JP6706254B2 - 外部粘膜に適用する剤形物品 - Google Patents

Description

本開示は、対象に１種以上の薬物／医薬品（又は健康栄養素材）を経口、膣内、直腸又はその他の投与を介して送達する剤形物品に関する。より具体的には、剤形物品は、食用であり、対象、好ましくはヒト又は動物から選択される対象による同化に適している。

入れ物の技術、特にカプセル技術は、開発及び改善され続け、プロセス及び機材を含めたその製造も同様である。薬剤又はその他の粉末、顆粒若しくは液体物質用の標準容器（一般的に、テレスコープタイプ又は２ピースのカプセルと称される）は、その基本的な形態において、管状及び／又は円筒形状の第１の部、すなわちキャップ部分を備え、一端が閉じており、反対側の他方の端は開いている。しっかりフィットする類似形状の第２の部、すなわち本体部分は、キャップ部分よりも直径が短く、典型的には入れ子状にその中に噛み合い、剤形全体又は２ピースのカプセルを形成する。同様のカプセル技術を用いて多区画カプセルを生成することもできる。

このような剤形物品は、経口、膣内、及び直腸等の幾つかの異なる形態の投与によってヒト及び動物に有効成分を送達するために実現されてきた。局部作用及び全身的作用の両方に対応する膣内薬物送達は、その広い表面積及び吸収に好都合な密集した血管ネットワークのために、その他の経路よりもメリットをもたらす。また、肝臓の初回通過効果及び胃腸経路も回避する。慎重な自己挿入形態であるため、様々な薬物に対して良好な浸透性ももたらされる。

特に膣内投与で実現されてきた剤形の例は、ＥＰ ２ ５９６ ７９７ Ａ１及びＷＯ２０１３／１８１４４９ Ａ１に記載されている。前者は、膣内で使用する、多糖類で作られたカプセルを記載し、後者は、同様に膣内で使用するプルラン含有カプセルを記載している。

膣内に適用する様々な薬物送達システムが市場で入手できるが、以下の臨床及び患者の必要条件をより効果的に満たす剤形物品を更に開発する必要性が依然として存在する：１）滞留時間が延長された剤形、２）その内容物が即座に放出されて、迅速な吸収がもたらされ、かつ／若しくは膣粘膜と接触して行なわれる治療が最大限に生かされた剤形、及び／又は３）想定される漏れ若しくは損失が原因の経時的な不快感を生じることなく、容易に導入される剤形。

本開示の第１の態様は、表面改質コーティングで被覆されたハードカプセルからなる剤形物品であって、コーティングが、水、並びに、ポリ（アクリレート）、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、多糖類、コラーゲン誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される粘液付着性ポリマーを含む水性組成物であり、粘液付着性ポリマーと水の比率が、コーティング組成物の重量で０．１５未満である、剤形物品に関する。

本開示の更なる態様は、本明細書に記載の剤形物品を、対象の外部粘膜、典型的には女性対象の膣粘膜に投与する工程を含む、活性剤、好ましくは医薬品の経粘膜投与の方法に関する。

本開示の更なる態様は、好ましくは対象の粘膜組織と接触したときに、接着性及び迅速なカプセル崩壊を与えるための、本明細書に記載の水性コーティングの、前記水性コーティングで被覆したハードカプセルへの使用に関する。

カプセルの接着を示すグラフである。 カプセルの生物学的接着を示すグラフである。

用語「ａ」及び／又は「ａｎ」とは、特定の要素を説明する場合、特定の要素のうちの「少なくとも１つ」を意図する。

用語「医薬品」とは、対象に１つ以上の治療的メリットをもたらす１種以上の化合物を含む「薬物」等を意図し、用語「医薬品」と「薬物」は、本明細書において区別なく使用してよい。

用語「ハードシェル」又は「ハードカプセルシェル」とは、変形可能だが、変形させる力が除かれれば、変形されていない形状に実質的に戻るシェルを意図する。典型的には、このようなシェルは、２５重量％未満、好ましくは２０重量％未満、より好ましくは０重量％〜１４重量％、更により好ましくは０重量％超から１４重量％未満の水を含む。

用語「迅速なカプセル崩壊」とは、（本明細書に記録した完全崩壊法に記載されるＵＳＰ崩壊＜７０１＞法による）被覆カプセルの完全崩壊が、非被覆カプセルでかかる時間よりも少なくとも２０％、好ましくは少なくとも２５％、より好ましくは少なくとも３０％短縮された時間で実現されることを意図する。

用語「接着性」とは、本明細書に記載の試験方法による、言及した要素にもたらされる接着特性を意図する。

用語「味覚修飾」又は「味覚マスキング」とは、苦味若しくは不快な味覚／フレーバー等の味覚を隠す作用剤（すなわち、化学物質）、又は苦味若しくは不快な味覚若しくはフレーバーをより美味にする配合物若しくは組成物に添加される成分等の、味覚を修飾する作用剤（すなわち、化学物質）を包含することを意図する成分を意図する。味覚修飾又は味覚マスキング成分による味覚の修飾は、典型的には、不快な味覚が有意に低減され、通常、より甘くするかつ／又はより美味にするものである。本明細書に開示する実施形態は、ヒト又はその他の哺乳動物によって摂取されることを意図とする。

本明細書で用いる用語「経口投与」は、言及した剤形が、対象の口腔内に置かれ、少なくともその内容物が前記口腔内で放出されるまでその中に保持され、好ましくは、剤形が、前記口腔内で、溶解し、典型的には完全に崩壊することを意図する。したがって、内容物が口腔内で放出されない経口経路を介して投入する（かつ／又は飲み込む）剤形は区別される。

用語「粘膜」又は「粘膜組織」とは、本明細書で用いる場合、典型的には内部粘膜を除く外部粘膜であって、典型的には膣粘膜、頬粘膜及び／又は直腸粘膜、好ましくは膣粘膜を含む外部粘膜を意図する。

用語「内部粘膜」とは、対象の身体の外部の近位にない領域の粘膜を意図し、食道粘膜、胃粘膜、腸粘膜等が挙げられる。

ここで、剤形の構造、機能、製造、及び使用の原理、本明細書に開示される用途及び方法を全体的に理解するために、様々な実施形態を説明する。これらの実施形態の一例又は複数例を、添付の図面において例示する。当業者は、一実施例に関連して説明又は例示される特徴を、本開示からの一般論が適用されないその他の実施例の特徴と合わせることができることを即座に理解するであろう。

