JP6630273B2 - 安定性が向上したpdgf及びvegfアプタマー並びにpdgf及びvegf媒介性の疾患及び障害の治療におけるそれらの使用 - Google Patents
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Description
本出願は、2013年9月9日に出願されたU.S.特許仮出願第61/875,660号に対して優先権を主張するものであり、この出願は、その全体が参照により組み込まれる。
〔00185〕 本開示のPDGFアプタマーは、低解離速度でPDGFに結合するアプタマーの選択及び生成のための代表的な方法を記載する実施例1に記載されているように、低オフ速度を有するアプタマーを同定するための改良SELEX方法を使用して同定した。ベンジル−dU(Bn−dU)、dA、dC及びdGから成るランダムDNAライブラリーを使用して選択した。この方法を使用して、アプタマー4149−8_1(配列番号1)と命名された、PDGF−BBに対するDNAアプタマーを同定した。
5’−NZVSLnS’V’ZACNNmGCGZZZAZAGCG−3’(配列番号500)を含み、
ここでは、
Vは、A、CまたはGから選択され;
V’は、C、GまたはZから選択され、V’はVに相補的であり;
S及びS’は、CまたはGから独立に選択され、SとS’は互いに相補的であり;
各Nは、任意の天然に存在するヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドから独立に選択され;
各Zは、修飾ピリミジンから独立に選択され;
Lは、任意の天然に存在するヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチド、炭化水素リンカー、ポリエチレングリコールリンカーまたはそれらの組み合わせから選択され;
nは0から20であり;mは0から20であり;ここでは、1つまたは複数のヌクレオチド挿入が任意に含まれる。
5’−ZZVSLnS’V’ZACNNmGCGZZZAZAGCG−3’(配列番号501)を含み、ここでは、V、V’、N、S、S’、Z、L、n及びmは上記で定義された通りである。
5’−ZZVCLnGV’ZACNMGCGZZZAZAGCG−3’(配列番号502)を含み、
ここでは、Z、V、V’、N、Z、L及びnは、上記で定義された通りであり、MはC及びAから選択される。
5’−ZZACLnGZZACACGCGZZZAZAGCG−3’(配列番号503)を含み、ここでは、Z、L及びnは上記で定義された通りである。
5’−ZVSLnS’V’ZACNNmGCGZZZAZAG−3’(配列番号507)を含み、
ここでは、
Vは、A、CまたはGから選択され;
V’は、C、GまたはZから選択され、V’はVに相補的であり;
S及びS’は、CまたはGから独立に選択され、SとS’は他方と相補的であり;
各Nは、修飾または未修飾ヌクレオチドから独立に選択され;
各Zは、修飾ピリミジンから独立に選択され;
Lは、置換または無置換のC2〜C20リンカー及び修飾または未修飾ヌクレオチドから選択され;
nは1から50であり;mは0から50であり;
ここでは、1つまたは複数のヌクレオチド挿入が任意に含まれる。
5’−Z’ZVSLnS’V’ZACNNmGCGZZZAZAGC−3’(配列番号508)を含み、ここでは、Z’は修飾ピリミジンまたはdTであり;V、V’、N、S、S’、Z、L、n及びmは上記で定義された通りである。
5’−Z’ZVCLnGV’ZACNMGCGZZZAZAGC−3’(配列番号509)を含み、
ここでは、Z、Z’、V、V’、Z、L及びnは、上記で定義された通りであり、MはC及びAから選択される。
5’−Z’ZACLnGZZACACGCGZZZAZAGC−3’(配列番号510)を含み、ここでは、Z、Z’、L及びnは上記で定義された通りである。
5’−Z’ZACGACZACGZZACACGCGZZZAZAGC−3’(配列番号511)を含み、ここでは、Z及びZ’は上記で定義された通りである。
5’−ZABLpGYZABKqGCGZZYDYAG−3’(配列番号505)を含み、
ここでは、各Zは独立に、修飾ピリミジンであり;
各Bは、C及び置換または無置換のC2〜C10リンカーから独立に選択され;
各Lは、置換または無置換のC2〜C10リンカー、ヘキサエチレングリコールリンカー及び修飾または未修飾ヌクレオチドから独立に選択され、ここでは、pは1から10であり;
各Yは、修飾または未修飾ピリミジンから独立に選択され;
各Kは、置換または無置換のC2〜C10リンカー、ヘキサエチレングリコールリンカー及び修飾または未修飾ヌクレオチドから独立に選択され、ここでは、qは1から5であり;
Dは、A及び置換または無置換のC2〜C10リンカーから選択される。
5’−XZABLnGYZABLnGCGZZYDYAGBE−3’(配列番号506)を含み、
ここでは、Xは、修飾または未修飾ピリミジン及び置換または無置換のC2〜C10リンカーから選択されるか、存在せず;Eは、G及び置換または無置換のC2〜C10リンカーから選択されるか、存在しない。
ここでは、
Vは、A、CまたはGから選択され;V’は、C、GまたはZから選択され、V’は、C、GまたはZから選択され、V’はVに相補的であり;
S及びS’は、CまたはGから独立に選択され、SとS’は互いに相補的であり;
Nは、任意の天然に存在するヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドから独立に選択され;
Zは、修飾ピリミジンから独立に選択され;
mは1から20であり;
1つまたは複数のヌクレオチド挿入が任意に含まれる)。
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−フェネチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PEdU)、
5−(N−チオフェニルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThdU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、
5−(N−チロシルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TyrdU)、
5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)、
5−(N−4−フルオロベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(FBndU)、
5−(N−3−フェニルプロピルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PPdU)、
5−(N−イミジゾリルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ImdU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、
5−(N−R−スレオニンイルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThrdU)、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NEdU)、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NEdU)、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BFdU)、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BTdU)、
