JP6703729B2 - 近接場増強チップ及び標的物質検出装置 - Google Patents
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Description
前記導波モードセンサの構造例を図1に示す。なお、図1は、導波モードセンサの構造例を示す説明図である。
このとき、前記標的物質の吸着等を、単色光入射時の特定の入射角度における急激な反射光強度の減少或いは白色光入射時の特定波長における急激な反射光強度の減少を示すディップの位置や深さを検出器140で捉えることで、SiO2層103表面における標的物質の吸着等を検出することができる。
即ち、導波モードセンサ100のように前記ディップの位置や深さを測定して前記標的物質の吸着等を検出する場合、必然的に前記標的物質が吸着等する前後における前記ディップの位置や深さを測定して比較することとなるが、夾雑物やノイズによって、前記標的物質が吸着等する前後の前記ディップ同士の比較が困難となる場合がある。
しかしながら、先の提案では、金薄膜とガラスや樹脂との密着性が悪く、チップの長期安定性が得られないという問題がある。
金薄膜の代わりに銀薄膜を用いることも提案されている(非特許文献4参照)。
しかしながら、金を銀に変更しても、密着性の問題は解決されず、安定性の高いチップは得られない。
これらの密着性の問題は、金や銀の層と、ガラスや樹脂の層との間に接着層を別途形成すれば解決できるが、そうすると形成する層の数が増え、製造が著しく煩雑になってしまう。また、前記接着層によって、電場増強の度合いが低くなってしまうという問題も発生する。
<1> 光透過性基板上に、微結晶を含む多結晶Si、アモルファスSi及びこれらの混合物のいずれかを含むSi含有層と、光透過性ガラス層と、前記光透過性ガラス層の形成材料と異なる組成の形成材料で形成される光透過性絶縁体層とがこの順で積層され、前記光透過性ガラス層の屈折率をn2とし、前記光透過性絶縁体層の屈折率をn3としたとき、次式(1)及び(2)を満たすことを特徴とする近接場増強チップ。
<3> Si含有層が、Siに対し10モル%〜30モル%のGeを更に含む前記<1>から<2>のいずれかに記載の近接場増強チップ。
<4> 光透過性ガラス層が、SiO2を含む前記<1>から<3>のいずれかに記載の近接場増強チップ。
<5> 光透過性絶縁体層の厚みが、30nm〜300nmである前記<1>から<4>のいずれかに記載の近接場増強チップ。
<6> 光透過性絶縁体層が、クラウンガラス、フリントガラス及びSi含有金属酸化物のいずれかを含む前記<1>から<5>のいずれかに記載の近接場増強チップ。
<7> Si含有金属酸化物が、SiO2と金属酸化物との混合材料である前記<6>に記載の近接場増強チップ。
<8> 光透過性絶縁体層が、xを0より大きく0.7以下の数値としたSiO2−xを含む前記<1>から<5>のいずれかに記載の近接場増強チップ。
<9> 光透過性絶縁体層側の面を表面とし光透過性基板側の面を裏面として前記表面上に被検体が導入される前記<1>から<8>のいずれかに記載の近接場増強チップと、前記近接場増強チップの前記裏面側から光を照射し前記表面にて全反射させる条件で前記光を照射可能とされる光照射部と、前記近接場増強チップの前記表面側に配され、前記光の照射に伴い前記表面上に発生する近接場によって前記被検体中の標的物質及び前記標的物質を標識化する標識物質のいずれかから発せられる検出光を検出可能とされる検出部と、を有することを特徴とする標的物質検出装置。
<10> 検出部が、被検体が配される近接場増強チップ表面上の領域を検出領域とし、検出光を含む前記検出領域の様子を2次元画像として取得可能とされる前記<9>に記載の標的物質検出装置。
本発明の近接場増強チップは、光透過性基板上に、Si含有層と、光透過性ガラス層と、光透過性絶縁体層とがこの順で積層され、前記光透過性ガラス層の屈折率をn2とし、前記光透過性絶縁体層の屈折率をn3としたとき、次式(1)及び(2)を満たすように構成される。
なお、本明細書において、「光透過性」とは、可視光透過率が0.5%以上であることを示す。
また、「屈折率」及び「消衰係数」とは、エリプソメトリー法で測定するナトリウム原子の輝線スペクトルであるd線(波長589nm)における屈折率及び消衰係数を示す。