剤形物品
本明細書の剤形物品は、その基本形態において、対象に活物質（又は医薬品）を送達する被覆ハードカプセルの形態である。

本明細書のハードカプセルは、典型的には膣内投与（又は経口投与又は直腸投与、好ましくは膣内投与）に適しており、表面改質コーティングを含み、前記コーティングは、水、並びに、ポリアクリレート、セルロース誘導体、ヒアルロン酸、デンプン、ポリエチレングリコール、多糖類、コラーゲン誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される粘液付着性ポリマーを含む水性組成物であり、前記粘液付着性ポリマーと水の比率が、前記コーティングの重量で０．１５未満である。典型的には、前記比率は、カプセルに加えられる液体コーティング組成物に対して決定される。本明細書のハードカプセルのポリマー／水の重量比は、０超〜０．１２、好ましくは０．０１０〜０．１、より好ましくは０．０１０〜０．０５０、より好ましくは０．０１０〜０．０２５、更により好ましくは０．０１０〜０．０２０、更により好ましくは０．０１０〜０．０１８、最も好ましくは０．０１０〜０．０１５である。理論に束縛されるものではないが、高比率のポリマーは、結果としてカプセルの脆性を実質的に増し、更なる接着性のメリットがほとんど無く、溶解メリットも少なくすると考えられている。

本明細書のコーティング中での使用に適したポリアクリレートには、アクリル酸のコポリマー、ポリカルボフィル、アクリル酸の架橋ホモポリマー、ポリアクリル酸ホモポリマー、カルボマー、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ−ＮＦ、Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ−ＮＦ、ＥＤＴ樹脂、アクリル酸とＣ１０〜Ｃ３０アルキルアクリル酸のコポリマー、及びこれらの混合物からなる群から選択されるアクリル酸を含むポリマーが挙げられる。

本明細書のコーティング中での使用に適したセルロース誘導体には、メチルセルロース、アルキルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及びこれらの混合物、好ましくはヒプロメロースが挙げられる。

本明細書のコーティング中での使用に適したデンプンには、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、コメデンプン、エンドウデンプン、加工デンプン又はアルファ化デンプン、ハイアミローススターチ、ヒドロキシプロピルデンプン又はコハク酸デンプン若しくは酢酸デンプン等のデンプン置換体、リン酸デンプン等の架橋デンプン、加水分解デンプン、カルボキシメチルデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、アミロース、及びこれらの混合物が挙げられる。

本明細書のコーティング中での使用に適したポリエチレングリコールには、分子量が６０００以下、より好ましくは４０００以下のポリエチレングリコールが挙げられる。

本明細書のコーティング中での使用に適した多糖類には、プルラン、カラギナン、アルギン酸ナトリウム等のアニオン性多糖類、トラガカント、カラヤ、若しくはアラビアゴム等の天然ゴム、ペクチン等のヘテロ多糖類、又はジェランガム、若しくはアカシアゴム、カチオン性キトサン等の直鎖状多糖類、ガラクトマンナン、及びこれらの混合物、好ましくはプルランが挙げられる。

本明細書のコーティング中での使用に適したコラーゲン誘導体には、ウシ、ブタ又はサカナ起源のゼラチンが挙げられる。

驚くことに、本明細書に記載のコーティングで被覆されたカプセルは、粘膜組織への並外れた接着性を与えるだけでなく、カプセルが崩壊する速度を更に増すことが判明しており、したがって粘膜表面上へのカプセルの位置が固定され（すなわち、重力又は対象の動作によって生じるその他の力の下で位置が変わらず、外れない）、カプセル中に含まれる物質の即時（又は迅速な）放出をもたらす。

コーティングは、空のカプセルの２．５重量％未満、好ましくは２重量％以下、より好ましくは０．２重量％〜１．８重量％、更により好ましくは０．５重量％〜１．５重量％、最も好ましくは０．５重量％〜１重量％の量で存在してよい。これらの上記の範囲のコーティングは、接着性のメリットがほとんど無く、むしろカプセルの脆性が増し、費用もかかると考えられる。

粘液付着性ポリマーは、好ましくは平均粒径が０．５ミクロン未満、好ましくは０．１〜０．３ミクロンの、１種以上のカルボキシポリメチレンから選択されるカルボマー及び／又はポリ（アクリレート）を含んでよく、好ましくはこれらからなってよい。典型的には、前記カルボキシポリメチレンは、酢酸エチル中で重合され、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーを含んでよい。好適な市販のカルボキシメチレンの例は、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ製）、好ましくはＣａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ製）又はＣａｒｂｏｐｏｌ ９７１Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ製）がある。

実施形態において、コーティングは、少なくとも２種の粘液付着性ポリマーを含み、少なくとも１種は、ポリ（アクリレート）から選択され、他方の少なくとも１種は、ヒアルロン酸、デンプン、ポリ（エチレングリコール）、多糖類、コラーゲン誘導体、及びこれらの混合物からなる群から選択される。好ましい実施形態において、少なくとも２種の粘液付着性ポリマーは、好ましくは平均粒径が０．５ミクロン未満、好ましくは０．１〜０．３ミクロンのカルボキシポリメチレン、及び多糖類、好ましくはプルランを含む。

実施形態において、粘液付着性ポリマーは、コーティング組成物の０．５重量％〜１５重量％、好ましくは０．５重量％〜１０重量％、より好ましくは０．５重量％〜５重量％、より好ましくは０．５重量％〜３重量％、更により好ましくは０．５重量％〜２重量％、最も好ましくは０．５重量％〜１．５重量％の量で存在する。

実施形態において、コーティングは、好ましくは非イオン性グリセリルエステル（例えば、モノオレイン酸及びモノリノール酸グリセリル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、すなわちグリセロールのＣ６〜Ｃ１２脂肪酸エステル）；グリコールエステル（例えば、ジカプリル酸プロピレングリコールカプリン酸及びモノラウリン酸プロピレングリコール）；ソルビタンモノエステル（例えば、モノラウリン酸及びモノオレイン酸ソルビタン）；ソルビタンポリオキシエチレンエステル（例えば、モノラウリン酸、モノパルミチン酸、モノステアリン酸及びモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）；又はポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレントリブロックコポリマー（例えばポロキサマー）；又はフタル酸エステル（例えば、ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−、ジイソプロピル−及びジオクチル−フタル酸エステル）；クエン酸エステル（例えば、トリエチル−、トリブチル−、アセチルトリエチル−及びアセチルトリブチル−クエン酸エステル）；リン酸エステル（例えば、トリエチル−、トリクレシル、トリフェニル−リン酸エステル）；乳酸アルキル；グリセロール及びグリセロールエステル（例えば、トリアセチンとしても知られる三酢酸グリセロール）；ショ糖エステル；油及び脂肪酸エステル；ステアリン酸ブチル；セバシン酸ジブチル；酒石酸ジブチル；アジピン酸ジイソブチル、トリブチリン；プロピレングリコール；ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリオキシエチレン（ＰＥＯ）；ラウリル硫酸ナトリウム、又はこれらの混合物からなる群から選択される、１種以上の可塑剤を更に含んでよい。