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、及び
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン。
(配列番号67)5’−Bn−Bn−A−C−Heg−G−Bn−Bn−A−C−A−C−G−C−G−Bn−Bn−Bn−A−Bn−A−G−C−G−3’
(配列番号69)5’−Bn−Bn−A−C−G−Heg−C−G−Bn−Bn−A−C−A−C−G−C−G−Bn−Bn−Bn−A−Bn−A−G−C−G−3’
ここでは、Bnはベンジル−dUであり、Hegはヘキサエチレングリコールリンカーである。
(配列番号329)5’−Bn−Bn−A−C−Heg−G−Bn−Bn−A−C−C3−G−C−G−Bn−Bn−Bn−A−Bn−A−G−C−3’
(配列番号408)5’−Bn−Bn−A−C−Heg−G−Bn−Bn−A−C−C3−C−G−Bn−Bn−Bn−A−Bn−A−G−3’
ここでは、Bnはベンジル−dUであり、Hegはヘキサエチレングリコールリンカーであり、C3は3炭素リンカーである。
5’−ACALnZGZAZGLmZLZ−3’(配列番号512)を含み;
ここでは、各Zは独立に、修飾ピリミジンであり;各Lは、置換または無置換のC2〜C50リンカー、ポリエチレングリコールリンカー及び修飾または未修飾ヌクレオチドから独立に選択され;nは1から5であり;mは1から10である。
(a)PDGF−Bのアミノ酸24から86を含むPDGF−Bの領域に結合する;
(b)PDGFへの結合について、PDGFアプタマー4149−8_260と競合する;
(c)PDGFへの結合について、PDGFアプタマー5169−4_26と競合する;
(d)0.01未満、0.009未満、0.008未満、0.007未満もしくは0.006未満の、界面面積に対する極性接触の比で、PDGF−Bに結合する;及び/または
(e)15%未満、14%未満、13%未満、12%未満、11%未満、10%未満、9%未満、8%未満、7%未満または6%未満の、タンパク質接触原子に対する極性接触で、PDGF−Bに結合する。
〔00227〕本開示のVEGFアプタマーは、低解離速度を有するVEGFに結合するアプタマーの選択及び生成のための代表的な方法を記載する実施例7に記載されるように、低オフ速度を有するアプタマーを同定するための改良SELEX方法を使用して同定した。
5’−GZZQAAEZECZZEZDRGAZZZAAAZGG−3’(配列番号513)を含み、
ここでは、各Zは修飾ピリミジンであり;
Qは、任意の修飾または未修飾ヌクレオチド及び置換または無置換のC2〜C50リンカーから選択されるか、存在せず;
各Eは、G及び置換または無置換のC2〜C50リンカーから独立に選択され;
Dは、A及び置換または無置換のC2〜C50リンカーから選択され;
Rは、任意の修飾または未修飾ヌクレオチド及び置換または無置換のC2〜C50リンカーから選択される。
5’−CGZZQAAEZECZZEZDRGAZZZAAAZG−3’(配列番号514);
5’−GZZQAAEZECZZEZDRGAZZZAAAZGG−3’(配列番号513);
5’−CGZZQAAEZECZZEZDRGAZZZAAAZGG−3’(配列番号515);及び
5’−CCGZZQAAEZECZZEZDRGAZZZAAAZGG−3’(配列番号516);
ここでは、Z、Q、E、D及びRは上記で定義された通りである。
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−フェネチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PEdU)、
5−(N−チオフェニルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThdU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、
5−(N−チロシルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TyrdU)、
5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)、
5−(N−4−フルオロベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(FBndU)、
5−(N−3−フェニルプロピルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PPdU)、
5−(N−イミジゾリルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ImdU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、
5−(N−R−スレオニンイルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThrdU)、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NEdU)、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−1−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NEdU)、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−2−ナフチルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BFdU)、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−3−ベンゾフラニルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BTdU)、
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、及び
5−(N−3−ベンゾチオフェニルエチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン。
〔00248〕 腫瘍関連及び眼部の血管新生のより効率的なブロックが、新しい血管の退縮と相まって、VEGFとPDGF−Bのシグナリング経路を併せて阻害することによって可能であるというかなりの証拠がある(Bergers,G.,et al.(2003)J.Clin.Invest.111:1287;Jo,N.,et al.(2006)Am.J.Pathol.168:2036)。この効果は、内皮細胞間の密接な細胞間会合を破壊することによって媒介され、これによって、初期の毛細血管の出芽及び周囲内皮細胞(または周皮細胞)が形成され、これらは、成熟するにつれて新しい血管を取り囲み、VEGFインヒビターに対して血管を低感受性にする(Benjamin,L.E.,et al.(1998)Development 125:1591;Benjamin,L.E.,et al.(1999)J.Clin.Invest.103:159)。本明細書に記載のアプタマーは、そうした二重インヒビターの基礎を築き得る。
〔00253〕いくつかの実施形態では、本明細書に記載の少なくとも1つのアプタマーまたはアプタマー構築物及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物が提供される。適切な担体は、Lippincott Williams & Wilkinsによって出版された「Remington:The Science and Practice of Pharmacy,Twenty−first Edition」に記載されており、これは、参照によって本明細書に組み込まれる。本明細書に記載の少なくとも1つのアプタマーまたはアプタマー構築物及び少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物は、PDGFまたはVEGFインヒビターではない1種または複数の活性薬剤を含むこともできる。