前記光透過性基板としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、公知のガラス基板、樹脂基板等が挙げられる。
前記Si含有層は、微結晶を含む多結晶Si、アモルファスSi及びこれらの混合物のいずれかを含む層である。前記Si含有層、前記光透過性ガラス層及び前記光透過性絶縁体層により、前記近接場増強チップ内で導波モードが励起され、前記近接場増強チップにおける前記光透過性絶縁体層側の面である表面近傍に近接場の形成が可能とされる。
なお、前記微結晶とは、結晶粒の最大粒径が大きくとも30nmである単結晶の粒子を意味する。
前記Si含有層の屈折率n1が高い値であると、チップの表面近傍に形成される前記近接場の電界強度を強めることができる。また、前記Si含有層の消衰係数k1が低い値であると、チップの表面近傍に形成される前記近接場の電界強度を強めることができる。
高い屈折率かつ低い消衰係数が得られるSi層としては、単結晶Si層が好適であるが、前記近接場増強チップでは、製造し易さを優先して、前記Si含有層の構成とする。
一方、前記近接場増強チップでは、前記近接場の電界強度を強めるため、前記光透過性ガラス層上に前記光透過性絶縁体層が積層された構造とする。
図2に示すように、前記屈折率n1が2<n1<4の範囲にあるとき、前記近接場増強チップ表面における電界強度の増強の程度を示す前記電場増強度Aは、前記屈折率n1が大きい程高く、前記消衰係数k1が小さい程高い関係にある。また、前記消衰係数k1が等しいとき、前記屈折率n1が3<n1<5の範囲であれば、前記屈折率n1が2<n1<3の範囲よりも高い前記電場増強度Aを示す。
即ち、前記近接場増強チップ表面における電界強度を強めるためには、前記屈折率n1を3より大きく5未満の範囲とし、前記消衰係数k1を小さくする方が有利である。
ここで、前記Si含有層では、Geを加えると高い前記屈折率n1が得られ易い一方で、前記消衰係数k1が大きくなることから、Geの含有量を好適化する必要があるが、Siに対し10モル%〜30モル%の含有率でGeを含むSiGe層とすると、Si単独の層とするよりも、大きな電場増強度Aが得られる。
特に、Siに対し10モル%〜30モル%のGeを含み、前記Si含有層における前記屈折率n1を3より大きくかつ前記消衰係数k1を0.2未満とすると、前記Si含有層が前記単結晶Si層よりも屈折率が小さいことによる前記近接場の電界強度への影響を低減させることができる。また、Geを含む前記Si含有層としては、先の通り、前記光透過性基板上にスパッタリング法、蒸着法等によって容易に成膜することができる。
なお、前記Si含有層の厚みとしては、特に制限はなく、10nm〜300nmとすることができる。
前記光透過性ガラス層は、前記式(2)に示すように、その屈折率n2が前記光透過性絶縁体層の屈折率n3よりも小さい層とされる。
即ち、前記近接場増強チップでは、前記光透過性ガラス層の屈折率n2を前記光透過性絶縁体層の屈折率n3よりも小さくすることで、前記近接場増強チップの表面側の層を構成する前記光透過性絶縁体層における伝搬光(導波モード)の電界強度を大きくし、前記近接場増強チップの表面近傍に形成される前記近接場の電界強度を強め、延いては、前記近接場における前記標的物質の検出感度を向上させることとしている。
即ち、前記光透過性ガラス層は、先の通り、前記光透過性絶縁体層よりも屈折率が小さい必要があるところ、前記式(2)に示すように前記光透過性絶縁体層の屈折率n3が1.8未満とされることから、前記光透過性ガラス層及び前記光透過性絶縁体層における各屈折率の設定幅及びこれら層の形成材料選択性を考慮して前記屈折率n2が1.4〜1.6とされる。
なお、前記光透過性ガラス層の厚みとしては、特に制限はないが、100nm〜1,000nmが好ましい。
前記光透過性絶縁体層は、前記式(2)に示すように、その屈折率n3が前記光透過性ガラス層の屈折率n2よりも大きい層とされる。