実施形態において、可塑剤は、前記コーティング組成物の０．１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜３重量％、より好ましくは０．１重量％〜２重量％、更により好ましくは０．１重量％〜１重量％、最も好ましくは０．１重量％〜０．５重量％のレベルで存在する。これは、カプセルの脆性を低減し、より高レベルの粘液付着性ポリマーを使用することを可能にする。

コーティングは、１種以上の味覚マスキング成分を更に含んでよい。特定の実施形態で企図される非限定的な味覚修飾成分又は作用剤は、南米原産のステビア植物由来の天然抽出甘味剤であるステビオールグリコシドである。ステビオールグリコシドは、ステビア植物（ステビアレバウディアナベルトニー）の葉の甘味に関与する。これらの化合物は、スクロースより４０〜３００倍甘い甘味範囲である。これらは、熱安定性、ｐＨ安定性であり、発酵しない。好適な例をＷＯ２０１３／１７４８８４に記載する。これらはまた、摂取時に血糖反応を誘発せず、天然カロリーフリーの甘味剤として糖尿病等に対して炭水化物が制御されたダイエットで魅力的である。ステビア植物から抽出された甘味物質は、ステビオールグリコシドファミリーを形成するステビオール単位及びグルコース単位をベースとし、９つの異なる化学構造があり、それらの中の２つの主化合物であるステビオシド及びレバウディオサイドＡは、それぞれ、ステビオール化学構造に結合する２つ及び３つのグルコース分子を有する。別の７つのステビオールグリコシドは、レバウディオサイドＢ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ズルコシドＡ、Ｂ及びステビオールビオシドと呼ばれる。ステビオシド、レバウディオサイドＡ及びこれらのブレンドは、市販されている主な天然甘味製品である。レバウディオサイドＡが豊富なブレンドほど、味覚が甘く、苦味が少ない。高レベルのステビオシドも、カンゾウを後味に残す傾向がある。レバウディオサイドの純度に応じて、様々な等級の市販のステビオールグリコシド（ステビア抽出物としても知られる）が、ＳＥＰＰＩＣ社又はＤＡＥＰＹＵＮＧ社製の名称Ｒｅｂａｔｅｎ又はＳｔｅｖｉｔｅｎで入手可能である。理論に束縛されるものではないが、このような更なる成分の存在は、カプセルの消費者／対象による受入を更に改善し、迅速な溶解を印象を強める。

好ましい実施形態において、コーティングは、水、粘液付着性ポリマー、１種以上の可塑剤、及び、好ましくはグリセロール、マンニトール、ポリデキストロース、マルトース、ポリソルベート、ソルビトール、キシリトール、デキストロース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、デンプン及び加工デンプン、グアーガム、ペクチン、ローカストビーン及びキサンタンガム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、クロスポビドン、クロスカルメロース、ポリビニルピロリドン、プルラン、ヒプロメロース、クエン酸、酒石酸、乳酸、フマル酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、並びにこれらの混合物からなる群から選択される任意選択の１種以上の溶解促進剤からなる。溶解促進剤はまた、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、グルシトール、ズルシトール、イノシトール、アラビニトール、アラビトール、ガラシトール、イジトール、アリトール、フルクトース、ソルボース、グルコース、キシロース、トレハロース、デキストロース、ガラクトース、タロース、リボース、アラビノース、スクロース、マルトース、ラクトース、フコース、マルトトリオース等の糖、及びこれらの混合物も挙げることができる。好適な溶解促進剤には、上記の味覚マスキング及び／又は味覚修飾成分が挙げられる。

実施形態において、液体形態のコーティングを、典型的にはスプレー若しくは浸漬又はその他の好適な手段によって、カプセルに適用する。このような構成の利点は、カプセルの全外面を均一に被覆し、例えば取り扱い中及び／又は輸送中にコーティングが剥がれるのを防止できることである。

好ましい実施形態において、前記カプセルの外面の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは１００％を前記コーティングで被覆する。実際に、均一に被覆するために、カプセルの全外面を被覆することが望ましい。

実施形態において、カプセルは、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、プルラン、又はこれらの混合物、好ましくはプルランを含むシェル材料で作られる。カプセルがプルランを含む場合、プルランは、単糖、二糖、及びオリゴ糖を含まないプルランから選択してよい。単糖、二糖、及びオリゴ糖を含まないプルランの分子量は１００ＫＤａ〜４００ＫＤａでよく、６０℃での溶融粘度は５００〜１５００ｍＰａ・ｓでよい。

カプセルシェル材料は、硬化システム（setting system）を更に含んでよい。硬化システムは、アルギネート、寒天ガム、グアーガム、ローカストビーンガム（イナゴマメ）、カラギナン、ジェランガム、タラガム、アラビアゴム、ガティガム、カーヤグランディフォリア（Khaya grandifolia）ガム、トラガカントガム、カラヤガム、ペクチン、アラビアン（アラバン）、キサンタン、デンプン、コンニャクマンナン、ガラクトマンナン、フノラン又は細胞外多糖類、例えばアセタン（acetan）、ウェラン（welan）、ラムサン（rhamsan）、フルセレラン（furcelleran）、スクシノグリカン（succinoglycan）、スクレログリカン（scleroglycan）、シゾフィラン、タマリンドゴム、カードラン、プルラン及び／若しくはデキストランからなる群から選択される１種以上の材料を含んでよい。

本明細書のカプセルは、界面活性剤、金属イオン封鎖剤、可塑剤、染料及び／又は着色剤、甘味剤、香味剤及び／又は味覚マスキング剤からなる群から選択される１種以上の材料を更に含んでよい。本明細書における使用に適したカプセルには、（Ｃａｐｓｕｇｅｌ製の）名称Ｐｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）で市販されているプルランカプセルが挙げられる。

実施形態において、本明細書の剤形の崩壊時間は、本明細書に記載の崩壊試験法によれば、１００秒未満、好ましくは９５秒未満、より好ましくは９０秒未満である。

実施形態において、本明細書の剤形の第１の開口時間は、本明細書に記載の膣内崩壊試験法によれば、３分未満、好ましくは２．８分未満である。

実施形態において、本明細書の剤形の口腔内崩壊時間は、本明細書に記載の口腔内崩壊試験法によれば、２０秒未満、好ましくは１８秒未満である。

医薬品
本明細書に記載の剤形物品中の使用に適した薬物（すなわち医薬品）は、どのような形態をとってもよく、対象となるヒト又は動物のあらゆる治療向けのものでよい。これは、薬剤化合物だけでなく、ビタミン、ミネラル等の栄養補助食品も含む。