〔00268〕 本開示は、本明細書に記載のアプタマー及び/またはアプタマー構築物のいずれかを含むキットを提供する。そうしたキットは、例えば、(1)少なくとも1つのアプタマー及び/またはアプタマー構築物;並びに(2)少なくとも1つの医薬的に許容可能な担体、例えば、溶媒または溶液を含むことができる。さらなるキットの構成要素は、例えば、(1)本明細書で特定した医薬的に許容可能な適切な賦形剤、例えば、安定化剤、緩衝剤などのいずれか、(2)キットの成分を保持及び/または混合するための少なくとも1つの容器、バイアルまたは同様の器具、並びに(3)送達用器具を任意に含むことができる。
〔00269〕本開示は、PDGFアプタマーもしくはアプタマー構築物、VEGFアプタマーもしくはアプタマー構築物及び/またはVEGF/PDGFアプタマー構築物の使用を介して医学的状態を予防または治療する(例えば、医学的状態の1つまたは複数の症状を緩和する)方法を提供する。この方法は、治療有効量のそうしたアプタマー及び/またはアプタマー構築物をそれらを必要とする対象に投与することを含む。記載されるアプタマーは、予防的療法に使用することもできる。いくつかの実施形態では、アプタマー及び/またはアプタマー構築物は、経口的にまたは静脈内に投与される。
〔00281〕候補混合物の調製: ビオチン標識されたssDNA鋳型にアニールしたDNAプライマーのポリメラーゼ伸長によって、部分的にランダム化されたssDNAオリゴヌクレオチドの候補混合物を調製した。
〔00282〕SELEX条件: PDGF−BBタンパク質に対するアプタマー(R&D Systems)は、Bn−dUでdTを置換した40ヌクレオチドのランダム領域を含むライブラリーから、記載されているように(Gold et al.(2010)PLoS One 5:e15004)、SomaLogic Incによって選択された。フォワードプライマーは5’−CGCCCTCGTCCCATCTC(配列番号837)であり、リバースプライマーは5’−CGTTCTCGGTTGGTGTTC(配列番号838)であった。PDGF−BBタンパク質をビオチン標識し、ストレプトアビジンMyOne−SA(Dynal)ビーズ上に分割した。動力学的負荷(kinetic challenge)を使用して低解離速度を有するアプタマーの優先的な選択を達成し、ここでは、逐次的なラウンドにおいて、インキュベーション時間を延ばし、タンパク質濃度を低下させて、タンパク質−DNA複合体を10mMデキストラン硫酸の存在下で37℃でインキュベートした。動力学的負荷は、以下のインキュベーション時間:ラウンド4は5分、ラウンド5〜7は15分、ラウンド8は30分を用いて、選択のラウンド4で開始し、最終的な第8ラウンドまで継続した。
〔00283〕プールシーケンシング: 第8ラウンドのプールからのオリゴヌクレオチド配列をクローニングし、いくつかのクローンをシーケンスした。これによって、4149−8_1で例示されるような、関連した配列のファミリーが同定された。
〔00284〕PDGF SELEXプールのディープシーケンシング: 4149−8_1アプタマーファミリー内の配列をより完全に評価するために、第8ラウンドプールを454ピロシーケンシング技術を使用してシーケンスした。454プライマーを用いてプールDNAを増幅し、PCR産物を精製し、Sequal標準化プレート(Invitrogen、カタログ番号A10510−01)を使用して標準化した。溶出液をゲル上で泳動して、各増幅産物のサイズ及び純度を確認した。精製したPCR産物を454ピロシーケンシング施設(University of Colorado Health Science Center in Aurora CO)でシーケンスした。
〔00285〕 CLUSTAL解析によって、454シーケンスを4149−8_1と整列させた。プール由来の配列データセットは10,803個の全長配列(すなわち、両方のプライマー配列を含むそうした配列)を含んでおり、そのうちの3,839個がユニークであった。これら3,839個のユニークな配列を、モチーフ「5’−ZACNCGCGZZZAZAGCG」(同一性=0.65)(配列番号839)について検索し、次いでこれから上流にある「ZZ」(同一性=1.0)について検索した。これらのモチーフの両方を含む436個の配列が見つかった。加えて、58個の他の配列は、最初のパターンのみを含んでいたが、概して同一性が低く、上流に明らかなヘアピン構造がなかった。次いで、この436個の配列を以下のように整列させた。(1)「ZZ」に対して、(2)ループの中心に対して、及び(3)「ZACNCGCGZZZAZAGCG」(配列番号839)に対して。図3Aに列挙するように、すべての配列について、各位置での4149−8_1との同一性パーセンテージを計算した。表1及び2は、4149−8_1アプタマーファミリーの配列を代表する多数の配列を列挙する。
〔00286〕アプタマー合成: 固相合成に使用される修飾デオキシウリジン−5−カルボキサミドアミダイト試薬は、5’−O−(4,4’−ジメトキシトリチル)−5−トリフルオロエトキシカルボニル−2’−デオキシウリジン((Nomura et al.(1997)Nucl.Acids Res.25:2784)の適切な一級アミンとの縮合(RNH2、1.2当量;Et3N、3当量;アセトニトリル;60℃;4時間);2−シアノエチル−N,N−ジイソプロピルクロロホスホラミダイトとの3’−O−ホスホフィチジル化(phophitidylation)(1.2当量;iPr2EtN、3当量;CH2Cl2;−10から0℃;4時間);及び中性シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製(Still,et al.(1978)J.Org.Chem.43:2923)によって、調製した。アプタマーは、本明細書に記載のユニークな塩基修飾をもたらすようにプロトコールにいくらか調整を加えたホスホラミダイト法(Beaucage and Caruthers(1981)Tetrahedron Lett.22:1859)を使用して、固相合成によって調製した。トルエン中10%ジクロロ酢酸を用いて45秒間脱トリチル化を行い;5−ベンジルメルカプトテトラゾールによって活性化された1:1アセトニトリル:ジクロロメタン中0.1Mホスホラミダイトを用いて、3回5分間反応させて、カップリングを達成し、;機器供給業者の推奨に従って、キャップ形成及び酸化を行った。脱保護は、1:1:2のt−ブチルアミン:メタノール:水(Mullah 1998)を用いて、24時間摂氏37度で反応させて、行った。200nmolスケールでアプタマーを合成し、記載(Fitzwater and Polisky(1996)Methods Enzymol.267:275)されているようにUVシャドウイングを使用して、製造者の推奨に従ってCostar Spin−X(シリコン処理したガラスウールまたはスパンポリプロピレンプレフィルターを含まない)及びAmicon YM3濃度を用いて、ポリアクリルアミドゲルから精製した。
