4, 2.5 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.70 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシプロパノエート119mg、トルエン2.8 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トシル酸一水和物35.4 mgを加えて、ディーンスターク管を接続して脱水還流した。1.25時間後に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の褐色液体109.7 mgを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (ddd, J = 8,4, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 11.1, 2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロフェニル)アクリレート110 mg、アセトニトリル0.92 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、炭酸カリウム158 mg、過酸化水素尿素104 mg、メタノール0.92 mLを加えて撹拌した。2時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの黄色液体粗製物124 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 6 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物68.3 mgを無色液体化合物として得た。収率54.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.34 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.76 (ddd, J = 8.4, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 。
メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-フルオロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート68.3 mg、DMF 0.63 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾールナトリウム24.1 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。1時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 46.9 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 2.5 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-334) 25.4 mgを白色固体化合物として得た。収率30.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 12.7, 2.5 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 1H), 3.82 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルベンゼンの合成
m-クレゾール541 mg、DMF 7.5 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、p-クロロヨードベンゼン1.79 g、炭酸セシウム3.26 g、ヨウ化銅(I) 95.6 mgを加えて90 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から6時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ヘキサンで3回抽出した。これを2回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテルの褐色液体粗製物 1.61 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物314.4 mgを無色液体化合物として得た。収率28.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94-6.90 (m, 3H), 6.82-6.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-メチルベンゼン314 mg、ジクロロメタン1.44 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、クロログリオキシル酸メチル158 μL、塩化アルミニウム231 mgを加えて撹拌した。反応開始から1時間後、水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。ケトエステルの無色液体粗製物 436 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 6.5 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物323mgを無色液体として得た。収率73.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.34 (s, 3H). 。
55%水素化ナトリウム53.7 mg、DMSO 1.8 mLを25 mLナスフラスコに加えて氷浴で冷却した後、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(MTPB)492 mgを加えて室温に昇温して撹拌した。30分後にメチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルフェニル)-2-オキソアセテート323mgのDMSO (0.5 mL)溶液を滴下し撹拌を続けた。1時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、不飽和エステルの橙色固体粗製物 636 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物240 mgを無色液体化合物として得た。収率74.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.31-7.20 (m, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.68 (s, 1H), 6.30 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 2.30 (s, 3H). 。
メチル-2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルフェニル)アクリレート239.7 mg、アセトニトリル1.98 mL、メタノール1.98 mLを100 mLナスフラスコに加え氷浴で冷却した後、炭酸カリウム110 mg、過酸化水素尿素232 mgを加えて室温に昇温して撹拌した。22時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の黄色液体179mgを得た。
上記粗メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メチルフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート179 mg、DMF 2.25 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール38.8 mg、トリアゾールナトリウム51.5 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2.5時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 212 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-2) 25.4 mgを白色固体化合物として得た。2工程収率23.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.66 (s, 1H), 5.01 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-メトキシベンゼンの合成
m-メトキシフェノール621mg、DMF 7.5 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、p-クロロヨードベンゼン1.7888 g、炭酸セシウム3.27 g、ヨウ化銅(I) 95.6 mgを加えて90 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から6時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ヘキサンで3回抽出した。これを2回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテルの褐色液体粗製物 1.58 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物303 mgを無色液体化合物として得た。収率25.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.67 (ddd, J = 8.3, 2.4, 0.8 Hz, 1H), 6.59-6.54 (m, 2H), 3.78 (s, 3H). 。
1-(4-クロロフェノキシ)-3-メトキシベンゼン303 mg、ジクロロメタン1.29 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、クロログリオキシル酸メチル142 μL、塩化アルミニウム231 mgを加えて撹拌した。反応開始から1時間後、水を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。ケトエステルの無色液体粗製物424 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 21 g, ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、標記の化合物206mgを無色液体化合物として得た。収率49.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.70 (s, 3H). 。
55%水素化ナトリウム32.8 mg、DMSO 1.1 mLを10 mLナスフラスコに加えて氷浴で冷却した後、MTPB 299mgを加えて室温に昇温して撹拌した。30分後にメチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシフェニル)-2-オキソアセテート206mgのDMSO (0.3 mL)溶液を滴下し撹拌を続けた。1時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、不飽和エステルの褐色固体粗製物 411 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, ヘキサン:酢酸エチル=7:1)にて精製し、標記の化合物139 mgを無色液体化合物として得た。収率68.1%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.30-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.69 (dd, J = 8,5, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.62 (s, 3H). 。
2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシフェニル)アクリレート139.4 mg、アセトニトリル1.09 mL、メタノール1.09 mLを50 mLナスフラスコに加え氷浴で冷却した後、炭酸カリウム60.9 mg、過酸化水素尿素128 mgを加えて室温に昇温して撹拌した。22時間後に飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の黄色液体104 mgを得た。
上記メチル2-(4-(4-クロロフェノキシ)-2-メトキシフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート104 mg、DMF 1.24 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール21.5 mg、トリアゾールナトリウム28.3 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2.5時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 119 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-3) 101 mgを無色粘稠液体化合物として得た。2工程収率59.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.07 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン692 mg、DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、2-クロロフェノール568 mg、炭酸カリウム664 mgを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の褐色液体1.1159 gを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.22 (td, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 。
上記1-(2-クロロ-4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.12 g、DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素3.25 gを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム3.87 gを加えて、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル0.80 mLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。1時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの褐色液体粗製物946 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 45 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物474.9 mgを橙色液体として得た。2工程収率36.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.25 (td, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
55%水素化ナトリウム26.9 mg、DMSO 1.0 mL、トリメチルスルホキソニウムヨージド133mgを25 mLナスフラスコに加えて氷浴中で撹拌した後、メチル2-(2-クロロ-4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート164 mgのDMSO 1.5 mL溶液を加えて室温で撹拌を続けた。1.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの褐色液体粗製物 208 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物59.2 mgを無色液体化合物として得た。収率34.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.49 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.05 (d, J = 6.4 Hz, 1H). 。
メチル2-(2-クロロ-4-(2-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート59.2 mg、DMF 0.70 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール12.8 mg、トリアゾールナトリウム16.0 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2時間後オイルバスを60 ℃に昇温して撹拌を続けた。1時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 64.3 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-19) 59.0 mgを白色固体化合物として得た。収率82.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン691mg、DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、3-クロロフェノール568 mg、炭酸カリウム665 mgを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記の化合物の褐色液体1.18 gを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 。
上記1-(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.18 g、DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素3.25 gを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム3.87 gを加えて、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル0.80 mLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。1時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの褐色液体粗製物 1.13 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 45 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物427.6 mgを橙色液体化合物として得た。収率32.8%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (ddd, J = 8.1, 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.01-6.95 (m, 3H), 3.96 (s, 3H). 。