薬物は、室温及び大気圧下で、固体又は液体、好ましくは固体の状態でよく、１種以上の活性化合物を含む。

本開示による送達に適した化合物（一般的に本明細書で用いる用語「医薬品」に包含される）には、これらに限定されないが、以下の微粒子、粉末、ワックス、及び／又はペレットの形態が挙げられる：
ａ）薬剤（薬剤有効成分とも呼ばれる）、例えばベタメタゾン、チオクト酸、ソタロール、サルブタモール、ノルフェネフリン、シリマーン（silymahn）、ジヒドロエルゴタミン、ブフロメジル、エトフィブレート、インドメタシン、オキサゼパム、アセチルジギトキシン、ピロキシカム、ハロペリドール（halopehdol）、一硝酸イソソルビド、アミトプチリン（amithptyline）、ジクロフェナク、ニフェジピン、ベラパミル、ピリチノール、ニトレンジピン、ドキシサイクリン、ブロムヘキシン、メチルプレドニゾロン、クロニジン、フェノフィブレート、アロプリノール、ピレンゼピン、レボチロキシン、タモキシフェン、メチルジゴキシン、ｏ−（Ｂ−ヒドロキシエチル）−ルトシド、プロピシリン、一硝酸アクシロビル、パラセタモール（paracetamolol）、ナフチドロフリル、ペントキシフィリン、プロパフェノン、アセブトロール、１−チロキシン、トラマドール、ブロモクリプチン、ロペラミド、ケトフィネン（ketofinen）、フェノテロール、ドベシル酸カルシウム、プロプラノロール、ミノサイクリン、ニセルゴリン、アンブロキソール、メトプロロール、Ｂ−シトステリン（B-sitosterin）、マレイン酸エナラプリル（enalaprilhydrogenmaleate）、ベザフィブレート、硝酸イソソルビド、ガロパミル、キサンチノールニコチネート、ジギトキシン、フルニトラゼパム、ベンシクラン、デクスパンテノール、ピンドロール、ロラゼパム、ジルチアゼム、ピラセタム、フェノキシメチルペニシリン、フロセミド、ブロマゼパム、フルナリジン、エリスロマイシン、メトクロプラミド、アセメタシン、ラニチジン、ビペリデン、メタミゾール、ドキセピン、クロラゼプ酸二カリウム、テトラゼパム、リン酸エストラムスチン、テルブタリン、カプトプリル、マプロチリン、プラゾシン、アテノロール、グリベンクラミド、セファクロル、エチレフリン、シメチジン、テオフィリン、ヒドロモルフォン、イブプロフェン、プリミドン、クロバザム、オキサセプロール、メドロキシプロゲステロン、フレカイニド、Ｍｇ−ピリドキサル−５−リン酸グルタミニン酸（Mg-pyhdoxal-5-phosphateglutaminate）、ヒメクロモン、エトフィリンクロフィブレート、ビンカミン、シンナリジン、ジアゼパム、ケトプロフェン、フルペンチキソール、モルシドミン、グリボルヌリド（glibornuhde）、ジメチンデン、メルペロン、ソキノロール、ジヒドロコデイン、クロメチアゾール、クレマスチン、グリソキセピド、カリジノゲナーゼ、オキシフェドリン（oxyfedhne）、バクロフェン、カルボキシメチルシスチン、チオレドキシン、ベタヒスチン、１−トリプトファン、ミルトル、ブロメライン、プレニルアミン、サラゾスルファピリジン、アステミゾール、スルピリド、ベンゼラジド（benzerazid）、ジベンゼピン、アセチルサリチル酸、ミコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、ピコ硫酸ナトリウム、コレスチラメート（colestyramate）、ゲムフィブロジル、リファンピン、フルオコルトロン、メキシレチン、アモキシシリン、テルフェナジン、ムコ多糖類ポリ硫酸（mucopolysaccharidpolysulfuric acid）、トリアゾラム、ミアンセリン、チアプロフェン酸（tiaprofensaure）、メチル硫酸アメジニウム（ameziniummethylsulfate）、メフロキン、プロブコール、キニジン、カルバマゼピン、Ｍｇ−１−アスパラギン酸、ペンブトロール、ピレタニド、アミトリプチリン、カプロテロン（caproteron）、バルプロ酸ナトリウム、メベベリン、ビサコジル、５−アミノサリチル酸、ジヒドララジン、マルガドレード（magaldrate）、フェンプロクモン、アマンタジン、ナプロキセン、カルテオロール、ファモジチン、メチルドーパ、オーラノフィン、エストリオール、ナドロール、レボメプロマジン、ドキソルビシン、メドフェノキサット（medofenoxat）、アザチオプリン、フルタミド、ノルフロキサシン、フェンジリン、酒石酸プラジュマリウム（prajmaliumbitartrate）、エシンアクロマイシン、アニパミル、ベンゾカイン、［β］−カロテン、クロラムフェニコール、クロロジアゼポキシド（chlorodiazepoxid）、酢酸クロルマジノン（chlormadinoneacetate）、クロロチアジド、シンナリジン、クロナゼパム、コデイン、デキサメタゾン、ジクマロール、ジゴキシン、ドロタベリン、グラミシジン（grami-cidine）、グリセオフルビン、ヘキソバルビタールヒドロクロロチアジド、ヒドロコルチゾン、ヒドロフルメチアジド、ケトプロフェン、ロネチル、メダゼパム、メフルシド、メタンドロステノロン、スルファペリン、ナリジクス酸、ニトラゼパム、ニトロフラントイン、エストラジオール、パパベリン、フェナセチン、フェノバルビタール、フェニルブタゾン、フェニトイン、プレドニゾン、レセルピン、スピロノラクチン（spironolactine）、ストレプトマイシン、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメトキサゾール、スルファメトキシジアジノン（sulfamethoxydiazinon）、スルファチアゾール、スルフィソキサゾール、テストステロン、トラザミド、トルブタミド、トリメトプリム、チロトリシン、制酸剤、逆流抑制剤、整腸剤、抗ドーパミン剤、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２−受容体拮抗剤、細胞保護剤、プロスタグランジン類似体、便秘薬、鎮痙薬、下痢止め剤、肝汁酸抑制剤、オピオイド、ベータ受容体遮断剤、カルシウムチャンネル遮断剤、利尿剤、強心配糖体、抗不整脈薬、硝酸塩、抗狭心症薬、血管収縮剤、血管拡張剤、ＡＣＥ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断剤、アルファ遮断剤、抗凝血剤、ヘパリン、抗血