〔00287〕修飾ヌクレオチドの構造活性相関及び親和性成熟: 8つのベンジル側鎖のそれぞれの、結合への寄与を検討するために、修飾dUホスホラミダイトの特注ライブラリーを用いて、5位変異体を化学的に合成することによって、別の一連の体系的な点置換を行った。この目的のために、サイズ、極性、H結合のドナー及びアクセプターの配置、リンカーの長さ及び5位置換基の配向を変えることによって各位置の微小環境を探ることが可能になるライブラリーを設計した。この解析のための官能基を選択する際に、元の修飾(この場合ベンジル基)、(トリプトファン及びチロシンのような)抗体の相補性決定領域(CDR)で大きな比率を占めるアミノ酸側鎖(Mian,IS,et al.(1991)J.Mol.Biol.217:133;Ramaraj T.et al.(2012)Biochim.Biophys.Acta.1824:520)、及び小分子薬物の「プリビレッジド(privileged)」断片(Welsch et al.(2010)Curr.Opin.Chem.Biol.14:347)というテーマに基づいて変異を含むことを目的とした。ある意味で、本発明者らは、医薬品化学において、抗体における親和性成熟の要素と構造活性相関(SAR)の最適化を組み合わせようと努力した。SELEXの間、単一修飾ヌクレオチドを利用したが、SELEX後の最適化は、修飾単量体の合成の容易さ及び固相合成との適合性のみに制約される。
5’−ZZVCLnGV’ZACNMGCGZZZAZAGCG−3’(配列番号502)であり、
ここでは
Vは、A、CまたはGから選択され;
V’は、C、GまたはZから選択され、V’はVに相補的であり;
Nは、任意の天然に存在するヌクレオチドまたは修飾ヌクレオチドから独立に選択され;
Mは、CまたはAから選択され;
Zは、修飾ピリミジンから独立に選択され;Lは、任意の天然に存在するヌクレオチドもしくは修飾ヌクレオチド、炭化水素リンカー、ポリエチレングリコールリンカーまたはそれらの組み合わせから選択されるスペーサーであり;
nは0から20であり;
ここでは、1つまたは複数のヌクレオチド挿入が任意に含まれる。
〔00292〕結晶学的研究のために、組換えヒトPDGF−BBタンパク質をCreative BioMart(Shirley、NY)から購入した。組換えタンパク質は大腸菌(E.coli)細胞で発現された。アプタマー溶液を解凍し、次いで、約95℃まで5分間加熱し、次いで40℃で5分間インキュベートし、次いで室温まで冷却して、アニールさせた。アニールさせたアプタマー溶液を、1.1:1のDNA対タンパク質比でタンパク質と混合した。この複合体を、20mMリン酸Na/K(pH7)及び100mM NaClを含むバッファーで5倍希釈した。得られた混合物を、1.5mLのAmicon遠心濾過器中で、約4mg/mLのタンパク質に濃縮した。終濃度を最終的な保持液量から推定した。
〔00293〕 16oCに設定したCompact,Jr.プレート(Emerald BioSystems、WA)中で、シッティングドロップ蒸気拡散法を使用して結晶を成長させた。データ収集用の結晶は、一次スクリーン(ProPlex、Molecular Dimensions)から得た。PDGF−BB:4149−8_255複合体の結晶は、100mM酢酸マグネシウム、100mM酢酸ナトリウム(pH4.5)及び8%(w/v)PEG8000から成長させた。PDGF−BB:4149−8_260複合体の結晶は、100mM酢酸マグネシウム、100mMカコジル酸ナトリウム(pH6.5)及び15%(w/v)PEG6000から成長させた。結晶をLitho Loopsを用いて回収し、33%(v/v)エチレングリコールを含む貯蔵液に素早く移して凍結保護してから、液体窒素中に直接沈めることによって瞬間冷却した。
〔00310〕 標的結合親和性を決定するために、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(New England Biolabs)及びγ−32P−ATP(Perkin Elmer)を使用して、SOMAmerを5’末端標識した。結合アッセイは、約0.03〜0.05nMの濃度の放射標識されたSOMAmer(約20,000c.p.m)及び10−7から10−12Mに及ぶ濃度の標的タンパク質を、1×SB18Tバッファー(40mM HEPES、pH7.5;120mM NaCl;5mM KCl;5mM MgCl2及び0.01%TWEEN−20)中で37℃で30分間インキュベートすることによって行った。結合した複合体を、Zorbax樹脂と混合し、Duraporeフィルタープレートで捕獲した。結合したSOMAmerの画分をPhosphorImager(FUJI FLA−3000)で定量化した。生の結合データをZorbax樹脂への放射標識されたSOMAmerの非特異的なバックグラウンド結合に対して補正した。平衡解離定数(Kd)を、以前に記載されたように(Jellinek et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.91:11227)決定した。図5で示すように、200nMの濃度の競合物のtRNAをアイソフォームの特異性研究に含む。PDGF−BB/SOMAmerとE10030の相互作用に対する塩依存性を測定するために、結合親和性アッセイを、40mM Hepes pH7.5、0.01%TWEEN−20及び100mM、250mM、500mM、750mMまたは1.0MのいずれかのNaCl)の存在下で、上記のように行い、解析した。単純線形回帰を使用して、塩濃度対解離定数の両対数プロットを適合させた。プロットの傾きは、(Manning,G.S.(1969)J.Chem.Phys.51:924)の対イオン凝集理論によって説明されているように、タンパク質結合の際にDNAから遊離した対イオンの数を表す。PDGFに対するアプタマー4149−8_260(配列番号211)の親和性は、幅広い塩濃度(0.1から1.0M NaCl)またはpH値(5.0から8.8)にわたってほとんど変化を示さず、これは、従来のアプタマーで見られる効果(Ahmad,K.M.et al.(2011)PLoS One 6:e27051;Tang,Q.et al.(2007)J.Colloid.Interface Sci.315:99)と対照的である。
〔00311〕PDGF−BB活性。PDGF−BB SOMAmerがPDGF Rβの活性化を阻害する能力を試験するために、Hs27ヒト包皮線維芽細胞(アメリカ培養細胞系統保存機関)を5000細胞/ウェルで96ウェルプレートに播種し、24時間血清飢餓させた。SOMAmer(図で示す様々な濃度)を、PDGF−BB(20ng/mL)(Creative BioMart)とともに血清フリー培地において30分間37°Cでインキュベートし、次いで、血清飢餓させたHs27細胞にこの複合体を加えた。刺激してから5分後に、上清を捨て、溶解バッファー#9(R&D Systems:1%NP−40代替品、20mM Tris(pH8.0)、137mM NaCl、10%グリセロール、2mM EDTA、1mM活性化オルトバナジウム酸ナトリウム、10μg/mLアプロチニン及び10μg/mLロイペプチン)中で、細胞を氷上で5分間溶解した。製造者の指示書に従ってDuoSetホスホ−PDGF Rβキット(R&D Systems)を使用して、ホスホ−PDGF Rβのエライザ検出を行った。ホスホ−PDGF RβパーセントをOD450で測定し、刺激なしの対照で、プレートの吸光度及びバックグラウンドシグナルについて補正した。実験は、一般に、2連または3連で行った。データをGraphPad Prism3.0でプロットし、非線形回帰を使用して一部位競合曲線に当てはめた。SOMAmer4149−8_379及び5’アミノリンカー修飾されたSOMAmer4149−8_379についてIC50測定の代表的なプロットを図13に示し、それぞれ1.6nM及び1.7nMのIC50値である。