即ち、前記近接場増強チップでは、前記光透過性絶縁体層の屈折率n3を前記光透過性ガラス層の屈折率n2よりも大きくすることで、前記近接場増強チップの表面側の層を構成する前記光透過性絶縁体層における伝搬光(導波モード)の電界強度を大きくし、前記近接場増強チップの表面近傍に形成される前記近接場の電界強度を強め、延いては、前記近接場における前記標的物質の検出感度を向上させることとしている。
前記近接場増強チップの表面近傍で電界強度が強められた前記近接場を得るための前記光透過性絶縁体層の厚みは、前記屈折率n3が大きい程薄くなる。製造プロセス上、前記屈折率n3は、1.8未満である必要があり、このときの前記光透過性絶縁体層の厚みとしては、30nm〜300nmとすることができ、前記光透過性絶縁体層を既存の成膜装置を用いて容易に形成することができる。
この点を計算例とともに説明する。
計算では、プリズム及び前記光透過性基板をSiO2で構成して前記屈折率を1.458、消衰係数を0とし、前記Si含有層をSiに対し15モル%のGeを含む厚みが50nmのSiGe層で構成して前記屈折率n1を4.052、前記消衰係数k1を0.061とし、前記光透過性ガラス層を厚みが230nmのSiO2層で構成して前記屈折率n2を1.466、消衰係数k2を0とし、前記光透過性絶縁体層に前記屈折率n3が1.5≦n3≦1.85、消衰係数k3=0の材料を使用し、前記光透過性絶縁体層の厚みd3を各屈折率における最適値となるように調整する条件で、前記光透過性絶縁体層の各屈折率における波長589.3nmの光照射に伴う電場増強度Aを計算した。
また、前記光透過性絶縁体層の表面に前記被検体が接するように公知の液体セル、公知の液体流路が配されてもよい。
本発明の標的物質検出装置は、近接場増強チップと、光照射部と、検出部とを有する。
前記近接場増強チップは、本発明の前記近接場増強チップにより構成され、前記光透過性絶縁体層側の面を表面とし前記光透過性基板側の面を裏面として前記表面上に被検体が導入されるように配される。
即ち、前記近接場増強チップは、前記表面上に強力な前記近接場を発生させることから、前記近接場を利用する前記標的物質検出装置に特に適した構成とされる。
前記標的物質としては、前記近接場における近接場光を受けて散乱光及び蛍光のいずれかの検出光を発するものが挙げられる。
前記散乱光を生じさせるものとしては、例えば、液体の試料及び試薬を混合させたときにゲル化を生じる前記試料中の物質が挙げられ、より具体的には、エンドトキシン、β−D−グルカン、フィブリン等が挙げられる。なお、前記試料としては、例えば、血液製剤やヒト血液等が挙げられる。また、前記試薬としては、例えば、リムルス試薬、トロンビン試薬等が挙げられる。
前記蛍光を生じさせるものとしては、例えば、蛍光タンパク質等が挙げられる。
前記特異的に吸着ないし結合させる原理としては、公知の抗原−抗体反応、DNAハイブリダイゼーション、ビオチン−アビジン結合等が挙げられる。
前記標識物質としては、例えば、蛍光色素、量子ドット、蛍光染色剤等の公知の蛍光物質、ポリスチレンビーズ、金ナノ粒子、磁気ビーズ等の公知のナノ粒子を用いることができる。
なお、前記標的物質及び前記標識物質としては、前記近接場により前記検出光を発するものであれば、何ら制限されることはない。
前記光照射部は、前記近接場増強チップの前記裏面側から光を照射し、前記表面にて全反射させる条件で前記光を照射可能とされる。
前記光照射部の光源としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、公知のランプ、LED、レーザー等が挙げられる。即ち、前記標的物質検出装置においては、前記近接場増強チップの前記裏面側から前記全反射条件で前記光を照射することで前記表面近傍に形成される前記近接場が前記検出光を発生させることを検出原理とするため、前記光照射部に求められる役割としては、前記近接場増強チップの前記裏面側から前記全反射条件で前記光を照射することのみであり、このような役割を担うものであれば前記光源の選択に制限がない。
前記プリズムとしては、前記検出チップと屈折率調整オイルや光学用接着剤等により光学的に貼り合せて用いることができる。また、前記光透過性基板の形成材料と同じ形成材料が選択される場合には、前記近接場増強チップにおける前記光透過性基板と前記プリズムとが一体成型されたものを用いることもできる。