メチル2-(2-クロロ-4-(3-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート261 mg、DMAc 1.20 mLを50 mLナスフラスコに加えて撹拌した後、トリアゾールナトリウム95.5 mg、トリメチルスルホキソニウムヨージド212.5 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。2.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの橙色液体粗製物 331 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 14 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-20) 146.9 mgを無色粘稠液体化合物として得た。収率44.9%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-クロロ-2-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンの合成
p-ヨードクロロベンゼン1.20 g、o-クロロフェノール965 mg、DMF 10.0 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、炭酸セシウム3.26 g、ヨウ化銅(I) 95.7 mg、N,N-ジメチルグリシン塩酸塩210 mgを加えて90 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1時間後、オイルバスを135 ℃に昇温した。5時間後、室温に戻してショートカラムに通し2回水洗した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテルの褐色液体粗製物 674 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20 g, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物392.4 mgを無色液体化合物として得た。収率32.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24 (td, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H). 。
1-クロロ-2-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン392 mg、ジクロロメタン1.64 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、クロログリオキシル酸メチル181 μL、塩化アルミニウム266 mgを加えて撹拌した。反応開始から1.5時間後、2N塩酸を加えて反応を停止し、塩化メチレンで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの無色液体粗製物534 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 21 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物460.8 mgを無色液体化合物として得た。収率86.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.19 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). 。
メチル2-(3-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート461 mg、DMAc 2.1 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、炭酸セシウム558 mg、トリメチルスルホキソニウムブロミド295 mgを加えて撹拌した。2時間後、50 ℃のオイルバスで加熱した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの黄色液体粗製物 474.7 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=9:1→7:3)にて精製し、標記の化合物75.2 mgを無色液体化合物として得た。収率15.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 。
メチル2-(3-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート75.2 mg、DMF 0.70 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール15.7 mg、トリアゾールナトリウム20.6 mgを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。1時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 65.8 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 3 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(I-6) 55.2 mgを無色粘稠液体化合物として得た。収率61.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H), 3.85 (s, 3H). 。
2-ブロモ-1-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼンの合成
2-ブロモ-1-クロロ-4-フルオロベンゼン1.05 g、NMP 9.0 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、4-クロロフェノール706 mg、炭酸カリウム829 mgを加えて160 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から6.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、臭化アリールの褐色液体粗製物 1.93 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 55 g, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物903 mgを無色液体化合物として得た。収率56.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H). 。
2-ブロモ-1-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)ベンゼン897 mg、シュウ酸ジメチル402 mg、テトラヒドロフラン14.1 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ドライアイスアセトンバスで-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム1.16 mLを加えて撹拌した。反応開始から1時間後、2N塩酸を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの無色液体粗製物 1.11 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲルシリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=92:8→71:29)にて精製し、標記の化合物625mgを無色液体化合物として得た。収率68.1%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 3.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H). 。
メチル2-(2-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート621 mg、ジクロロメタン 2.86 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、トリメチルスルホキソニウムブロミド398 mg、水素化ナトリウム100 mgを加えて撹拌した。1時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ジクロロメタンで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、オキシランの黄色液体粗製物 716 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=97:3→76:24)にて精製し、標記の化合物243 mgを無色液体化合物として得た。収率37.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.61 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 。
メチル2-(2-クロロ-5-(4-クロロフェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボキシレート223 mg、DMF 2.63 mLを100 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール45.7 mg、トリアゾールナトリウム60.3 mgを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗製物 267 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 8 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、標記の化合物(II-1) 205 mgを白色固体化合物として得た。収率76.3%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.6, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.99 (s, 1H), 4.98 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 3.80(s, 3H). 。
メチル2-(2-クロロ-4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテートの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン0.54 mL、脱水DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、p-フルオロフェノール(1) 0.448 g、炭酸カリウム0.663 gを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1.5時間後、水を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを2回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテル体の粗生成物を得た。粗ジアリールエーテル体と脱水DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素3.25 gを加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後に炭酸カリウム3.87 gを加え、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却した後にヨウ化メチル0.80 mLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。0.5時間後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、ろ過した後、水を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステル体(4)の褐色液体粗生成物 1.14 g を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物0.506 g を黄色液体化合物として得た。2工程収率41%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.81(d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.16-7.04(m, 4H), 6.95-6.91(m, 2H), 3.95(s, 3H). 。
アルゴン雰囲気下、メチル2-(2-クロロ-4-(4-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.506 gと脱水DMAc 3.0 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解し、t-BuONa 0.189 g、トリメチルスルホキソニウムブロミド0.302 mgを加えて室温で撹拌した。0.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色液体粗生成物 0.239 g を得た。カラムクロマトグラフィー(cica シリカゲル 10 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製を行い0.054 g を無色液体化合物として得た。これを、脱水DMF 0.47 mLを50 mLナスフラスコに加え溶解した後、トリアゾール0.011 g、トリアゾールナトリウム0.015 gを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2.0時間後に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾール体の無色液体粗生成物 0.077 g を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 10 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し標記の化合物(I-26)0.022 g を白色液体化合物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.00(dd, J = 9.2, 4.5 Hz, 2H), 6.94(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.78(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02(d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.93(d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 3.78(s, 3H). 。
1-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン 691 mg、脱水DMF 7.2 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、p-ブロモフェノール767 mg、炭酸カリウム666 mgを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から1.5時間後、水10 mLを入れて反応を停止させ、トルエンで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記化合物の褐色液体粗生成物 1330 mgを得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65(d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.52(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.99(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.95(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.90(dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.65(s, 3H). 。
1-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オン1330 mg、脱水DMSO 16 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ヨウ素1657 mg を加えて100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から0.5時間後、反応液を室温まで冷却後、炭酸カリウム3870 mgを加えて、再び100 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。更に0.5時間後、反応液を室温まで冷却後、ヨウ化メチル0.80 mLを加えて35 ℃のウォーターバスで加熱撹拌した。47分後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液 10 mLを加えて反応を停止し、ろ過した後、トルエンで抽出した。水、飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、ケトエステルの褐色液体粗生成物 1.24 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 50 g, ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、標記の化合物700.9 mgを黄色液体化合物として得た。2工程収率48.0%。
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ: 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.01-6.93 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). 。
25 mLナスフラスコに、メチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)-2-オキソアセテート700.9 mgの脱水DMAc 2.0 mL溶液を加え、アルゴン雰囲気化、0℃で撹拌した。そこにトリメチルスルホキソニウムヨージド507.6 mg、STB 218.8 mgの順に加え、攪拌した。12分後、飽和塩化アンモニウム水溶液10 mLを加えて反応を停止した。有機層をトルエンで抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で分液洗浄後、芒硝乾燥した。溶媒を留去し、オキシランの褐色液体粗生成物 691.0 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(cica シリカゲル 30 g, ヘキサン:酢酸エチル=5:1) にて精製し、標記の化合物メチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート129.4 mgを無色液体化合物として得た。収率17.8%。また、別フラクションよりtert-ブチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート42.3 mgを得た。収率5.2%。
メチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.49(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.78(s, 3H), 3.59(d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.02(d, J = 6.3 Hz, 1H).