〔00313〕 高親和性でPDGF−BBに結合するアプタマーを同定するために、Nap−dU修飾ヌクレオチドを含むライブラリーを用いて別のSELEX実験を行った。選択は、上記の実施例1に記載されているものと実質的に類似した方法で行い、その結果、Nap−dUアプタマークローン5169−4を同定した。
〔00320〕 PDGF Rβの活性化に対するPDGF Nap−dUアプタマーの阻害的影響を解析するために、実施例4に記載されるように細胞性リン酸化阻害アッセイを行った。試験した4つのアプタマー配列は、以下のIC50値でPDGF Rβの活性化を阻害した:5169−4_26、IC50=1.6nM;5169−4_84、IC50=3.3nM;5169−4_85、IC50=7.3nM;5169−4_112、IC50=1.0nM。
〔00321〕 候補混合物の調製: ビオチン標識されたssDNA鋳型にアニールしたDNAプライマーのポリメラーゼ伸長によって、部分的にランダム化されたssDNAオリゴヌクレオチドの候補混合物を調製した。
〔00333〕 標的結合親和性を決定するために、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(New England Biolabs)及びγ−32P−ATP(Perkin Elmer)を使用して、SOMAmerを5’末端標識した。結合アッセイは、約0.03〜0.05nMの濃度の放射標識されたSOMAmer(約20,000c.p.m)及び10−7から10−12Mに及ぶ濃度の標的タンパク質を、1XSB18Tバッファー(40mM HEPES、pH7.5;120mM NaCl;5mM KCl;5mM MgCl2及び0.01%TWEEN−20)中で、37℃で30分間インキュベートすることによって行った。結合した複合体を、Zorbax樹脂と混合し、Duraporeフィルタープレートで捕獲した。結合したSOMAmerの画分をPhosphorImager(FUJI FLA−3000)で定量化した。生の結合データをZorbax樹脂への放射標識されたSOMAmerの非特異的なバックグラウンド結合に対して補正した。平衡解離定数(Kd)を以前に記載されたように(Jellinek et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.90:11227)決定した。
〔00334〕 VEGFの−R2(血管内皮増殖因子受容体2)の細胞性キナーゼ活性に対するVEGF121 SOMAmerの阻害的影響を解析するために、内生的に高レベルのVEGF R2を発現するヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(Lonza、#CC−2519)を使用した。HUVEC細胞を、2%FBS、増殖因子(hEGF、ヒドロコルチゾン、VEGF、HFGF−B、R3−IGF−1)、ヘパリン、アスコルビン酸及びGA−1000(ゲンタマイシン、アンホテリシン−B)を含むEGM−2 BulletKit(#CC−3162)を補充したEGM−2(内皮細胞増殖培地)に蒔いた。HUVEC細胞が70から80%コンフルエンスに達したら、この細胞を24ウェルプレートに蒔き(105細胞/ウェル)、血清フリー培地で一晩飢餓させた。
〔00338〕 PDGF−BBとVEGFの両方とも、チロシンキナーゼ受容体を二量体させて受容体の自己リン酸化及びシグナル伝達を導くことによって生物学的効果を発揮する、ジスルフィド結合したホモ二量体である。PDGF−BBアプタマー4149−8_260の場合のように(結晶構造に基づく)、1つを超えるアプタマーがそのタンパク質標的に結合することができる場合、そうしたアプタマーは、タンパク質への個々のアプタマーサブユニットの同時結合を可能にするように、多量体構築物において共有結合され得る。これは、結合活性効果を介して親和性の向上につながり得る。容易に利用可能な化学反応に基づいて、2つのタイプのホモ二量体を合成した。これらは、1)Hegあたり約20Åの距離を与える0から6つのHegリンカーによって結合した頭−尾のホモ二量体、及び2)それぞれの側で1つから3つのHeg(すなわち、二量体において2つ、4つまたは6つのHeg総数)と組み合わせられた、合成ダブラーサポートを介して結合した、3’−3’ホモ二量体。4149−8_379、5169−4_26及び4867−31_192のホモ二量体を競合結合アッセイで試験した。競合物の結合親和性の決定のために、T4ポリヌクレオチドキナーゼ(New England Biolabs)及びγ−32P−ATP(Perkin Elmer)を使用して、アプタマーリガンドを5’末端標識した。競合アッセイは、固定濃度の放射標識されたリガンド(1.0nM)を様々な濃度の競合物のアプタマー(10−11から10−6M)と前もって混合することによって行った。リガンドと競合物の希釈物を、標的タンパク質(100pM)とともに、1XSB18Tバッファー(40mM HEPES、pH7.5;120mM NaCl;5mM KCl;5mM MgCl2及び0.01%TWEEN−20)中で、37℃で60分間インキュベートした。結合した複合体を、Zorbax樹脂と混合し、Duraporeフィルタープレートで捕獲した。結合したリガンドの画分をPhosphorImager(FUJI FLA−3000)で定量化した。生の結合データを、競合物の添加なしの結合に対して標準化した。データをGraphPad Prism3.0でプロットし、非線形回帰を使用して一部位競合曲線に当てはめて、競合物のアプタマー(Ki)について平衡解離定数を決定した。
PDGFホモ二量体:配列4149−8_379(配列4149−8_438から4149−8_447まで)及び5169−4_26(配列5169−4_134から5169−4_143まで)のPDGFホモ二量体の構造を表15に示す。4149−8_379ベースのホモ二量体については、競合アッセイで得られたKi値によって、5’−3’の立体配置において、より長いリンカーが望ましいことが示唆され、これは、Hegリンカーなしと比較して、5つのHegリンカーで10倍を越える結合親和性の向上が測定された(それぞれ0.25pM対4.2pM)ためである。3’−3’結合した4149−8_379ホモ二量体では、より長い4つ及び6つのHegリンカーも、リンカーなしより少なくとも10倍よく、2つのHegリンカーよりも約2倍よく機能した。5169−4_26ベースのホモ二量体については、Ki値によって、より長いHegリンカーは5’−3’の立体配置において有利であることが示され、これは、Kiが、Hegリンカーなしについての28pMから6つのHegリンカーについての3.6pMへ向上したからである。5’−3’の立体配置において、5つと6つのHegリンカーについてのKi値の違いはなかった。3’−3’結合した5169−4_26ベースのホモ二量体では、同じパターンが観察され、Hegリンカーの長さが伸びるに従ってKiが向上した。これら6つのHegリンカーは、Hegリンカーなしと比較して5倍のKiの向上を示した(それぞれ2.0pM対11pM)。表15及び16では、Z=ベンジル−デオキシウリジン(Bn−dU)であり、P=5−ナフタレン修飾dU(Nap−dU)であり、M=メチレンジオキシベンジル−dU(MBn−dU)であり、上付きの1は2’−O−メチル修飾ヌクレオシドを示し、上付なしはデオキシリボヌクレオチドを示し、「C3」は3炭素リンカーを示し、「H」はヘキサエチレングリコールリンカーを示す。
〔00339〕 PDGFアプタマー4149−8及びVEGFアプタマー4867−31に基づくヘテロ二量体。
