JP6640843B2 - 第1及び第2のエピトープの空間的近接を検出する方法 - Google Patents
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Description
− 第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバーを、第1のエピトープに結合させるステップと、
− 第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバーを、第2のエピトープに結合させるステップと、
− 蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)の作用が、第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドに関連したドナーフルオロフォアとアクセプターフルオロフォアとの間に存在しているかどうかを決定するステップであり、FRETの作用の存在が、第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドの空間的近接を示し、従って、第1のエピトープ及び第2のエピトープの空間的近接を示す、ステップと、
を含み、
第1のオリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、
第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドの早発性のハイブリダイゼーションを防ぐために、第1のオリゴヌクレオチドには、最初に、第1の分離シールド要素が提供され、且つ/又は、第2のオリゴヌクレオチドには、最初に、第2の分離シールド要素が提供される。
− 第1の結合メンバーの結合の後で、第1の分離シールド要素を第1のオリゴヌクレオチドから取り除くステップ、及び/又は、
− 第2の結合メンバーの結合の後で、第2の分離シールド要素を第2のオリゴヌクレオチドから取り除くステップ、
をさらに含むということが好ましい。
− 第1の結合メンバーの結合の後で、ドナーフルオロフォアで前標識された第3のオリゴヌクレオチドを提供するステップであり、第3のオリゴヌクレオチドは、第1のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、さらに、第1のオリゴヌクレオチドにドナーフルオロフォアを付着させるステップは、第3のオリゴヌクレオチドを第1のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズすることを含む、ステップ、及び/又は、
−第2の結合メンバーの結合の後で、アクセプターフルオロフォアで前標識された第4のオリゴヌクレオチドを提供するステップであり、第4のオリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、さらに、第2のオリゴヌクレオチドにアクセプターフルオロフォアを付着させるステップは、第4のオリゴヌクレオチドを第2のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズすることを含む、ステップ、
を含む。
− 第1の結合メンバー及び第2の結合メンバーの結合の後で、第1及び第2のオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションによって形成された二本鎖の間に介入するアクセプターフルオロフォア又はドナーフルオロフォアを添加するステップ、
を含む。
− 第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバーを、第1のエピトープに結合させるステップと、
− 第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバーを、第2のエピトープに結合させるステップと、
− 蛍光共鳴エネルギー転移(FRET)の作用が、第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドに関連したドナーフルオロフォアとアクセプターフルオロフォアとの間に存在しているかどうかを決定するステップであり、FRETの作用の存在が、第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドの空間的近接を示し、従って、第1のエピトープ及び第2のエピトープの空間的近接を示す、ステップと、
を含み、
当該方法は:
− 第1の結合メンバー及び第2の結合メンバーの結合の後で、PI電子が分子に沿って非局在化されたポリマーを提供するステップを含み、ポリマーは、第1のオリゴヌクレオチドにも第2のオリゴヌクレオチドにも結合する、及び、ドナーフルオロフォアからアクセプターフルオロフォアまでエネルギーを転移させることができる(非特許文献3を参照)。
− 試料の少なくとも1つの蛍光画像を取得すること、及び、
− FRETの作用を検出し且つ局在化させるために、少なくとも1つの蛍光画像の空間分解分析を行うこと、
を含むということが好ましい。
− 対象の試料において、少なくとも1つの転写因子が存在しているかどうかを検出するための上記の方法を適用することによって、前記シグナル経路の活性化状態を決定するステップ、
を含む。
− 第1のエピトープに対して作られた、第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバー、
− 第2のエピトープに対して作られた、第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバー、及び
− ドナーフルオロフォア及びアクセプターフルオロフォア、
を含み、
第1のエピトープ及び第2のエピトープは、1つのタンパク質又はタンパク質複合体の第1のタンパク質及び第2のタンパク質のエピトープであり、
第1のオリゴヌクレオチドは、第2のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、
第1のオリゴヌクレオチド及び第2のオリゴヌクレオチドの早発性のハイブリダイゼーションを防ぐために、第1のオリゴヌクレオチドには第1の分離シールド要素が提供され、且つ/又は、第2のオリゴヌクレオチドには第2の分離シールド要素が提供される。
− 第1のエピトープに対して作られた、第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバー、
− 第2のエピトープに対して作られた、第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバー、