tert-ブチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.50(d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.39(d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.01(d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94(d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.89(dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 3.52(d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.95(d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.44(s, 9H). 。
メチル2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-クロロフェニル)オキシラン-2-カルボキシレート129.4 mg、脱水DMF 1.3 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、トリアゾール23.5 mg、トリアゾールナトリウム塩31.2 mgを加えて60 ℃のオイルバスで加熱し撹拌した。2時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液10 mLを加え、トルエンで抽出した。水、飽和食塩水で分液洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、アゾールの無色液体粗生成物 114.6 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル 5 g, クロロホルム:酢酸エチル=1:1)にて精製し、82.2 mgを無色固体として得た。得られた固体を80℃のトルエン1.0 mLに再溶解し、室温で再結晶させ、得られた結晶を0℃のトルエンで洗浄した。その後乾燥を行い、標記の化合物(I-25)を無色結晶60.1 mgとして得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.00(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.49(d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.41(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.98(d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.82(dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02(d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.94(d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.87(s, 1H), 3.80(s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン 1.35gをDMF 10mlに溶解し、3,4-ジフルオロフェノール 1.13g及び炭酸カリウム1.31gを加え、90℃で6時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物1.528gを無色粘稠液体として得た。収率69.0%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.24-7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.90 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H), 6.83-6.78 (m, 1H), 2.65 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン 1.453gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.19gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム4.967gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.05mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰のヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物 0.962gを無色液体として得た。収率57.3%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.82 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.27-7.19 (m, 1H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(2-クロロ-4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート 0.610gをDMF 3.5mlに溶解し、TMSOB 0.355g、及びトリアゾールナトリウム0.207gを-20℃で加え、室温まで戻しながら1時間撹拌した。これを50℃のバスに入れ2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.180gを白色固体として得た。収率24.4%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.00 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.17 (dt, J= 9.7, 9.0Hz, 1H), 6.97 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.87 (ddd, J= 10.8, 6.6, 2.9Hz, 1H), 6.81 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 6.74-6.79 (m, 1H), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.94 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-ブロモ-2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ベンゼンの合成
4-ブロモ-3-クロロフェノール1.156gをDMF 10mlに溶解し、p-クロロベンジルクロライド 0.924g及び炭酸カリウム0.937gを加え80℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、粗製の標記化合物1.808gを淡黄色粘稠液体として得た。収率97.7%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.47 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.36 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.32 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.06 (d, J= 2.9Hz, 1H), 6.73 (dd, J= 8.9, 2.4Hz), 4.98 (s, 2H). 。
25ml四つ口フラスコに前項で合成した1-ブロモ-2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)ベンゼン 1.000gを秤量しTHF 6.0mlに溶解した。これを内温-70℃に冷却し、2.67M / n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液1.25mlを4分間で滴下した。同温度で30分間撹拌した後、シュウ酸ジメチル0.427gをTHF 3mlに溶解した溶液を3分間で滴下し、0.75時間撹拌した。反応終了後、濃塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物0.635gを無色粘稠液体として得た。収率62.2%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ : 7.82 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.38 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.6Hz, 2H), 7.02 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.8, 2.4Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.95(s, 3H)。
前項で得られたメチル 2-(2-クロロ-4-((4-クロロベンジル)オキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.604gをDMAc 3.5mlに溶解し、TMSOB 0.336g、及びトリアゾールナトリウム0.195gを加え、室温で0.5時間、50℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物0.192gを白色固体として得た。収率25.5%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.97 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.38-7.31 (m, 5H), 6.98 (d, J= 2.6Hz, 1H), 6.77 (dd, J= 8.8, 2.5Hz, 1H), 4.99 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (d, J= 14.2Hz, 1H), 4.85 (s, 1H), 3.78 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン 1.23gをDMF 11mlに溶解し、2-ナフトール 1.12g及び炭酸カリウム1.18gを加え、90℃で4時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 40g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.968gを無色粘稠液体として得た。収率45.9%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.89 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.77 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.54-7.45 (m, 3H), 7.23 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(ナフタレン-2-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オン0.952gを秤量し、DMSO 10mlを加えて溶解した。ここにヨウ素2.60gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム3.11gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.65mlを追加し、35℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰のヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物 0.579gを無色液体として得た。収率53.0%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 7.91 (d, J= 8.9Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.9Hz, 1H), 7.81 (dd, J= 8.4, 0.5Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.23 (dd, J=8. 9, 2.4Hz, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(2-クロロ-4-(4-ナフタレン-2-イルオキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.530gをDMF 3mlに溶解し、TMSOI 0.345g、及びトリアゾールナトリウム0.157gを加え、室温で0.5時間撹拌した。これを50℃のバスに入れ2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 9g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.402gを白色固体として得た。収率28.4%。