前記検出部は、前記近接場増強チップの前記表面側に配され、前記光の照射に伴い前記表面上に発生する近接場によって前記被検体中の前記標的物質及び前記標的物質を標識化する前記標識物質のいずれかから発せられる前記検出光を検出可能とされる。
即ち、図1に示した導波モードセンサ100のように前記ディップの位置や深さを測定して前記標的物質の吸着等を検出する場合、必然的に前記標的物質が吸着等する前後における前記ディップの位置や深さを測定して比較することとなるが、夾雑物やノイズによって、前記標的物質が吸着等する前後の前記ディップ同士の比較が困難となる場合があるため、前記標的物質検出装置では、前記ディップの測定に代えて、前記近接場増強チップに全反射条件で光を照射した際に前記近接場増強チップの表面近傍に生じる前記近接場の電界強度を強めることで、前記近接場増強チップ表面上の前記標的物質等から発せられる前記検出光の強度を高め、前記近接場増強チップの前記表面側に配された前記検出部で感度良く検出することとしている。
ここで、近接場増強チップ10は、光透過性基板2上にSi含有層3と、光透過性ガラス層4と、光透過性絶縁体層5とがこの順で配され、光透過性ガラス層4及び光透過性絶縁体層5は、光透過性ガラス層4の屈折率をn2とし、光透過性絶縁体層5の屈折率をn3としたとき、次式(1)及び(2)を満たすように構成されている。また、近接場増強チップ10は、被検体6を光透過性絶縁体層5とで挟む状態で保持するカバーガラス7を有する。
したがって、標的物質検出装置1では、図1に示した導波モードセンサ100のように測定された前記ディップの位置や深さを前記標的物質の検出前後で比較することなく、前記標識物質等から発せられる検出光を検出部50で検出することで前記標的物質等を感度良く検出することができる。
また、近接場増強チップ10では、チップの表面近傍に強力な近接場が形成されるように構成されるため、前記標的物質等をより一層高感度で検出することができる。
図4に示す標的物質検出装置1の構成にしたがって、シミュレーションに必要な標的物質検出装置を次のように設定した。
先ず、近接場増強チップ10では、光透過性基板2をSiO2層で構成して屈折率を1.458、消衰係数を0とし、Si含有層3をSiに対し15モル%のGeを含む厚みが45nmのSiGe層で構成して前記屈折率n1を4.052、前記消衰係数k1を0.061とし、光透過性ガラス層4を厚みが280nmのSiO2層で構成して前記屈折率n2を1.466、消衰係数k2を0とし、光透過性絶縁体層5を厚みが30nmのSiO2−ITO混成層で構成して前記屈折率n3を1.673、消衰係数k3を0とするように構成した。
また、光源30としては、各波長の単色光源を用い、近接場増強チップ10の裏面に照射される光の入射角度は、近接場増強チップ10の厚み方向に対して69.2°傾斜する角度として設定した。なお、この光学系の全反射条件を律する最小の角度であり、近接場増強チップ10の厚み方向に対する傾斜角として表される臨界角は、66.1°である。
このシミュレーションに係る標的物質検出装置において、近接場増強チップ10表面における近接場の電界強度の増強度を計算した。
その結果、近接場増強チップ10では、入射光強度を1倍として、620nmの単色光に対し、最表面で126倍の電場増強を示した。
なお、両シミュレーション結果において、前記単色光の波長が異なるのは、光透過性絶縁体層5を取り除いたことにより同じ入射角度で導波モードが励起される波長が変化したためである。
図4に示す標的物質検出装置1の構成にしたがって、実験による近接場増強チップ10表面での電場増強度の評価に必要な標的物質検出装置を次のように製造した。
先ず、実施例に係る近接場増強チップ10は、光透過性基板2を厚み0.5mmのSiO2層で構成して屈折率を1.458、消衰係数を0とし、Si含有層3をSiに対し15モル%のGeを含む厚みが57.5nmのSiGe層で構成して前記屈折率n1を4.052、前記消衰係数k1を0.061と推定し、光透過性ガラス層4を厚みが290nmのSiO2層で構成して前記屈折率n2を1.466、前記消衰係数k2を0とし、光透過性絶縁体層5を厚みが41nmのSiO2−ITO混成層で構成して前記屈折率n3を1.673、消衰係数k3を0とし、光透過性基板2にスパッタリング装置で、これらSi含有層3、光透過性ガラス層4、光透過性絶縁体層5を積層する形で製造した。なお、光透過性絶縁体層5のSiO2−ITO混成層の電気抵抗値を、株式会社カスタム製デジタルマルチメータCDM−2000Dで1cm程度の距離を空けてテストリードを表面に接触させて測定したところ、30MΩ以上のオーバーレンジを示し、SiO2−ITO混成層は、絶縁性であることを確認した。