小板薬、線維素溶解薬、抗血友病因子、止血剤、脂質低下剤、スタチン、睡眠薬、麻酔薬、抗精神病薬、抗うつ剤（三環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、リチウム塩、選択的セロトニン再摂取阻害剤を含む）、制吐薬、抗痙攣剤、抗てんかん剤、抗不安薬、バルビツール酸塩、運動障害薬、興奮剤（アンフェタミンを含む）、ベンゾジアゼピン、シクロピロロン（cyclopyrrolone）、ドーパミン拮抗剤、抗ヒスタミン剤、コリン作動薬、抗コリン作用薬、吐剤、カンナビノイド、５−ＨＴ拮抗剤、鎮痛剤、筋弛緩剤、抗生剤、サルファ剤、アミノグリコシド抗生物質、フルオロキノロン類、気管支拡張剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、抗アレルギー薬、鎮咳剤、粘液溶解薬、充血除去剤、コルチコステロイド、ベータ受容体拮抗剤、抗コリン作用薬、ステロイド、アンドロゲン、抗アンドロゲン、ゴナドトロピン、コルチコステロイド、成長ホルモン、インシュリン、抗糖尿病薬（スルホニル尿素、ビグアニド／メトホルミン、及びチアゾリジンジオンを含む）、甲状腺ホルモン、抗甲状腺薬、カルシトニン、ジホスホン酸塩、バソプレシン類似体、避妊薬、卵胞刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、ゴナドトロピン放出阻害剤、プロゲストゲン、ドーパミン作動薬、エストロゲン、プロスタグランジン、ゴナドレリン、クロミフェン、タモキシフェン、ジエチルスチルベストロール、抗マラリア剤、駆虫薬、抗アメーバ薬、抗ウイルス剤、抗原虫薬、ワクチン、免疫グロブリン、免疫抑制剤、インターフェロン、モノクローナル抗体、及びこれらの混合物；
ｂ）ビタミン、例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ及びＫ等の脂溶性ビタミン、並びにビタミンＣ、ビオチン、葉酸塩、ナイアシン、パントテン酸、リボフラビン、チアミン、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、及びこれらの混合物等の水溶性ビタミン；
ｃ）ミネラル、例えばカルシウム、クロム、銅、フッ化物、ヨウ素、鉄、マグネシウム、マンガン、モリブデン、リン、カリウム、セレン、ナトリウム（塩化ナトリウムを含む）、亜鉛、及びこれらの混合物；
ｄ）栄養補助食品、例えばハーブ又はその他の生薬、アミノ酸、並びに酵素、臓器組織、分泌腺、及び代謝産物等の物質の他、食事成分の濃縮物、代謝産物、構成成分、抽出物、オキアミ油等の油、及びこれらの混合物；
ｅ）ホメオパシー成分、例えば米国リビジョンサービスのホメオパシー薬局方（ＨＰＲＳ）に列挙されるもの、及びこれらの混合物。当然ながら、ＨＰＲＳが定期的に更新されることと、本発明が、ＨＰＲＳに追加され得るホメオパシー成分を含むこととを認識しなければならない。
ｆ）プロバイオティクス及び酵母、例えばラクトバチルス・クリスパタス、イエンセン乳酸桿菌、ラクトバチルス・ジョンソニー、ラクトバチルス・ガセリ、エンテロコッカス・フェシウム等の乳酸菌（デーデルライン）からなる群から選択される細菌、又はサッカロマイセス・ブラウディ等のサッカロミセス目の群から選択される菌類。
ｇ）ホルモン、例えば、これらに限定されないが、エストラジオール（１７−エストラジオール）、酢酸エストラジオール、安息香酸エストラジオール、シピオン酸エストラジオール、デカン酸エストラジオール、二酢酸エストラジオール、ヘプタン酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、１７ａ−エストラジオール、エストリオール、コハク酸エストリオール、エストロン、酢酸エストロン、硫酸エストロン、エストロピペート（硫酸ピペラジンエストロン）、エチニルエストラジオール（１７ａ−エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール）、３−酢酸エチニルエストラジオール、３−安息香酸エチニルエストラジオール、メストラノール、キネストロール、ニトロ化エストロゲン誘導体若しくはこれらの組み合わせ；又はプロゲスチン（すなわち、これらに限定されないが、ノルテストステロン、エチニルテストステロン、デアセチルノルゲスチメート、ヒドロキシプロゲステロン、１９−ノルプロゲステロン、３Ｐ−ヒドロキシデソゲストレル、３−ケトデソゲストレル（エトノゲストレル）、アセトキシプレグネノロン、アルゲストンアセトフェニド、アリルエストレノール、アムゲストン（amgestone）、酢酸アナゲストン、クロルマジノン、酢酸クロルマジノン、シプロテロン、酢酸シプロテロン、デメゲストン、デソゲストレル、ジエノゲスト、ジヒドロゲステロン、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン（プレグネニノロン、１７ａ−エチニルテストステロン）、二酢酸エチノジオール、酢酸フルオロゲストン、ガストリノン（gastrinone）、ゲスタデン（gestadene）、ゲストデン、ゲストノロン、ゲストリノン、ヒドロキシメチルプロゲステロン、酢酸ヒドロキシメチルプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル（１−ノルゲストロール）、リネストレノール（リノエストレノール）、メシロゲストン（mecirogestone）、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、酢酸メレンゲストロール、ネストロン、ノメゲストロール、ノルエルゲストロミン、ノルエチンドロン（ノルエチステロン）（１９−又は１７ａ−エチニルテストステロン）、酢酸ノルエチンドロン（酢酸ノルエチステロン）、ノルエチノドレル、ノルゲスチメート、ノルゲストレル（ｄ−ノルゲストレル及びｄｌ−ノルゲストレル）、ノルゲストリエノン、ノルメチステロン（normethisterone）、プロゲステロン、プロメゲストン、キンゲスタノール、タナプロゲト、チボロン、トリメゲストン、又はこれらの組み合わせを含めた、プロゲステロン活性を有する天然又は合成化合物）を含めたエストロゲン（すなわち、天然エストロゲン又は天然エストロゲンの生理学的効果を模倣する合成化合物）。
前述の任意の組み合わせにおける混合物。