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.89 (s, 1H),7.89-7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.53-7.40 (m, 4H), 7.21 (dd, J=8.9, 2.4Hz, 1H), 7.03 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 5.04 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.95 (d, J= 14.3Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.21gをN-メチル-2-ピロリドン(NMP) 15mlに溶解し、4-シアノフェノール1.26g及び炭酸セシウム3.89gを加え、130℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 75g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物 1.466gを無色粘稠液体として得た。収率73.9%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.70-7.67 (m, 3H), 7.12-7.09 (m, 3H), 6.99 (dd, J= 8.5, 2.4Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.43gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素3.894gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム4.66gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.0mlを追加し、35℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 35g、トルエン/酢酸エチル=5/1)によって精製した後にヘキサン/酢酸エチルより再結晶を行い、標記の化合物0.643gを無色固体として得た。収率38.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.85 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.16 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.08 (d, J= 2.3Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 8.6, 2.3Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル2-(2-クロロ-4-(4-シアノフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート0.620gをDMF 4.5ml に溶解し、TMSOB 0.374g、及びトリアゾールナトリウム0.216gを加え、室温で0.5時間撹拌の後、50℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 15g、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物0.202gを白色固体として得た。収率25.8%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.7Hz, 1H), 7.08 (d, J= 2.5Hz, 1H), 7.05 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 8.7, 2.5Hz, 1H), 5.03 (d, J= 14.3Hz, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.96 (d, J= 14.3Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン 1.43gをDMF 15mlに溶解し、4-クロロ-3-フルオロフェノール 1.50g及び炭酸カリウム1.62gを加え、100℃で3時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 60g、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物2.222gを無色粘稠液体として得た。収率89.4%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.65 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.41 (t, J= 8.7Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.88 (dd, J= 9.6, 2.7Hz, 1H), 6.83 (ddd, J= 8.7, 2.7, 1.3Hz), 2.66 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-クロロ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.508gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.09gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム4.85gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.0mlを追加し、35℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 33g、ヘキサン/酢酸エチル=6/1)によって精製し、標記の化合物1.064gを淡黄色液体として得た。収率61.5%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.83 (d, J= 8.6Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.7Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 8.6, 2.4Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 9.4, 2.7Hz, 1H), 6.86 (ddd, J= 8.7, 2.7, 1.3Hz), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(2-クロロ-4-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート1.05gをDMF 6ml に溶解し、TMSOB 0.579g、及びトリアゾールナトリウム0.335gを0℃で加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50℃のバスで2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、ヘキサン/酢酸エチル=1/4)によって精製し、標記の化合物0.380gを淡黄色固体として得た。収率29.3%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.01 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.43 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.38 (t, J= 8.7Hz, 1H), 7.02 (d, J= 2.5Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.76 (ddd, J= 8.7, 2.7, 1.3Hz), 5.02 (d, J= 14.3Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.94 (d, J= 14.3Hz, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(2-(4-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-フルオロアセトフェノン 1.24gをDMF 15mlに溶解し、4-クロロフェノール 1.269g及び炭酸セシウム3.82gを加え、100℃で5.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 30g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.30gを無色粘稠液体として得た。収率58.7%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.83 (dd, J= 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.45 (ddd, J= 8.3, 7.3, 1.8Hz, 1H), 7.32 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.20 (ddd, J= 7.8, 7.3, 1.1Hz, 1H), 6.95 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.90 (dd, J= 8.3, 1.1Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). 。
100mlナスフラスコに前項で合成した1-(2-(4-クロロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.28gを秤量し、DMSO 20mlを加えて溶解した。ここにヨウ素4.20gを加え100℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム5.00gを加え、100℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.05mlを追加し、35℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 32g、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.011gを淡黄色液体として得た。収率67.2%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.96 (dd, J= 7.8, 1.8Hz, 1H), 7.55 (ddd, J= 8.5, 7.3, 1.8Hz, 1H), 7.35 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.86 (d, J= 8.3Hz, 1H), 3.72 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル 2-(2-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-オキソアセテート1.01gをDMF 7ml に溶解し、TMSOB 0.660g、及びトリアゾールナトリウム0.381gを0℃で加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50℃のバスで2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 20g、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.273gを白色固体として得た。収率21.0%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 8.05 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.44 (dd, J= 7.8, 1.6Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.30 (d, J= 9.0Hz, 2H), 7.20 (ddd, J= 8.6, 7.3, 1.1Hz, 1H), 6.90 (d, J= 9.0Hz, 2H), 6.86 (dd, J= 8.1, 1.0Hz, 1H), 5.03 (d, J= 14.1Hz, 1H), 4.87 (d, J= 14.1Hz, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.55 (s, 3H). 。
2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)-5-クロロピリジンの合成
2,5-ジクロロピリジン741.3 mg、N-メチルピロリドン9.0 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、4-ブロモ-3-クロロフェノール1.14 g、炭酸セシウム1.96 gを加えて160℃のオイルバスで加熱撹拌した。5時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを3回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ジアリールエーテルの褐色液体粗製物 1.91 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=100:0→95:5)にて精製し、標記化合物2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)-5-クロロピリジン1.53 gを無色液体化合物として得た。収率95.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.12 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H). 。
前項で得られた2-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)-5-クロロピリジン640 mg、シュウ酸ジメチル284 mg、テトラヒドロフラン5.0 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後、ドライアイスアセトンバスで-78 ℃に冷却し、n-ブチルリチウム0.82 mL (2.67 M)を加えて撹拌した。反応開始から1.5時間後、2N塩酸を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、ケトエステルの橙色液体粗製物748 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン:酢酸エチル=88:12から67:33)にて精製し、標記の化合物メチル2-(2-クロロ-4-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソアセテート338 mgを無色液体化合物として得た。収率51.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.17 (dd, J = 2.7, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.7, 2.7 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られたメチル2-(2-クロロ-4-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-オキソアセテート 313 mg、N,N-ジメチルアセトアミド1.44 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、トリアゾールナトリウム114 mg、TMSOB 200 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から3時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの黄色液体粗製物 338 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:酢酸エチル=47:53→0:100)にて精製し、標記の化合物2-(2-クロロ-4-((5-クロロピリジン-2-イル)オキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート 166 mgを無色粘稠状物として得た。収率42.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.89 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
(4-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)フェニル)ペンタフルオロ-λ6-サルファンの合成
4-フルオロフェニルサルファーペンタフルオリド890.8 mg、DMF 7.2 mLを30 mL遠沈管に加えて溶解した後、4-ブロモ-3-クロロフェノール914.8 mg、炭酸セシウム1.5680 gを加えて120 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。反応開始から4時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、ヘキサンで3回抽出した。これを2回水洗し、1回飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、臭化アリールの褐色液体粗製物 1.5400 gを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル, ヘキサン)にて精製し、標記の化合物(4-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)フェニル)ペンタフルオロ-λ6-サルファン1.3452 gを無色液体化合物として得た。収率81.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.74 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H). 。