− ドナーフルオロフォア及びアクセプターフルオロフォア、及び、
− PI電子が分子に沿って非局在化されたポリマーであり、第1のオリゴヌクレオチドにも第2のオリゴヌクレオチドにも結合する、及び、ドナーフルオロフォアからアクセプターフルオロフォアまでエネルギーを転移させることができる、ポリマー、
を含み、
第1のエピトープ及び第2のエピトープは、1つのタンパク質又はタンパク質複合体の第1のタンパク質及び第2のタンパク質のエピトープである。
− HER2−HER2ダイマー、
− HER2−HER3ダイマー、
− HER2リン酸化、
− AKTリン酸化、
− ER−ERダイマー、
− ER−p300ダイマー、
− AR−p300ダイマー、
− TCF4−β−カテニンダイマー、
等が挙げられる。
Claims (8)
- 対象の試料内の1つのタンパク質又はタンパク質複合体の第1のタンパク質及び第2のタンパク質の第1のエピトープ及び第2のエピトープの空間的近接を検出する方法であって、
− 第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバーを、前記第1のエピトープに結合させるステップと、
− 第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバーを、前記第2のエピトープに結合させるステップと、
− 蛍光共鳴エネルギー転移の作用が、前記第1のオリゴヌクレオチド及び前記第2のオリゴヌクレオチドに関連したドナーフルオロフォアとアクセプターフルオロフォアとの間に存在しているかどうかを決定するステップであり、前記蛍光共鳴エネルギー転移の作用の存在が、前記第1のオリゴヌクレオチド及び前記第2のオリゴヌクレオチドの空間的近接を示し、従って、前記第1のエピトープ及び第2のエピトープの空間的近接を示す、ステップと、
を含み、
当該方法は、
− 前記第1の結合メンバー及び前記第2の結合メンバーの結合の後で、PI電子が分子に沿って非局在化されたポリマーを提供するステップを含み、前記ポリマーは、前記第1のオリゴヌクレオチドにも前記第2のオリゴヌクレオチドにも結合する、及び、前記ドナーフルオロフォアから前記アクセプターフルオロフォアまでエネルギーを転移させることができる、方法。 - 前記第1のオリゴヌクレオチドは前記ドナーフルオロフォアで前標識され、且つ/又は、前記第2のオリゴヌクレオチドは前記アクセプターフルオロフォアで前標識され、且つ/又は、当該方法は、
− 前記第1の結合メンバーの結合の後で、前記ドナーフルオロフォアを前記第1のオリゴヌクレオチドに付着させるステップ、及び/又は、
− 前記第2の結合メンバーの結合の後で、前記アクセプターフルオロフォアを前記第2のオリゴヌクレオチドに付着させるステップ、
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - − 前記第1の結合メンバーの結合の後で、前記ドナーフルオロフォアで前標識された第3のオリゴヌクレオチドを提供するステップであり、前記第3のオリゴヌクレオチドは、前記第1のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、さらに、前記第1のオリゴヌクレオチドに前記ドナーフルオロフォアを付着させるステップは、前記第3のオリゴヌクレオチドを前記第1のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズすることを含む、ステップ、及び/又は、
−前記第2の結合メンバーの結合の後で、前記アクセプターフルオロフォアで前標識された第4のオリゴヌクレオチドを提供するステップであり、前記第4のオリゴヌクレオチドは、前記第2のオリゴヌクレオチドに少なくとも部分的に相補的であり、さらに、前記第2のオリゴヌクレオチドに前記アクセプターフルオロフォアを付着させるステップは、前記第4のオリゴヌクレオチドを前記第2のオリゴヌクレオチドとハイブリダイズすることを含む、ステップ、
を含む、請求項2に記載の方法。 - 前記第1のオリゴヌクレオチドは前記ドナーフルオロフォアで前標識され、又は、前記第2のオリゴヌクレオチドは前記アクセプターフルオロフォアで前標識され、当該方法は、
− 前記第1の結合メンバー及び前記第2の結合メンバーの結合の後で、前記第1のオリゴヌクレオチド及び前記第2のオリゴヌクレオチドのハイブリダイゼーションによって形成された二本鎖の間に介入する前記アクセプターフルオロフォア又は前記ドナーフルオロフォアを添加するステップ、
を含む、請求項1乃至3のいずれか一項に記載の方法。 - 前記蛍光共鳴エネルギー転移の作用が存在しているかどうかを決定するステップは、
− 前記試料の少なくとも1つの蛍光画像を取得すること、及び、
− 前記蛍光共鳴エネルギー転移の作用を検出し且つ局在化させるために、前記少なくとも1つの蛍光画像の空間分解分析を行うこと、
を含む、請求項1乃至4のいずれか一項に記載の方法。 - シグナル経路に向けられた治療の適合性を評価するために、及び/又は、対象の疾患の結果の予後のために、及び/又は、治療に向かう疾患を患う対象の治療抵抗性の予測及び/又は検出のために、疾患を患う対象を層別化する方法であって、
− 前記対象の試料において、少なくとも1つの転写因子が存在しているかどうかを検出するための請求項1乃至5のいずれか一項に記載の方法を適用することによって、前記シグナル経路の活性化状態を決定するステップ、
を含む方法。 - 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法を行うためのキットであって、以下の構成要素、すなわち、
− 第1のエピトープに対して作られた、第1のオリゴヌクレオチドを結合させた第1の結合メンバー、
− 第2のエピトープに対して作られた、第2のオリゴヌクレオチドを結合させた第2の結合メンバー、
− ドナーフルオロフォア及びアクセプターフルオロフォア、及び、
− PI電子が分子に沿って非局在化されたポリマーであり、前記第1のオリゴヌクレオチドにも前記第2のオリゴヌクレオチドにも結合する、及び、前記ドナーフルオロフォアから前記アクセプターフルオロフォアまでエネルギーを転移させることができる、ポリマー、
を含み、
前記第1のエピトープ及び前記第2のエピトープは、1つのタンパク質又はタンパク質複合体の第1のタンパク質及び第2のタンパク質のエピトープである、キット。 - 請求項1乃至6のいずれか一項に記載の方法において使用するための請求項7に記載のキットの使用。
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