JP5088034B2 - 物質の検出等に有用な核酸鎖とその方法 - Google Patents
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Description
例えば、検出対象となる極微量の核酸鎖を、PCR(polymerase chain reaction)法によって増幅する技術は広く行われている。
なお、図8は、このサイクル反応の基本的なフローを示す図である。
図10は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第1応用方法例の概念を示す模式図である。この第1応用方法例では、核酸鎖Yの塩基配列中に、目的の塩基配列領域が存在するか否かを検証する場合などに有用である。一例を挙げれば、遺伝子上流に位置するプロモーター領域中に、特定の転写因子に対する特異的な応答塩基配列部分が存在するか否かを確認することができる。
図11は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第2応用方法例の概念を示す模式図である。この第2応用方法例によれば、固相(例えば、基板、ビーズ、担体等)の表面Sに検出標的となる物質(例えば、タンパク質)が存在しているか否かを検出することができる。
図12は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第3応用方法例の概念を示す模式図である。この第3応用方法例によれば、固相(例えば、基板、ビーズ等)の表面Sに固定されている物質Kに対する物質Lの反応や相互作用を検出することができる。
図13は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第4応用方法例の概念を示す模式図である。この第4応用方法例によれば、薬剤候補となり得るような低分子化合物、例えば、レセプターに結合して、アゴニストやアンタゴニストとなり得る化合物を高感度に検出又はスクリーニングすることができる。
図14は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第5応用方法例の概念を示す模式図である。この第5応用方法例によれば、例えば、環境ホルモン(内分泌撹乱物質)の検出やスクリーニングを行うことができる。
図15は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第6応用方法例の概念を示す模式図である。この第6応用方法例によれば、例えば、タンパク質の翻訳後修飾反応の検出などを行うことができる。
図16、図17は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第7応用方法例の概念を示す模式図である。図16は、構造変化前の物質(例えば、タンパク質)を検出している場合の模式図、図17は、構造変化後の物質(例えば、タンパク質)を検出している場合の模式図である。この第7応用方法例によれば、物質の構造変化の検出や同構造変化の数的割合などを検出することができる。
図18は、本発明に係る検出用核酸鎖Pを利用する第7応用例の概念を示す模式図である。この第7応用例は、前記検出用核酸鎖PをDNAチップのプローブとして利用する例である。なお、本発明に係る検出用核酸鎖Pは、DNAチップ以外の他のセンサー技術にも応用可能である。
も改善することが期待できる。
まず、極微量な標的核酸鎖(配列番号1)が反応場に存在するときに、該反応場に導入された過剰量の検出用核酸鎖(核酸鎖部分:配列番号2、その構成は図1等を再参照)が係わるサイクル反応(図8再参照)が起きて、AP-エンドヌクレアーゼ(配列番号3)の作用によって多量の検出用核酸鎖断片が生じることを検証した。なお、配列番号2中の記号「n」は、塩基が欠落しているAP部位を意味する。
この実験例2では、濃度違いの標的核酸鎖(配列番号1)に対して、8pmolの(AP部位を持つ)検出用核酸鎖(蛍光物質:FAM(5′末端に結合)、クエンチャー物質:TAMRA(3′末端に結合)、核酸鎖部分の塩基配列:配列番号2)を導入し、さらにAP-エンドヌクレアーゼを反応させ、蛍光シグナルの増幅を経時的に検出した。図21に示す図は、その結果を示すグラフである(縦軸:蛍光強度、横軸:時間(分))。なお、標的核酸鎖の濃度は、32amol、160amol、0.8fmol、4fmol、20fmolである。図20に示す結果から明らかなように、標的核酸鎖量に依存した反応速度で、時間経過に伴って蛍光シグナルの増大することが実証された。
本実験例は、本発明に係わる応用方法例の一例を実際に実施して成功したことを示す。具体的には、本実験例は、ヒト口腔内粘膜上皮細胞から転写因子活性を有する体内時計遺伝子産物(時計タンパク質)であるBMAL1-CLOCK複合体の検出、さらには、日内変動リズムの検出に成功したことを示す実験例である。
いわゆる時計タンパク質は、転写因子であり、生体リズムのうち最も重要な概日リズム(サーカディアンリズム)を動かす自律的な振動子である。転写因子である時計タンパク質は、他の時計タンパク質の発現を誘導し、そして、誘導された時計タンパク質は、転写因子としても機能し、他の(元の)時計タンパク質の転写を抑制するといったようなネガティブフィードループにより、サーカディアンリズムの振動子として機能していると現在考えられている。つまり、転写因子である時計タンパク質は、体内時計のコアであるので、この時計タンパク質を測定することこそが、生物の生体リズムを測定するに最も適していると考えられる。
現在、培養細胞を50% Horse Serumを含んだ培養液で刺激することで、時計遺伝子の発現が各細胞で同調し各時計遺伝子のmRNA量の変動として、リズムが観察されることが知られている。しかしながら、これまで時計タンパク質を検出することが困難であったために、BMAL1-CLOCKタンパク質複合体の「発現変動」について詳しく観察されたことは無かった。
BMAL1-CLOCKタンパク質複合体量の変動パターンと、BMAL1-CLOCKタンパク質複合体によって転写が活性化されるPer1、Per2のmRNAの変動パターンが似通っていることから(図24と図25及び図26を比較参照)、BMAL1-CLOCKタンパク質複合体量が、BMAL1-CLOCKタンパク質複合の転写活性を反映していることが示された。この結果から、本発明を応用することによって、時計タンパク質を検出することが可能であり、なおかつ、BMAL1-CLOCKタンパク質複合体の「発現変動」について詳しく観察することが可能であることが実証された。
F 蛍光物質
P 検出用核酸鎖
N 核酸鎖部分
Q クエンチャー物質
X 酵素切断部位(例.AP部位)
Claims (1)
- 共鳴励起エネルギー(fluorescence Resonance Energy)のドナーとなり得る蛍光物質と、
前記共鳴励起エネルギーを受け取ることが可能な位置に存在するクエンチャー物質と、
前記クエンチャー物質と前記蛍光物質の間に位置しており、二本鎖特異的なAP-エンドヌクレアーゼ(配列番号3)により切断される塩基欠落部位(AP部位)及びBMAL1-CLOCKタンパク質複合体と結合する応答塩基配列領域が存在するオリゴヌクレオチド鎖部分と、を少なくとも有する検出用核酸鎖(配列番号4)が係わる相補鎖形成反応をサンプル溶液中で進行させる手順と、
前記相補鎖形成反応によって得られた二本鎖に特異的な前記エンドヌクレアーゼを作用させることによって、前記酵素切断部位で前記検出用核酸鎖を切断して断片化し、かつ、一本鎖へ解離させることによって、前記蛍光物質の蛍光を増幅する手順と、を少なくとも含み、
前記エンドヌクレアーゼ切断前の前記検出用プローブ鎖が前記相補鎖形成反応を進行できる上限温度以下であり、かつ、前記エンドヌクレアーゼ切断後の検出用プローブ鎖断片が相補鎖形成反応を維持又は進行できなくなる温度以上の温度条件下で、37〜47℃にて行い、
前記エンドヌクレアーゼ添加前の蛍光強度と添加後の蛍光強度とを測定し、蛍光増幅の有無又は増幅量に基づいて、時計たんぱく質であるBMAL1-CLOCKタンパク質複合体を測定する方法。
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