前項で得られた(4-(4-ブロモ-3-クロロフェノキシ)フェニル)ペンタフルオロ-λ6-サルファン409.9 mg、テトラヒドロフラン1.5 mLを25 mLナスフラスコに加えて溶解した後氷冷し、イソプロピルマグネシウムクロリド・塩化リチウム錯体1.18 mL (1.27 M)を加えて撹拌した。30分後、クロログリオキシル酸メチル0.15 mLを加え、撹拌を続けた。1時間後、2N塩酸を加えて反応を停止し、クロロホルムで3回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、橙色液体粗製物 524.6 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=91/9→70/30)にて精製し、標記の化合物2-(2-クロロ-4-(4-ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル59.2 mgを無色液体化合物として得た。収率14.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-クロロ-4-(4-ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル59.2 mg、DMAc 0.2 mLを50 mLナスフラスコに加えて溶解した後、トリアゾールナトリウム16.9 mg、TMSOB 29.5 mgを加えて50 ℃のオイルバスで加熱撹拌した。3時間後、塩化アンモニウム水溶液を加え、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、黄色液体粗製物 59.1 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=1/1)にて精製し、標記の化合物2-(2-クロロ-4-(4-(ペンタフルオロ-λ6-スルファニル)フェノキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピオン酸メチル(化合物I-33) 25.1 mgを無色液体化合物として得た。収率35.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.87 (s, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.31 gをNMP 14 mLに溶解し、2,4-ジフルオロフェノール1.02 g及び炭酸カリウム1.27 gを加え、100 ℃で5.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1)によって精製し、標記の化合物1.65 gを無色粘稠液体として得た。収率77.3%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.16 (td, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.02-6.90 (m, 3H), 7.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.652 g、DMSO 20 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した。ここにヨウ素5.70 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム5.76 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.2 mLを追加し、35 ℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰のヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5/1)によって精製し、標記の化合物1.20 gを無色液体として得た。収率62.7%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.04-6.90 (m, 4H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル1.20 gをDMAc 5.5 mLに溶解し、TMSOB 0.757 g、トリアゾールナトリウム0.434 gを加え、室温で0.5時間撹拌した。これを50 ℃のバスに入れ4時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.402 gを白色固体として得た。収率24.0%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.99 (1H, s), 7.88 (1H, s), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (td, J = 8.9, 5.5 Hz, 1H), 7.00-6.90 (m, 3H), 6.76 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-(2-ブロモ-4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノン1.26 g、DMF 10 mLに溶解し、4-ブロモフェノール 1.11 g、炭酸セシウム2.46 gを加え、100 ℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1)によって精製し、標記の化合物1.93 gを無色粘稠液体として得た。収率89.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.57-7.49 (m, 3H), 7.20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-6.93 (m, 3H), 2.64 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-ブロモ-4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.91 g、DMSO 20mLを100mLナスフラスコに加えて溶解した。ここにヨウ素4.20 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム5.00 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.05 mLを追加し、35 ℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.38 gを淡黄色液体として得た。収率64.7%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 3H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-ブロモ-4-(4-ブロモフェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル1.38 gをDMF 5mL に溶解し、TMSOB 0.696 g、トリアゾールナトリウム0.397 gを加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50 ℃のバスで3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.335 gを淡黄色固体として得た。収率20.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.97 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.85 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-トリフルオロメチル-4-フルオロアセトフェノン1.61 gをDMF 10mLに溶解し、4-ブロモフェノール 1.48 g、炭酸セシウム3.27 gを加え、100 ℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、真空乾燥する事により、標記の化合物2.50 gを無色粘稠液体として得た。収率89.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.55-7.49 (m, 3H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.9Hz, 2H), 2.58 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン2.48 g、DMSO 15 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した。ここにヨウ素5.61 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム6.70 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.05 mLを追加し、35 ℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.38 gを淡黄色液体として得た。収率49.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(4-(4-ブロモフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル 1.38 gをDMF 5 mL に溶解し、TMSOB 0.707 g、トリアゾールナトリウム0.406 gを加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50 ℃のバスで5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.147 gを淡黄色固体として得た。収率4.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.11 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 6.93 (d, J = 8.8 Hz), 5.08 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(2-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-ブロモ-4-フルオロアセトフェノン 1.24 gをNMP 10 mLに溶解し、4-トリフルオロフェノール 1.10 g、炭酸セシウム2.46 gを加え、100 ℃で0.5時間、120 ℃で1時間、140 ℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1)によって精製し、標記の化合物1.04 gを無色粘稠液体として得た。収率50.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.01 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.02 gを秤量し、DMSO 11.5 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した。ここにヨウ素2.33 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム2.76 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.60 mLを追加し、35 ℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物0.677 gを淡黄色液体として得た。収率58.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.25 (d. J = 2.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル 0.663 gをDMF 4.5 mLに溶解し、TMSOB 0.344 g、トリアゾールナトリウム0.195 gを加え、室温まで戻しながら30分撹拌した。これを50 ℃のバスで4時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.142 gを淡黄色固体として得た。収率17.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.98 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 5.00 (s, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-トリフルオロメチル-4-フルオロアセトフェノン1.20 gをNMP 10 mLに溶解し、4-トリフルオロメチルフェノール1.16 g、炭酸セシウム2.48 gを加え、120 ℃で1.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製する事により、標記の化合物1.31 gを無色粘稠液体として得た。収率64.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 2H), 2.59 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)エタン-1-オン1.30 gを秤量し、DMSO 15 mLを100 mLナスフラスコに加えて溶解した。ここにヨウ素3.03 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム3.61 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.75 mLを追加し、35 ℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物0.755 gを淡黄色液体として得た。収率51.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.23-7.17 (m, 3H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル0.386 gをジクロロエタン4 mLに溶解し、-15 ℃に冷却した後にトリメチルアルミニウム-ヘキサン溶液1.4 mL (1.4 M)を10分間で滴下した。同温度で30分間撹拌した後、塩酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。真空乾燥する事により標記の化合物0.392 gを無色液体として得た。
前項で得られた2-ヒドロキシ-2-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)プロピオン酸メチル0.392 gをトルエン5 mLに溶解し、p-トルエンスルホン酸一水和物94.8 mgを加え1時間還流した。ここにp-トルエンスルホン酸一水和物91.8 mgを加えて1時間、モレキュラーシーブス4A 0.5 gを加えて30分、さらにp-トルエンスルホン酸一水和物109 mgを加えて1時間還流した。反応終了後、ろ過により固形物を除去し、炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.258 gを無色液体として得た。収率68.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 3.77 (s, 1H). 。