方法及び用途
実施形態において、本明細書の方法は、女性対象の膣粘膜に上記のハードカプセルを投与する工程を含む、活性剤、好ましくは医薬品の経粘膜投与の方法を含む。好ましくは、ハードカプセルを適用し、後続して女性対象の望ましい標的位置の粘膜で、塗布器によって放出させるが、典型的には、前記位置決めの直前及び／又はその間に対象が前記カプセルに接触するのを防止するように配置しておく。

代替の実施形態において、本明細書の方法は、対象の口腔に上記のハードカプセルを投与する工程を含む、活性剤、好ましくは医薬品の経口投与の方法を含む。典型的には、カプセルの内容物が放出されるまでかつ／又はカプセルが完全に溶解するまで、前記カプセルを口腔内に残す。

代替の実施形態において、本明細書の方法は、対象の直腸腔に上記のハードカプセルを投与する工程を含む、活性剤、好ましくは医薬品の直腸投与の方法を含む。

本明細書で開示する水性コーティングは、好ましくは粘膜物質（例えば、膣、口腔又は直腸、好ましくは膣）と接触したときに、接着性及び迅速なカプセル崩壊を付与するために有用であり得る。

試験方法
接着試験
ＡＤＨ３／Ｐ６「Ｓｔｉｃｋｉｎｅｓｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｇｕｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｃｙｌｉｎｄｅｒ ｐｒｏｂｅ」、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ製Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｇｏｄａｌｍｉｎｇ，Ｓｕｒｒｅｙ，Ｕ．Ｋ．から採用した試験方法。
・３７℃で、カプセルを０．２ｍＬの人工膣緩衝液ｐＨ４．０で予め湿らせておく。
・カプセルを、３７℃で維持したテクスチャアナライザのアルミニウム支持体上に置く。
・テクスチャアナライザ（ＴＡ）の上部をカプセルと接触させる。
・４ｋｇの圧力を、密閉した無充填のカプセルに印加する。
・ＴＡプローブ周りの過剰の流体を吸収紙で除去する。
・カプセルへの圧力を３分間維持する。
・支持体から離れるまで、ＴＡプローブによってカプセル全体にけん引力を印加する。
・接着ボンドを壊すために必要な最大力を測定し、接着張力として規定する。

生物学的接着試験
ＡＤＨ３／Ｐ６「Ｓｔｉｃｋｉｎｅｓｓ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｇｕｍ ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｃｙｌｉｎｄｅｒ ｐｒｏｂｅ」、Ｓｔａｂｌｅ Ｍｉｃｒｏ Ｓｙｓｔｅｍｓ製Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅｒから採用し、Ｊ．ｄａｓ Ｎｅｖｅｓ等による文献Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ ６９（２００８）６２２〜６３２にも記載されている試験方法。

ブタの膣粘膜の切片（Ｈａｕｔ−Ｒｈｉｎ，Ｃｅｒｎａｙ，Ｆｒａｎｃｅの屠殺場から供給）を使用する。
・動物の膣粘膜（ブタ）の切片（約６×８ｃｍ）を、（防水性両面テープ及び輪ゴムを使用して）３７℃で維持したテクスチャアナライザ平板上にしっかり固定する。
・第２の膣粘膜切片（約７×７ｃｍ）も、テクスチャアナライザ（ＴＡ）の上側プローブ上に、同じやり方でしっかり固定する。
・一カプセル（サイズ１）を、両方のブタの膣粘膜間に置く。
・カプセルを、３７℃で、０．２ｍＬの疑似膣流体（ＵＳＰ ４．１．３又はＯｗｅｎ ＆ Ｋａｔｚの模倣物：Ｏｗｅｎ，Ｄ．Ｈ．；Ｋａｔｚ，Ｄ．Ｆ；Ａ ｖａｇｉｎａｌ ｆｌｕｉｄ ｓｔｉｍｕｌａｎｔ．Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ １９９９、５９（２）、９１〜９５）で予め湿らせる。
・ＴＡの上部（プローブ）をカプセルと接触させる。
・特定量の圧力、典型的には５００ｇの圧力を、密閉した無充填のカプセルに印加し、より良好に実際の生理学的条件（筋肉の収縮及び動き）に一致させる。低圧力値は、十分に識別されないものと見なす。
・ＴＡプローブ周りの過剰の流体を吸収紙で除去する。
・規定の時間帯の間、典型的には３００秒間、カプセルに印加される圧力を維持する。
・次いで、両方の部分が離れるまで、ＴＡプローブによって張力を印加する。
・接着ボンドを壊すために必要な最大力を測定し、接着張力として規定する。

完全崩壊試験
この試験は、カプセルの完全崩壊の時間を知ることを可能にする。

ＵＳＰ＜７０１＞崩壊方法、２６７０〜２６７２頁による試験。

自動終点を用いた好適な試験手順を以下に示す：
６つの開放端の透明管からなり、各管がディスクを備えるＳｏｔａｘ ＤＴ２装置バスケットラックアセンブリ；崩壊媒体：脱塩水；試験条件：３７℃で維持した流体；振動数は１分当たり３０であり；崩壊媒体の容量は７００ｍＬであり；試験した試料の数は６つである。試験シェル＃１を、０．１％の青色色素Ｂ２を含む４００ｍｇのラクトースで予め充填する。カプセルを管内に置き、ディスクを上から課す。次いでバスケットを水中に置き、完全に崩壊する（自動化終点）まで移動させる。

膣内崩壊
このｉｎ ｖｉｔｒｏ試験は、最初にカプセル内容物を放出するために（第１のカプセル開口のために）必要な時間と、カプセル内容物を完全に放出するための時間を知ることを可能にする。試験は、坐薬及びペッサリーの場合、欧州薬局方２．９．２によって記載されている。カプセルの表面が、少しだけ、３７℃の非攪拌の人工膣流体（ＵＳＰ ４．１．３又はＯｗｅｎ ＆ Ｋａｔｚの模倣物による緩衝液ｐＨ４）と接触する。内容物（例えば市販のプロバイオティクス）で充填したカプセルは、よりよく崩壊を見えるようにするための青色色素も含む。

口腔内崩壊
このｉｎ ｖｉｖｏ盲検試験は、最初にカプセル内容物を口内で又は舌の上で感じることによっても示される、最初にカプセル内容物を放出するために必要な時間を知ることを可能にする。カプセルを、Ｈａｎｎｓ Ｇ；Ｗｅｒｎｅｒ ＧｍｂＨ Ｇｅｒｍａｎｙによって供給される０．５ｍｍのＳｕｇａｒ Ｇｒａｎｕｌｅｓとも呼ばれるグラニュー糖で充填する。５名のボランティアが、目隠しをして、カプセルを口内に入れ、唾液を有する舌の動きがあるがそしゃく又は噛み砕きがない下で、最初に甘味のグラニュー糖を感じた時間を記録した。