また、光透過性絶縁体層5を設けないこと以外は、実施例と同様にして、比較例に係るチップ及び標的物質検出装置を製造した。
その結果、実施例に係る近接場増強チップ10では、入射光強度を1倍として、698nmの単色光に対し、最表面で126倍の電場増強を示した。これに対し、比較例に係るチップでは、入射光強度を1倍として、545nmの単色光に対し、最表面で19.5倍の電場増強を示した。即ち、2つのチップの電場増強能力には6倍以上の差が存在する。
図5に698nmの単色光照射時の実施例に係る近接場増強チップ10の散乱光観察結果を、図6に545nmの単色光照射時の比較例に係るチップの散乱光観察結果を示す。なお、前記冷却CMOSカメラは、12ビット階調(0−4095)のモノクロ撮像で、露光時間100ms、ゲイン0%で撮像している。
なお、前記シミュレーションでの計算結果以上に、実施例に係る近接場増強チップ10では高い電場増強能力が得られているが、これは、ポリスチレンビーズの大きさや形状、チップの製造誤差、計算で用いたパラメータと実際のチップにおけるパラメータの違い等の影響であると考えられる。
2 光透過性基板
3 Si含有層
4 光透過性ガラス層
5 光透過性絶縁体層
6 被検体
7 カバーガラス
10 近接場増強チップ
20,120 プリズム
30,130 光源
50 検出部
100 導波モードセンサ
101 SiO2基板
102 Si単結晶層
103 SiO2層
110 検出チップ
140 光検出器
Claims (10)
- 光透過性基板上に、微結晶を含む多結晶Si、アモルファスSi及びこれらの混合物のいずれかを含むSi含有層と、光透過性ガラス層と、前記光透過性ガラス層の形成材料と異なる組成の形成材料で形成される光透過性絶縁体層とがこの順で積層され、前記光透過性ガラス層の屈折率をn2とし、前記光透過性絶縁体層の屈折率をn3としたとき、次式(1)及び(2)を満たすことを特徴とする近接場増強チップ。
- Si含有層の屈折率をn1とし、消衰係数をk1としたとき、前記n1が3より大きく5未満であり、前記k1が0.2未満である請求項1に記載の近接場増強チップ。
- Si含有層が、Siに対し10モル%〜30モル%のGeを更に含む請求項1から2のいずれかに記載の近接場増強チップ。
- 光透過性ガラス層が、SiO2を含む請求項1から3のいずれかに記載の近接場増強チップ。
- 光透過性絶縁体層の厚みが、30nm〜300nmである請求項1から4のいずれかに記載の近接場増強チップ。
- 光透過性絶縁体層が、クラウンガラス、フリントガラス及びSi含有金属酸化物のいずれかを含む請求項1から5のいずれかに記載の近接場増強チップ。
- Si含有金属酸化物が、SiO2と金属酸化物との混合材料である請求項6に記載の近接場増強チップ。
- 光透過性絶縁体層が、xを0より大きく0.7以下の数値としたSiO2−xを含む請求項1から5のいずれかに記載の近接場増強チップ。
- 光透過性絶縁体層側の面を表面とし光透過性基板側の面を裏面として前記表面上に被検体が導入される請求項1から8のいずれかに記載の近接場増強チップと、
前記近接場増強チップの前記裏面側から光を照射し前記表面にて全反射させる条件で前記光を照射可能とされる光照射部と、前記近接場増強チップの前記表面側に配され、前記光の照射に伴い前記表面上に発生する近接場によって前記被検体中の標的物質及び前記標的物質を標識化する標識物質のいずれかから発せられる検出光を検出可能とされる検出部と、
を有することを特徴とする標的物質検出装置。 - 検出部が、被検体が配される近接場増強チップ表面上の領域を検出領域とし、検出光を含む前記検出領域の様子を2次元画像として取得可能とされる請求項9に記載の標的物質検出装置。
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