前項で合成した2-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)アクリル酸メチル0.250 gをアセトニトリル1.6 mL、メタノール1.6 mLに溶解し、氷浴で冷却した後、過酸化水素-尿素付加物184 mg、炭酸カリウム89.2 mgを加え、室温で6.5時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸を加えた後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物0.239 gを無色液体として得た。収率91.7%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.64 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 6.2 Hz, 1H). 。
前項で得られた2-(2-(トリフルオロメチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェノキシ)フェニル)オキシラン-2-カルボン酸メチル0.230 gをDMF 2 mLに溶解し、トリアゾール51.7 mg、トリアゾールナトリウム39.4 mg を加えて50 ℃で3時間、60℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウム乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.187 gを白色固体として得た。収率69.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.12 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.45 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.09 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.73 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.30 gをDMF 10 mLに溶解し、4-ブロモ-3-フルオロフェノール1.60 g、炭酸セシウム3.17 gを加え、80 ℃で3時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1)によって精製し、標記の化合物2.03 gを無色粘稠液体として得た。収率78.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.8, 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.8, 2.7, 0.9 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-2-クロロフェニル)エタン-1-オン2.01 gをDMSO 11.5 mLを加えて溶解した。ここにヨウ素4.74 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム56.8 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.2 mLを追加し、35 ℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.36 gを淡黄色液体として得た。収率59.8%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 8.7, 7.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 8.7, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(4-(4-ブロモ-3-フルオロフェノキシ)-2-クロロフェニル)-2-オキソ酢酸メチル1.11 gをDMAc 6 mL に溶解し、TMSOB 0.603 g、トリアゾールナトリウム0.345 gを加え、室温で30分撹拌した。これを50 ℃のバスで2時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.365 gを淡黄色固体として得た。収率27.2%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.01 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.7, 7.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (ddd, J = 8.7, 2.7, 1.1 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.88 (s, 3H), 3.80 (s, 3H). 。
1-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-トリフルオロメチル-4-フルオロアセトフェノン1.85 gをDMAc 15 mLに溶解し、3,4-ジフルオロフェノール1.40 g、炭酸セシウム3.81 gを加え、90 ℃で1時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去する事により、標記の化合物2.75 gを無色粘稠液体として得た。収率96.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.92 (ddd, J = 10.7, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 2.58 (s, 3H). 。
前項で合成した1-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)エタン-1-オン2.73 gを秤量し、DMSO 35 mLを加えて溶解した。ここにヨウ素6.91 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム8.35 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン1.7 mLを追加し、35 ℃で2時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.60 gを淡黄色液体として得た。収率51.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 6.96 (ddd, J = 10.5, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.87-6.82 (m, 1H), 3.95 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル1.59 gをジクロロエタン17.6 mLに溶解し、-15 ℃に冷却した後にトリメチルアルミニウム-ヘキサン溶液6.3 mL (1.4 M)を6分間で滴下した。同温度で30分間撹拌した後、塩酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。これをトルエン15 mLに溶解し、98%硫酸426 mgを加え0.5時間還流した。反応終了後、この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下し、水、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=10/1)によって精製し、標記の化合物0.757 gを無色液体として得た。収率77.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.28 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 10.9, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.60 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). 。
前項で合成した2-(4-(3,4-ジフルオロフェノキシ)-2-(トリフルオロメチル)フェニル)アクリル酸メチル0.726 gをアセトニトリル4.6 mL、メタノール4.6 mLに溶解し、氷浴で冷却した後、過酸化水素-尿素付加物532 mg、炭酸カリウム258 mgを加え、室温で7時間撹拌した。反応終了後、2N塩酸を加えた後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。これをDMF 5 mLに溶解し、トリアゾール130 mg、トリアゾールナトリウム170 mgを加えて60 ℃で5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.187 gを白色固体として得た。収率79.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 8.11 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.9Hz, 1H), 7.38 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.22-7.15 (m, 1H), 7.06 (dd, J = 8.9, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 10.7, 6.6, 2.9 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 1H), 4.72 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(キノリン-6-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-クロロ-4-フルオロアセトフェノン1.01 gをNMP 10 mLに溶解し、6-キノリノール1.02 g、炭酸セシウム2.46 gを加え、80 ℃で3.5時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=2/3)によって精製し、標記の化合物1.19 gを無色粘稠液体として得た。収率68.1%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 8.91 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.4, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-クロロ-4-(キノリン-6-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オン1.18 gにDMSO 15 mLを加えて溶解した。ここにヨウ素3.24 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム3.84 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.8 mLを追加し、35 ℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液で過剰ヨウ素をクエンチし、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。濾取した固体をトルエンでデカンテーションし、先の溶液に加えた。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物242 mgを淡橙色液体として得た。収率17.8%。
前工程で得られた2-(2-クロロ-4-(キノリン-6-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチル239 mgをDMAc 2.1 mLに溶解し、TMSOB 148 mg、トリアゾールナトリウム83.1 mgを加え、室温で30分撹拌した。これを50 ℃のバスで6時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/メタノール=20/1)によって精製した後酢酸エチルから再結晶を行い、標記の化合物37.4 mgを白色固体として得た。収率12.6%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 8.89 (dd, J = 4.2, 1.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.97 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). 。
1-(2-クロロ-4-(ナフタレン-1-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オンの合成
2-トリフルオロメチル-4-フルオロアセトフェノン1.20 gをNMP 10 mLに溶解し、1-ナフトール1.21 g、炭酸セシウム2.96 gを加え、100 ℃で4時間撹拌した。反応終了後、トルエンを加え有機層を水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去する事により、標記の化合物1.37 gを淡橙色固体として得た。収率58.7%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz), 6.89 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz), 2.64 (s, 3H). 。
前項で得られた1-(2-クロロ-4-(ナフタレン-1-イルオキシ)フェニル)エタン-1-オン1.36 gを秤量し、DMSO 15 mLを加えて溶解した。ここにヨウ素3.48 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム4.09 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.95 mLを追加し、35 ℃で3時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=7/1)によって精製し、標記の化合物1.07 gを淡黄色固体として得た。収率69.0%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.58-7.47 (m, 3H), 7.18 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.95 (dd, J= 8.7, 2.4Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). 。
前項で得られた2-(2-クロロ-4-(ナフタレン-1-イルオキシ)フェニル)-2-オキソ酢酸メチルをDMAc 6 mL に溶解し、TMSOB 0.641 g、トリアゾールナトリウム0.368 gを加え、室温で30分撹拌した。これを50 ℃のバスで3時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で3回洗浄した後、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/3)によって精製し、標記の化合物0.368 gを白色固体として得た。収率27.9%。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ : 8.02 (brd, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (brd, J = 9.3 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.44 (dd, J = 8.1, 7.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 3.79 (s, 3H). 。