口内分散性剤形（２００８年１２月の米国保険福祉省、食品医薬品局、ＦＤＡ医薬品評価センター（ＣＤＥＲ）の業界ガイダンス−口腔内崩壊錠）の勧告によれば、３０秒未満の結果は良好と見なし、より優先的には２０秒未満では、噴霧乾燥／凍結乾燥によって製造されるもの以外の既存の迅速に崩壊するハード製品（ＯＤＴ）と競り合うことが可能になる。

機械的性質
異なる相対湿度（ＲＨ）条件下で保存した後の管試験によってカプセルの脆性を試験する。この試験は、ハードカプセルの分野の当業者に周知であり、その一実行手順は、文献（Ｄ．Ｃａｄｅ及びＮ．Ｍａｄｉｔ、「Ｌｉｑｕｉｄ Ｆｉｌｌｉｎｇ ｉｎ Ｈａｒｄ Ｇｅｌａｔｉｎ Ｃａｐｓｕｌｅｓ−Ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ Ｓｔｅｐｓ」、Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、１９９６）に開示されている。試験中、数十のシェルの試料中、壊れたカプセルシェルの％を、シェルの乾燥減量（ＬＯＤ）の変動によって評価し、ＬＯＤ ％が低いほど、シェルの脆性／機械的性質が小さく、ＬＯＤ％が高いほど、より良好なシェルの機械的性質がもたらされる。

（実施例１）
カルボマーコーティングを有するＣａｐｓｕｇｅｌ製のＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）ハードカプセル
視覚的目的のために青色色素をコーティングに添加し、天然透明カプセルへのコーティング適用を検証する。

コーティング１．１
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から供給）及び５０ｐｐｍの特許取得青色（ＰＢ）色素を含む水溶液。
・当業者に知られている従来の被覆法による、３８℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）ハードカプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。
・合計カプセル重量の約０．８％重量増加。

コーティング１．２
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から供給）及び５０ｐｐｍの特許取得青色（ＰＢ）色素を含む水溶液。
・当業者に知られている従来の被覆法による、３８℃で３時間半の、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）ハードカプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。
・合計カプセル重量の約１．６％重量増加。

比較例１．３
・コーティング無しのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル

（実施例２）
カルボマー及び可塑剤Ａを含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング２
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ及び０．２％トリアセチン（可塑剤Ａ）及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３７℃で４５分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例３）
カルボマー及び可塑剤Ｂを含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング３
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ及び０．２％ Ｋｏｌｌｉｓｏｌｖ Ｐ４４（可塑剤Ｂ（ＢＡＳＦにより供給されるＬｕｔｒｏｌ Ｌ４４、又はポロキサマー１２４ ＨＬＢ １２〜１８））及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３３℃で４１分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例４）
カルボマー及び二次生体接着性成膜剤を含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング４
・０．５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ及び（Ｈａｙａｓｈｉｂａｒａ社（日本）から供給される）二次生体接着性成膜剤としてオリゴマー含有率が低い０．５％プルラン多糖類及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３４℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例５）
カルボマー及び追加の溶解促進剤（Ｃ）を含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング５
・０．５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ並びに溶解促進剤Ｃとしての、特許出願ＵＳ ８，１０５，６２５及びＵＳ ２０１３／０００５８３１に記載の相対比率が２：０．５：１のグリセロール、ポリデキストロース、及びマルトースを含む５％の混合物、並びに５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４２分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例６）
カルボマー及び追加の溶解促進剤（Ｄ）を含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング６
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ及び０．２％クエン酸（溶解促進剤Ｄ）及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３３℃で４１分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例７）
カルボマー及び追加の溶解促進剤（Ｅ）を含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング７
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ及び０．２％のグアーガム（溶解促進剤Ｅ）及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例８）
カルボマー、可塑剤（Ｂ）及び第２の粘液付着性ポリマーを含むコーティングを有する甘味Ｐｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング８
・０．５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ、０．５％トリアセチン、０．５％プルラン、及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・特許出願ＷＯ ２０１３／１７４８８４に記載の５０００ｐｐｍ（ｗ／ｗ）のステビア（Ｓｅｐｐｉｃ社から供給されるＲｅｂａｔｅｎ ９７と称するＲｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ Ａ）を含む甘味プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用したスプレーコーティング。

（実施例９）
カルボマー、可塑剤（Ｂ）及び第２の粘液付着性ポリマーを含むコーティングを有する芳香族化Ｐｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング９
・０．５％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ、０．５％トリアセチン、０．５％プルラン、及び５０ｐｐｍのＰＢ色素を含む水溶液
・５０００ｐｐｍのライムアロマ（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社により供給されているＬｉｍｅｔｔｅと称する）及び合計カプセル重量の０．５％の唾液混合物（Ｆｉｒｍｅｎｉｃｈ社により供給されている独自の配合物）を含む芳香族化プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用したスプレーコーティング。

（実施例１０）
代替の粘液付着性（すなわち生物学的接着性）ポリマーを含むコーティングを有するＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル
コーティング１０
・１％のカルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｓｈｌａｎｄ社により供給されているＮａ ＣＭＣ）を含む水溶液
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、プルランベースのＰｌａｎｔｃａｐｓ（登録商標）カプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

（実施例１１）
カルボマーコーティングを有するＣａｐｓｕｇｅｌ製のＨＰＭＣベースのＶｃａｐｓ（登録商標）ハードカプセル
コーティング１１．１
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から供給）及び５０ｐｐｍの特許取得青色（ＰＢ）色素を含む水溶液。
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、ＨＰＭＣベースのＶｃａｐｓ（登録商標）ハードカプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

比較例１１．２
・コーティング無しのＨＰＭＣ Ｖｃａｐｓ（登録商標）カプセル

（実施例１２）
カルボマーコーティングを有するゼラチンベースのハードカプセル
コーティング１２．１
・１％ Ｃａｒｂｏｐｏｌ ９７４Ｐ ＮＦ（Ｌｕｂｒｉｚｏｌ社から供給）及び５０ｐｐｍの特許取得青色（ＰＢ）色素を含む水溶液。
・当業者に知られている従来の被覆法による、３５℃で４０分間、Ｅｒｗｅｋａコーティングパン装置を使用した、ゼラチンハードカプセル（サイズ１）へのスプレーコーティング。

比較例１２．２
コーティング無しのゼラチンハードカプセル
観測結果
接着性の結果
アルミニウム板に接触している様々なポリマーで作られた被覆カプセルの接着力を、表１及び図１に示す。