PDGF及びVEGFに対して特異性を有する構築物を開発することを目的として、PDGFアプタマーに結合したVEGFアプタマーを含む様々なアプタマー構築物を設計し、試験した。試験した第1のアプタマー構築物は、PDGF変異体4149−8_273とVEGF 4867−31_183を組み合わせた。アプタマー構築物を頭−尾で合成し、両方の配向(5’末端にPDGFアプタマーまたは5’末端にVEGFアプタマーのいずれかを有する)で、0から3つのヘキサエチレングリコール(Heg)リンカーによって結合した。結果を以下の表17及び18に示す。表17では、「Z」はBn−dUを示し、「P」はNap−dUを示し、上付きの「1」は2’−O−メチル置換を示し、上付なしはデオキシリボヌクレオチドを示し、「V」はC3スペーサーを示し、「H」はヘキサエチレングリコール(Heg)リンカーを示す。表18では、残存活性パーセントは、対照(アプタマーなし)と比較した、20nMアプタマーの存在下でのHs27線維芽細胞における分画のPDGF βRリン酸化レベルを示す。
PDGFアプタマー5169−4_26及びVEGFアプタマー4867−31_192の変異体に基づくさらなるヘテロ二量体構築物を設計し、試験した。アプタマー構築物を頭−尾で合成し、両方の配向(5’末端にPDGFアプタマーまたは5’末端にVEGFアプタマーのいずれかを有する)で、1つから6つのヘキサエチレングリコール(Heg)リンカーによって結合した。表22に結果を示す。5’末端にVEGFを用いると、3つから6つの間のHegリンカーが最も高い親和性をもたらした。VEGF−121アプタマー配列が3’末端にある時は一般に親和性はわずかに低く、56pMのKdを有していた5つのHegリンカー配列を除いて、大部分のKd値は100〜300pMの範囲に入った。5’末端にPDGFを用いると、Kd値は、3つのHegリンカーに対する11pMから4つのHegリンカーに対する0.54pMまでに及び、残りのKd値は、すべての他のHegリンカーの長さの間に入った。PDGFが3’末端にある場合は、リンカーの長さが伸びるに従って、より高い結合親和性に向かうトレンドがあり、1つのHegリンカーは5.3pMのKdを有し、6つのHegリンカーは0.20pMのKdを有していた。表22では、「P」はNap−dUを示し、上付きの「1」は2’−O−メチル置換を示し、上付なしはデオキシリボヌクレオチドを示し、「H」はヘキサエチレングリコール(Heg)リンカーを示す。
〔00346〕 PDGF/VEGFアプタマー構築物が同時にVEGF及びPDGFに結合する能力を実証するために、サンドイッチアッセイを開発した。手短に言えば、Nunc Maxisorp(登録商標)プレートをヒトPDGF−BBまたはヒトVEGF−121(20ng/mL)のいずれかでコーティングした。1%BSA溶液でウェルをブロッキングしてから、PDGF/VEGFアプタマー構築物を加え(10nM)、吸着したタンパク質標的に結合させた。洗浄してから、ビオチン標識された相補的タンパク質(VEGF−121をコーティングしたプレートに対して2nMのPDGF−BB及びPDGF−BBをコーティングしたプレートに対して2nMのVEGF−121またはVEGF−165)を結合させて、3元複合体を形成した。さらに洗浄してから、西洋ワサビペルオキシダーゼをコンジュゲートしたストレプトアビジン(HRP−SA)を加えて、4元複合体を形成させた。最終的な洗浄の後、製造業者の指示に従って(Thermo Scientific TMB基質キット34021)発色性の西洋ワサビペルオキシダーゼ基質を加え、適切な時に1.6M H2SO4を添加して反応を停止した。ウェルあたりの450nmでの吸光度を、Spectramax M5プレートリーダーを用いて自動検査(auto check on)で測定した。上記の方法と並行して、4元複合体を構成する4成分のうちの1つを除いた、一連の4つの対照実験を行った。
PDGFアプタマー5169−4及びVEGFアプタマー4867−31の変異体に基づくヘテロ二量体構築物の同時結合に関するデータを加える。
〔00350〕 アプタマー及びアプタマー構築物が眼の中でどのように挙動するかを理解するために、最初の眼薬物動態試験を行った。表23で示すように、4つのアプタマー及びアプタマー構築物を試験した。
〔00356〕本実施例は、続行する実施例で使用される一般的な方法及び材料の概要を提供する。
〔00357〕 質量分析(LCMS)に連結した液体クロマトグラフィーによるヌクレアーゼ感受性部位の決定: DNase Iによる消化のために、ポリアクリルアミドゲル精製したアプタマー(500nMの終濃度)を、150μLの全反応量で、ヌクレアーゼバッファー(510mM Tris HCl pH7.6、2.5mM MgCl2、0.5mM CaCl2)において37℃で、組換えヒトDNase I(Cell Sciences、カタログ番号CSI10719)(4149−8_379に対して0.3ユニット及び5169−4_146に対して3ユニット)とともにインキュベートした。0、30及び60分にアリコート(50μL)を収集し、95℃で5分間インキュベートして反応を終了した。DNase IIでの消化のために、500nMのゲル精製されたアプタマーを、150μLの全反応量で、ヌクレアーゼバッファー(100mM酢酸ナトリウムpH4.6、2mM MgCl2、15mM NaCl)において37℃で、ブタDNase II(Worthington Biochemical Corporation)(4867−31_192に対して18ユニット、4149−8_379に対して1ユニット)とともにインキュベートした。アリコートを収集し、上記のように反応を停止した。4867−31_192及び4149−8_379の5’−アミンを含むバージョン及び5169−4_146の5’−OHを含むバージョンをこれらの実験に利用した。
〔00364〕 本実施例は、アプタマーのヌクレアーゼ安定性を向上する、VEGFアプタマーに適用される化学修飾を提供する。本実施例では、アプタマーに関して以下の省略形を使用する:PはNapdUであり、2’−OMeは2’−O−メチルヌクレオチドである。ヒト血管内皮増殖因子(VEGF)に結合するように選択されたNapdU含有低オフ速度修飾アプタマー(SOMAmer)のヌクレアーゼ抵抗性を増強するために、VEGFタンパク質への結合が顕著に影響されないヌクレオチドの位置に2’−O−メチル(2’−OMe)基を付加した。これらの試みによって、29ヌクレオチド配列内に9個の2’−OMe基を含むアプタマー4867−31_192が発見された。4867−31_192におけるNap−dU ヌクレオチド、2’−OMe置換及び3’末端での逆位デオキシチミジンの付加の使用は、共に、未修飾DNAと比較してかなりの程度のヌクレアーゼ保護を与える。それにもかかわらず、いくつかのヌクレアーゼの存在下で、4867−31_192はまだ十分に安定的でない。例えば、ヒト組換えDNase Iに対して安定的である一方(図23A)、4867−31_192はブタDNase IIによって消化される(図23B)。図23Bで示すように、全長アプタマーの量の経時的低下は、DNase IIによる消化に対する感受性を示す。
〔00373〕 本実施例は、アプタマーのヌクレアーゼ安定性を向上する、PDGFアプタマー(例えば5169−4)に適用される化学修飾を提供する。本実施例では、アプタマーに関して以下の省略形を使用する:PはNapdUであり、2’−OMeは2’−O−メチルヌクレオチドである。
〔00386〕 本実施例は、アプタマーのヌクレアーゼ安定性を向上する、PDGFアプタマー(例えば、4149−8)に適用される化学修飾を提供する。本実施例では、アプタマーに関して以下の省略形を使用する:PはNapdUであり;2’−OMeは2’−O−メチルヌクレオチドであり;BnはベンジルdU(BndU)であり;Mはメトキシベンジル(MBndU)であり;Vは3炭素スペーサーであり;iはiBudUである。
国際出願時の特許請求の範囲(請求項1〜66)
〔項1〕
核酸配列
5’−C−G−A−C−A−G−C−A−Z−G−Z−A−Z−G−C−A−C−A−Z−C−Z−3’(配列番号830)を含む核酸分子であって、