1-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エタン-1-オンの合成
市販の2-クロロ-5-アセチルピリジン0.998 gをDMF 13 mLに溶解し、4-クロロフェノール0.908 g及び炭酸セシウム2.51 gを加え、80 ℃のオイルバスで1.5時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチルを加え有機層を水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム/酢酸エチル=50/1)によって精製する事により、標記の化合物1.33 gを無色液体として得た。収率83.9%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7Hz, 1H), 2.57 (s, 3H). 。
前項で合成した1-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)エタン-1-オン1.00 gを秤量し、DMSO 16 mLを加えて溶解した。ここにヨウ素3.26 gを加え100 ℃のオイルバスで0.5時間撹拌した。反応終了後、60 ℃まで冷却した後、ここに炭酸カリウム3.93 gを加え、100 ℃で0.5時間撹拌した。これを35 ℃まで冷却し、ここにヨードメタン0.303 mLを追加し、35 ℃で2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和亜硫酸ナトリウム水溶液、トルエンを加え、析出した溶液をセライトろ過した。溶液の有機層を分離して水層をトルエンで抽出した。有機層を併せて水及び飽和食塩水で洗浄した。これを無水硫酸ナトリウム乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5/1)によって精製し、標記の化合物0.156 gを淡黄色固体として得た。収率51.3%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.88 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz), 7.04 (dd, J = 8.7, 0.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). 。
水素化ナトリウム24.7 mgを20 mLナスフラスコに秤量し、ヘキサンでデカンテーションした後、DMSO 1 mLに懸濁した。ここにメチルトリフェニルホスフィンヨージド0.270 mgを加え、室温で30分間撹拌の後、前項で合成した2-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)-2-オキソ酢酸メチル0.148 gをDMSO 1.5 mLに溶解して2分間で滴下し、室温で3時間撹拌した。反応終了後、1 mol/L塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=5/1)によって精製し、標記の化合物55.1 mgを無色液体として得た。収率37.6%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). 。
前項で合成した2-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)アクリル酸メチル55.1 mgをアセトニトリル0.5 mL 及びメタノール0.5 mLに溶解し、氷浴冷却下で過酸化水素-尿素付加物(UHP) 56.7 mg及び炭酸カリウム25.9 mgを加え、室温で3時間撹拌した。反応終了後、塩化アンモニウム水溶液を加えた後に酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して溶媒を留去した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=3/1)によって精製し、標記の化合物28.7 mgを無色液体として得た。収率49.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.31 (d, J = 2.5, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.9Hz, 2H), 6.93 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H). 。
前項で合成した2-(6-(4-クロロフェノキシ)ピリジン-3-イル)オキシラン-2-カルボン酸メチル28.7 mgをDMF 0.5 mLに溶解し、トリアゾール7.4 mg、及びトリアゾールナトリウム9.6 mgを加えて50 ℃で40分間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=1/5)によって精製し、標記の化合物23.7 mgを白色固体として得た。収率67.4%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.47 (d, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.45 (s, 1H), 4.40 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). 。
メチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-メトキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピオネート(I-63)の合成
合成例11で合成した2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル) 2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロピオン酸をDMFに溶解した後、炭酸セシウム、ヨードメタンを加えて撹拌した。3時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。これを水洗し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、アゾールの褐色液体粗製物を得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル=9/1→0/1)にて精製し、標記の化合物を得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.33 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.99-6.94 (m, 3H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). 。
N-ベンジル-2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-ヒドロキシ-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパンアミド(I-440)の合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 91 mgをDMF 1 mLに溶解した後、ベンジルアミン30 mg、4-(4,6-ジメトキシ-1,3,5-トリアジン-2-イル)-4-メチルモルホリニウムクロライド水和物(DMT-MM) 77 mgを加えて室温下で12時間放置した後、12時間撹拌し、更に12時間放置した。溶媒留去したのち、水を加えクロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウム乾燥した後に溶媒留去して得られた粗成生物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル, クロロホルム:メタノール = 39:1)で精製することにより標記の化合物12.2 mgを無色固体として得た。収率12%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.24 (s, 1H), 7.95 (t, J = 6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.21 (t, J = 9.3 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 5 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 14.9, 6.3 Hz, 1H), 4.20 (dd, J = 15, 5.9 Hz, 1H). 。
メチル2-アセトキシ-2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパノエートの合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 83.0 mg 、ピリジン0.2 mLを10 mLナスフラスコに加えて溶解した後、塩化アセチル28 μL を加えて撹拌した。6時間後、N,N-ジメチルアミノピリジン2.8 mgを加えて撹拌を続けた。5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、褐色液体粗製物107mgを得た。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、クロロホルム:酢酸エチル=72:28→21:79)にて精製し、標記の化合物7.7 mgを白色固体として得た。収率5.6%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:7.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.34 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.77 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).。
メチル2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-2-((フェニルカルバモイル)オキシ)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル) プロパノエート(化合物I-441)の合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 82.2 mg、N,N-ジメチルホルムアミド0.2 mLを10 mLナスフラスコに加えて溶解した後、イソシアン酸フェニル26 μLを加えて室温で撹拌した。7.5時間後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止し、トルエンで3回抽出した。これを1回水洗し、飽和食塩水で1回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、白色固体粗製物114 mgを得た。カラムクロマトグラフィー(クロロホルム:酢酸エチル=100:0→70:30)にて精製し、標記の化合物16.1 mgを白色固体として得た。収率15%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.79 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.44-7.31 (m, 7H), 7.16-7.10 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 3H), 6.78 (br, 1H), 5.50 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). 。
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(化合物I-442)の合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 81.6mgをN,N-ジメチルホルムアミド0.2mLに溶解し、水素化ナトリウム11.0mg、二炭酸ジ-tert-ブチル92μL、ジメチルアミノピリジン5.6mgを加え、室温で0.5時間撹拌した。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えトルエンで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)によって精製し、標記の化合物105mgを無色粘稠液体として得た。収率100%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.35 (d, J= 9.0Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.96 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.77 (dd, J= 9.0, 2.6Hz, 1H), 5.39 (d, J= 15.1Hz, 1H), 5.34 (d, J= 15.1Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 1.54 (s, 9H). 。
メチル2-((tert-ブトキシカルボニル)オキシ)-2-(2-クロロ-4-(4-クロロフェノキシ)フェニル)-3-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)プロパノエート(化合物I-54)の合成
合成例5で合成した化合物(I-1) 75.0mgを耐圧反応管内に秤量し、ここに2mol/LメチルアミンTHF溶液4mLを加え、80℃で21時間及び室温で8日間反応した。反応終了後、溶媒と過剰のアミンを減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/エタノール=15/1)によって精製する事により、標記の化合物9.0mgを無色粘稠液体として得た。収率12%。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ:8.10 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.9Hz, 2H), 7.00 (d, J= 2.6Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.9Hz, 2H), 6.82 (dd, J= 8.8, 2.6Hz, 1H), 6.56 (br q, J= 5.0Hz, 1H), 5.38 (s, 1H), 5.12 (d, J= 14.1Hz, 1H), 5.04 (d, J= 14.1Hz, 1H), 2.78 (d, J= 5.0Hz, 3H). 。
合成した本特許記載の任意のアゾール誘導体を用いて以下のように水和物及び乳剤を製剤した。
製剤例1(水和剤)
アゾール誘導体 21.4 部
ラウリル硫酸ナトリウム 2部
アルキルナフタレンスルホン酸ホルマリン縮合物のナトリウム塩 5部
ステアリン酸亜鉛 0.2部
ホワイトカーボン 3部
クレー 68.4部
を粉砕混合して水和剤とし、水で希釈して使用した。
製剤例2(乳剤)
アゾール誘導体 5.4部
ポリオキシアルキレンアルキルエーテル・アルキルベンゼンスルホン酸
金属塩・アルキルベンゼン混合物 3.7部