ハードカプセル上のカルボマーコーティングの存在は、そのポリマー組成がプルラン、ヒプロメロース又はゼラチン等、いかなるものであろうと、剤形の接着特性に改善を示す。

生物学的接着の結果
ブタの膣粘膜に接触している様々なポリマーで作られた被覆カプセルの生物学的接着力を、表２及び図２に示す。

ハードカプセル上のカルボマーコーティングの存在は、そのポリマー組成がプルラン、ヒプロメロース又はゼラチン等、いかなるものであろうと、粘膜に接触する剤形の生物学的接着特性を改善する。

完全崩壊試験結果
被覆カプセルの自動終点法によって得られた崩壊時間を表３に列挙する。

特にプルランベースのカプセル上のカルボマー含有コーティングの存在は、剤形の完全崩壊を約３０％加速することができる。

一実施形態において、コーティング配合物中、カルボマーを更なる粘液付着性ポリマー（例えば実施例４ではプルラン）と合わせた場合、コーティングは視覚的により満足なものになるが、それは、滑らかな表面をもたらすためであり、崩壊時間のメリットは、コーティング組成物中のカルボマーレベルに実質的に比例する。

一実施形態において、追加の溶解促進剤の存在は、純粋なカルボマーコーティングと比べて程度は小さいが、崩壊時間の利得もまた可能にする。

膣内崩壊試験の結果
Ｅｕｒ．Ｐｈ．２．９．２による坐薬及びペッサリーのために設けられるｉｎ ｖｉｔｒｏ法によって得られる崩壊時間を表４に列挙する。

カプセル上のカルボマーコーティングの存在は、剤形の膣内崩壊、特に充填内容物が放出されるときの第１の開口時間を加速することを可能にする。

口腔内崩壊試験の結果
ｉｎ ｖｉｖｏ盲検試験によって得られた崩壊時間を表５に列挙する。

プルランベースのカプセルは既に、約２０秒の口内で良好な開口時間を示したが、カプセルをカルボマーで被覆すると、この時間を短縮することが可能であり、そして１５秒の閾値に達することが可能である。このメリットは、例えば嚥下困難、投与問題、服薬遵守の問題を有する人々のための、又は水が利用できないときの、口腔内適用向けの該カプセルを使用することを可能にする。また、被覆カプセルが生物学的接着特性を進歩させた事実はまた、カプセルが、対象の唾液分泌率に応じて粘膜上に接着することもできることで、口内においてメリットがある。

機械的性質
管試験の結果は、低湿度の応力条件下でのカプセルの脆性傾向を示す。結果を、試験した各相対湿度条件下で破壊したカプセルの％を記録する％数値により、表６に示す。

本明細書で開示する寸法及び値は、列挙する正確な数値に厳しく限定されるものではないことを理解すべきである。むしろ、別段の指定がない限り、それぞれの該寸法は、列挙した値と、その値の周囲の機能的に同等の範囲との両方を意味することを意図する。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は、「約４０ｍｍ」（すなわち、４０ｍｍ近くの実用的範囲にある全ての値）を意味することを意図する。

Claims (13)

1. 表面改質コーティング組成物で被覆されたハードカプセルからなる剤形物品であって、前記コーティングが、水及び粘液付着性ポリマーを含む水性組成物であり、前記粘液付着性ポリマーと水の比率が、コーティング組成物の重量で０．１５未満であり、前記粘液付着性ポリマーがポリアクリレートであり、前記コーティングが空のカプセルの２．５重量％未満の量で存在する、剤形物品。
2. 前記粘液付着性ポリマーと水の比が、前記コーティング組成物の重量で、０超〜０．１４、好ましくは０．０１０〜０．１、より好ましくは０．０１０〜０．０５０、より好ましくは０．０１０〜０．０２５、更により好ましくは０．０１０〜０．０２０、更により好ましくは０．０１０〜０．０１５、最も好ましくは０．０１０〜０．０１３である、請求項１に記載の剤形物品。
3. 前記コーティングが、空のカプセルの２重量％以下、好ましくは０．２重量％〜１．８重量％、より好ましくは０．５重量％〜１．５重量％、最も好ましくは０．５重量％〜１重量％の量で存在する、請求項１又は２に記載の剤形物品。
4. 前記カプセルが、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、プルラン、又はこれらの混合物、好ましくはプルランを含むシェル材料で作られる、請求項１〜３のいずれか一項に記載の剤形物品。
5. 前記粘液付着性ポリマーが、好ましくは平均粒径が０．５ミクロン未満、好ましくは０．１〜０．３ミクロンの１種以上のカルボキシポリメチレンから選択されるポリアクリレートを含む、好ましくはこれからなる、請求項１〜４のいずれか一項に記載の剤形物品。
6. 前記カルボキシポリメチレンが、酢酸エチル中で重合され、ポリアルケニルポリエーテルで架橋されたアクリル酸のホモポリマーを含む、請求項５に記載の剤形物品。
7. 前記コーティングを、液体形態で、典型的にはスプレー又は浸漬によって前記カプセルに適用する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の剤形物品。
8. 前記粘液付着性ポリマーが、前記コーティング組成物の０．５重量％〜１５重量％、好ましくは０．５重量％〜１０重量％、より好ましくは０．５重量％〜５重量％、更により好ましくは０．５重量％〜３重量％の量で存在する、請求項１〜７のいずれか一項に記載の剤形物品。
9. 前記カプセルの外面の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも９０％、より好ましくは１００％を前記コーティングで被覆する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の剤形物品。
10. 前記コーティングが、好ましくは、前記コーティング組成物の０．１重量％〜５重量％、好ましくは０．１重量％〜３重量％、より好ましくは０．１重量％〜２重量％、更により好ましくは０．１重量％〜１重量％、最も好ましくは０．１重量％〜０．５重量％のレベルで含まれる１種以上の可塑剤を更に含む、請求項１〜９のいずれか一項に記載の剤形物品。
11. 前記コーティングが、水、前記粘液付着性ポリマー、１種以上の可塑剤、及び任意選択の１種以上の溶解促進剤からなる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の剤形物品。
12. 水及び粘液付着性ポリマーを含む水性コーティングの使用であって、前記粘液付着性ポリマーがポリアクリレートであり、好ましくは対象の粘膜組織と接触したときに、接着性及び迅速なカプセル崩壊を、前記水性コーティングで被覆されたハードカプセルに付与する、使用。
13. 前記コーティングを、液体形態で前記カプセルに適用する、請求項１から１１のいずれか一項に記載の剤形物品。