ZがC−5修飾ピリミジンであり、前記核酸分子の位置4、9、10、11及び12の少なくとも1個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、前記核酸分子。
〔項2〕
前記核酸分子の位置4、9、10、11及び12の少なくとも2、3、4または5個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項1に記載の核酸分子。
〔項3〕
前記核酸分子の位置1、4、6、7、14、15、16、17、18、20及び21の少なくとも1個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項1に記載の核酸分子。
〔項4〕
前記核酸分子の位置1、4、6、7、14、15、16、17、18、20及び21の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9、10または11個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項1に記載の核酸分子。
〔項5〕
前記核酸分子が配列番号545及び800〜821から成る群から選択される、請求項1に記載の核酸分子。
〔項6〕
前記核酸分子が、11個の2’−O−メチルヌクレオシド及び4または5個のホスホロチオエート結合または部分を含む、請求項1に記載の核酸分子。
〔項7〕
核酸配列
5’−C−C−G−Z−Z−C−A−A−G−Z−G−C−Z−Z−G−Z−A−G−G−A−Z−Z−Z−A−A−A−Z−G−G−3’(配列番号831)を含む核酸分子であって、
ZがC−5修飾ピリミジンであり、前記核酸分子の位置24、25及び26の少なくとも1個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、前記核酸分子。
〔項8〕
位置24、25及び26の少なくとも2または3個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項7に記載の核酸分子。
〔項9〕
前記核酸分子の位置1、6、9、12、15、17、18、22、28及び29の少なくとも1個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項7に記載の核酸分子。
〔項10〕
前記核酸分子の位置1、6、9、12、15、17、18、22、28及び29の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9または10個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項7に記載の核酸分子。
〔項11〕
前記C−5修飾ピリミジンが、独立に、それぞれの出現について、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−フェネチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PedU)、5−(N−チオフェニルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThdU)、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン及び5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)から成る群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項12〕
前記C−5修飾ピリミジンが5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項13〕
前記核酸分子が配列番号706及び763〜799から成る群から選択される、請求項7に記載の核酸分子。
〔項14〕
前記核酸分子が、9または10個の2’−O−メチルヌクレオシド及び1、2または3個のホスホロチオエート結合または部分を含む、請求項7に記載の核酸分子。
〔項15〕
核酸配列
5’−Z−Z’’−A−C−H−G−Z−Z−A−C−V−C−G−C−G−Z’−Z−Z−A−Z−A−G−C−G−3’(配列番号832)を含む核酸分子であって、
Z、Z’及びZ’’が、独立に、それぞれの出現について、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−フェネチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PedU)、5−(N−チオフェニルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThdU)、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)及び5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)から成る群から選択され;Vが3炭素リンカーであり、Hがヘキサエチレングリコールリンカーであり;
前記核酸分子の位置8、9、15、16及び17の少なくとも1個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドであり、H及びVが前記核酸分子の位置を数えるための単一の位置とみなされる、前記核酸分子。
〔項16〕
位置8、9、15、16及び17の少なくとも2、3、4または5個がホスホロチオエート結合または部分を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドであり、H及びVが前記核酸分子の位置を数えるための単一の位置とみなされる、請求項15に記載の核酸分子。
〔項17〕
前記核酸分子の位置3、7、12、13、18、19、21及び24の少なくとも1個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドであり、H及びVが前記核酸分子の位置を数えるための単一の位置とみなされる、請求項15に記載の核酸分子。
〔項18〕
前記核酸分子の位置3、7、12、13、18、19、21及び24の少なくとも2、3、4、5、6、7または8個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドであり、H及びVが前記核酸分子の位置を数えるための単一の位置とみなされる、請求項15に記載の核酸分子。
〔項19〕
Zが5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)であり、Z’’が、独立に、それぞれの出現について、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)または5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)であり、Z’が5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)または5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)である、請求項15に記載の核酸分子。
〔項20〕
核酸分子が配列番号306、317、330〜344、409及び822〜828から成る群から選択される、請求項15に記載の核酸分子。
〔項21〕
前記核酸分子が、10nM未満、5nM未満、2nM未満、1nM未満または0.1nM未満の結合親和性でPDGFタンパク質に結合する、請求項1〜4、6、11、12、14または15〜19に記載の核酸分子。
〔項22〕