ポリオキシアルキレンアルキルエーテル 11.2部
N,N‐ジメチルオクタンアミド・N,N‐ジメチルデカンアミド 47.8部
大豆脂肪酸メチルエステル 31.9部
を均一に混合溶解して乳剤とした。
シャーレ試験により、本発明に係る化合物の各種植物病原性糸状菌に対する抗菌性を試験した。対照合物として対照化合物A及び上記製造例で合成した対照化合物Bを用いた。対照化合物Aは特許文献1に記載される化合物であり、下記化学式(A)で表される。また、対照化合物Bは特許文献2に記載される化合物であり、下記化学式(B)で表される。
(式中,R=菌糸伸長抑制率(%),dc=無処理平板上の菌叢直径,dt=薬剤処理平板上の菌叢直径をそれぞれ示す。)
得られた結果を、表9に示す基準にしたがって5段階評価した。抗菌性指数が大きいほど、抗菌性に優れていることを示す。
前述の方法によりFusarium graminearumを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-20、I-21、I-23、I-25、I-24、I-47、I-48、I-7、I-29、I-236、I-130、I-234、I-128、I-40、I-133、IIId-1はいずれも抗菌指数5を示した。これに対し、対象化合物Bは抗菌指数3であった。また、1.25mg/Lにおいては対照化合物Aが抗菌指数4であるのに対して化合物I-1、I-25、I-122、I-130は抗菌指数5を示した。
前述の方法によりPyrenophora teresを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて対照化合物Aが抗菌指数2であるのに対して化合物I-1、I-228、I-3、I-27、I-29、I-236、I-130は抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数2であった。
前述の方法によりPyricularia oryzaeを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-20、I-21、I-23、I-25、I-26、I-52、I-27、I-28、I-47、I-48、I-7、I-29、I-31、I-236、I-130、II-1、IIIc-1はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数2であった。また、0.63mg/Lにおいては対照化合物Aが抗菌指数3であるのに対して化合物I-1、I-122、I-228は抗菌指数5を示した。
前述の方法によりGaeumannomyces graminisを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-2、I-5、I-18、I-19、I-20、I-21、I-23、I-24、I-25、I-26、I-52、I-27、I-28、I-47、I-48、I-7、I-29、I-35、I-33、I-31、I-236、I-130、II-1、IIIb-9、IIIc-1はいずれも抗菌指数5を示した。また、0.08mg/Lにおいては対照化合物Aが抗菌指数3、対象化合物Bが1であるのに対して化合物I-1、I-23、I-25、I-122、I-228、I-27、I-29、I-236、I-130は抗菌指数5を示した。
前述の方法によりUstilago nudaを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-19、I-20、I-21、I-25、I-27、I-7、I-29、I-236、I-130はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数1であった。また、1.25mg/Lにおいては対照化合物Aが抗菌指数3であるのに対して化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-236、I-130は抗菌指数5を示した。
前述の方法によりRhizoctonia solaniを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-5、I-6、I-22、I-334、I-27、I-236、I-130はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数2であった。
前述の方法によりSclerotinia sclerotiorumを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-18、I-20、I-21、I-23、I-25、I-26、I-27、I-47、I-48、I-7、I-29、I-33、I-31、I-236、I-130、IIIc-1はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数2であった。
前述の方法によりMicrodochium nivaleを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-21、I-25、I-52、I-27、I-47、I-48、I-29、I-236、I-130はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数1であった。
前述の方法によりGibberella fujikuroiを用いて抗菌試験を行った。
被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-19、I-20、I-21、I-23、I-25、I-26、I-27、I-47、I-48、I-7、I-29、I-31、I-236、I-130、IIIc-1はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Bは抗菌指数2であった。
前述の方法によりZymoseptoria triticiを用いて抗菌試験を行った。被験物質5mg/Lにおいて化合物I-1、I-122、I-228、I-334、I-20、I-21、I-52、I-47、I-7、I-29、I-236、I-130、IIIc-1はいずれも抗菌指数5を示した。この時、対象化合物Aは抗菌指数4、対象化合物Bは抗菌指数1であった。
本発明化合物を所定の薬剤濃度となるようにアセトンに溶解し、グラミンSを含むイオン交換水に5%(V/V)添加した(グラミンSの終濃度60ppm)。調製した薬液を、角型プラスチックポット(6cm×6cm)で栽培した第2葉期のコムギ(品種:農林61号)に1000L/haの割合で散布した(薬剤処理区)。なお、化合物を含まないアセトン5%含有のイオン交換水(グラミンSの終濃度60ppm)をコムギに散布したものを無処理区とした。散布後、コムギ葉上の散布液を風乾させ、コムギ赤さび病菌の胞子液(胞子200個/視野に調整、60ppmグラミンS)を噴霧接種し、25℃高湿度条件下で48時間保った。その後は温室内で管理した。接種後14日目にコムギ赤さび病の罹病度を調査し、防除価を下記式により算出した。
防除価(%) = (1 −薬剤処理区の平均罹病度 / 無処理区の平均罹病度) × 100
また羅病度は下記の表11に基づき判断した。
角型プラスチックポット(6cm×6cm)を用いて栽培した子葉期のキュウリ(品種: 相模半白節成)に、本発明化合物を試験例2に準じて所定濃度(100g/l)に調製し、1,000L/haの割合で散布した。散布葉を風乾した後、灰色かび病菌の胞子液をしみこませたペーパーディスク(直径8mm)を乗せ、20℃高湿度条件下に保った。接種後、4日目にキュウリ灰色かび病の罹病度を調査して、防除価を下記式により算出した。
防除価(%) = (1 − 散布区の平均罹病度 / 無散布区の平均罹病度) × 100
また羅病度は下記の表12に基づき判断した。
<試験例4:種子処理によるコムギ生育影響及びコムギ赤さび病の防除効果試験>
種子処理によるコムギに対する生育影響及びコムギ赤さび病の防除効果を評価した。処理量が200g ai/100kg seeds、20g ai/100kg seeds又は2g ai/100kg seedsとなるようにDMSOに溶解した化合物をプラスチックチューブ内でコムギ種子(品種:農林61号)に塗沫した後、8粒のコムギ種子を80cm2ポットに播種した。温室内で下部給水管理し、播種16日後にコムギの草丈を調査し、下記式によりコムギに対する生育程度(%)を調べ、生育程度を下記式により算出した。
生育程度(%) = (薬剤処理区の草丈 / 無処理区の草丈) × 100
生育程度の結果を下記表13に示す。
防除価(%) = (1 −薬剤処理区の平均罹病度 / 無処理区の平均罹病度) × 100
防除価の結果を下記表14に示す。
化合物(I-1)及び対照化合物Aを有効成分とする乳剤(製剤例2に準じて作製)を用いて、イギリスの試験圃場にてコムギ葉枯病に対する防除効果試験を行った。それぞれの乳剤に含まれる薬量が表15に示す量になるよう調整し、生育ステージBBCH31−32及び37−39で2回散布した(200L/ha)。2回目散布50日後に止葉と第二葉の発病度を評価した。止葉と第二葉の発病度の平均発病度から防除価を算出した。
防除価(%)=(1−(処理区の平均発病度/無処理区の平均発病度))×100
以上の結果を表15に示す。
Claims (12)
- 下記一般式(I)で表される化合物、又はそのN−オキシド若しくは農薬学的に許容可
能な塩。
Aは、Nであり;
Dは、水素であり;
ここで、
R1は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基、フェニル−C2−C4−アルキニル基又はCOXR5であり;
ここで、R5は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり;
Xは、単結合、−O−又は−NR6−であり;
R6は、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり、R5とR6とは環を形成していてもよく;
R2は、−OR7又は−NR8R9であり;
R7、R8及びR9は、それぞれ独立に、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基、C3−C8−シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4−アルキル基、フェニル基、フェニル−C1−C4−アルキル基、フェニル−C2−C4−アルケニル基又はフェニル−C2−C4−アルキニル基であり、R8とR9とは環を形成していてもよく;
ここで、R1、R2、R5、R6、R7、R8及びR9における脂肪族基は、1、2、3若しくは可能な最大数の同一の又は異なる基Raを有していてもよく、Raは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルコキシ基及びC1−C4−ハロアルコキシ基から互いに独立して選択され;
R4は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、フェニル基、フェニル−オキシ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基又はC1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5であり;
R1、R2、R5、R6、R7、R8及びR9におけるシクロアルキル基若しくはフェニル基部分又はR4におけるフェニル基部分は、1、2、3、4、5若しくは可能な最大数の同一の又は異なる基Rbを有していてもよく、Rbは、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルキル基及びC1−C4−ハロアルコキシ基から互いに独立して選択され;
R3は、ハロゲン基、シアノ基、ニトロ基、フェニル基、フェニル−オキシ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
ここで、R10は、C1−C4−アルキル基又はC1−C4−ハロアルキル基であり;
Eは、フェニル基又はN原子を1若しくは2つ含む6員の芳香族複素環であり;
R3は任意の置換位置にn個結合しており;
Eがフェニル基の場合、nは0、1、2、3又は4であり、EがN原子を1若しくは2つ含む6員の芳香族複素環である場合は、nは0、1又は2であり;
Yは、Eの任意の位置に接続する酸素原子であり;
Zは、フェニル基若しくはナフチル基である芳香族炭化水素基、又は、O、N若しくはSから選択されるヘテロ原子を1〜4つ含む5員又は6員の芳香族複素環若しくは2環から構成される9員又は10員の芳香族複素環であり;
R4は任意の置換位置にm個結合しており;
Zが芳香族炭化水素基である場合、mは1、2、3、4又は5であり、Zが芳香族複素環である場合、mは0、1、2、3又は4である] - 上記一般式(I)において、
R1が、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基、C2−C6−アルキニル基又はCOXR5であり;
R2が、−OR7であり;
R5が、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基又はC2−C6−アルキニル基であり;
R6が、水素、C1−C6−アルキル基、C2−C6−アルケニル基又はC2−C6−アルキニル基である、
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
R4が、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5である、
請求項1に記載の化合物又はその塩。 - 上記一般式(I)において、
R1が、水素、C1−C6−アルキル基又はCOXR5であり;
R5が、水素又はC1−C6−アルキル基であり;
R6が、水素であり;
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、−SOR10又は−SF5であり;
R4が、ハロゲン基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基、C1−C4−ハロアルコキシ基、C1−C4−アルキルアミノ基、C1−C4−ジアルキルアミノ基、C1−C4−アルキルアシルアミノ基、−SOR10又は−SF5である、
請求項1又は2に記載の化合物又はその塩。 - 上記一般式(I)において、
R1が、水素又はC1−C6−アルキル基であり;
R7が、C1−C6−アルキル基であり;
R3が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基又はC1−C4−アルコキシ基であり;
R4が、ハロゲン基、シアノ基、C1−C4−アルキル基、C1−C4−ハロアルキル基、C1−C4−アルコキシ基又はC1−C4−ハロアルコキシ基である、
請求項1から3のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。 - 上記一般式(I)において、Eが、フェニル基である、請求項1から4のいずれか1項に記載される化合物又はその塩。
- 上記一般式(I)において、Zが、フェニル基、ナフチル基、又はN及びSから選択されるヘテロ原子を1〜3つ含む5員又は6員の芳香族複素環である、請求項1から5のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 上記一般式(I)において、Zがフェニル基である、請求項1から6のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- R7−LGのLGが、ハロゲン基である、請求項9に記載の製造方法。
- 請求項9に記載の上記一般式(VI)で表される化合物の製造方法であって、
ジメチルスルホキシド中、R7−LG、LGは求核的に置換可能な脱離基であり、ヨウ素及び炭酸塩を用いて、一般式(V)で表される化合物を、一般式(VI)で表される化合物に変換する製造方法。 - 請求項1から8のいずれか1項に記載の上記一般式(I)で表される化合物を有効成分として含有する農園芸用薬剤又は工業用材料保護剤。
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