前記核酸分子が、10nM未満、5nM未満、2nM未満、1nM未満または0.1nM未満の結合親和性でVEGFタンパク質に結合する、請求項7〜12または14のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項23〕
前記核酸分子が、少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8または9個の2’−O−メチルヌクレオシドを含む、請求項1、2、7、8、11、12、15、16、19、21または22に記載の核酸分子。
〔項24〕
前記核酸分子が、DNA、RNAまたはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜23のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項25〕
前記核酸分子の3’末端に逆位デオキシヌクレオチドをさらに含む、請求項1〜24のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項26〕
前記デオキシヌクレオチドがデオキシチミジンである、請求項25に記載の核酸分子。
〔項27〕
核酸分子が、ホスホロチオエート結合または部分を有さない同じ核酸分子と比較して、ヌクレアーゼに対する感受性が低い、請求項1〜26のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項28〕
前記ヌクレアーゼがDNase酵素である、請求項27に記載の核酸分子。
〔項29〕
前記DNase酵素がDNase IまたはDNase II酵素である、請求項28に記載の核酸分子。
〔項30〕
核酸分子が、ホスホロチオエート結合または部分を有さない同じ核酸分子と比較して、ニュージーランドホワイトウサギの硝子体液中でより安定的である、請求項1〜29のいずれか1項に記載の核酸分子。
〔項31〕
核酸配列
5’−C1−G−A−C1,2−A−G1−C1−A−Z2−G2−Z2−A2−Z−G1−C1−A1−C1−A1−Z−C1−Z1−3’(配列番号833)を含む核酸分子であって、
C1が、独立に、それぞれの出現について、シチジン、デオキシシチジン及び2’−O−メチルシチジンから成る群から選択され;
C1,2が、独立に、それぞれの出現について、シチジン、ホスホロチオエート結合を含むシチジン、デオキシシチジン、ホスホロチオエート結合を含むデオキシシチジン、2’−O−メチルシチジン及びホスホロチオエート結合を含む2’−O−メチルシチジンから成る群から選択され;
G1が、独立に、それぞれの出現について、グアノシン、デオキシグアノシン及び2’−O−メチルグアノシンから成る群から選択され;
G2が、独立に、それぞれの出現について、グアノシン、ホスホロチオエート結合を含むグアノシン、デオキシグアノシン及びホスホロチオエート結合を含むデオキシグアノシンから成る群から選択され;
Z1が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン、2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)及び2’−O−メチル基を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
Z2が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、ホスホロチオエート結合を含むウリジン、デオキシウリジン、ホスホロチオエート結合を含むデオキシウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)及びホスホロチオエート結合を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
Zが、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン及び5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
A1が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、デオキシアデノシン及び2’−O−メチルアデノシンから成る群から選択され;
A2が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、ホスホロチオエート結合を含むアデノシン、デオキシアデノシン及びホスホロチオエート結合を含むデオキシアデノシンから成る群から選択され;
少なくとも1、2、3、4または5個のホスホロチオエート結合を含む、前記核酸分子。
〔項32〕
C1,2が、ホスホロチオエート結合を含む2’−O−メチルシチジンである、請求項31に記載の核酸分子。
〔項33〕
Z1が、2’−O−メチル基を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項72に記載の核酸分子。
〔項34〕
Z2が、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項31に記載の核酸分子。
〔項35〕
核酸配列
5’−C1−C−G−Z−Z−C1−A−A−G1−Z−G−C1−Z−Z−G1−Z−A1−G1−G−A−Z−Z1−Z−A2−A2−A2−Z−G1−G1−3’(配列番号834)を含む核酸分子であって、
C1が、独立に、それぞれの出現について、シチジン、デオキシシチジン及び2’−O−メチルシチジンから成る群から選択され;
G1が、独立に、それぞれの出現について、グアノシン、デオキシグアノシン及び2’−O−メチルグアノシンから成る群から選択され;
Zが、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン及び5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
Z1が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン、2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)及び2’−O−メチル基を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
A1が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、デオキシアデノシン及び2’−O−メチルアデノシンから成る群から選択され;
A2が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、ホスホロチオエート結合を含むアデノシン、デオキシアデノシン及びホスホロチオエート結合を含むデオキシアデノシンから成る群から選択され;
少なくとも1、2、3、4または5個のホスホロチオエート結合を含む、前記核酸分子。
〔項36〕
Zが、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項31または35に記載の核酸分子。
〔項37〕
Z1が、2’−O−メチル基を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項35に記載の核酸分子。
〔項38〕
核酸配列
5’−Z−Z’’−A1−C−H−G−Z1−Z2−A2−C−V−C1−G1−C−G2−Z’2−Z2−Z1−A1−Z−A1−G−C−G1−3’(配列番号835)を含む核酸分子であって、
C1が、独立に、それぞれの出現について、シチジン、デオキシシチジン及び2’−O−メチルシチジンから成る群から選択され;
G1が、独立に、それぞれの出現について、グアノシン、デオキシグアノシン及び2’−O−メチルグアノシンから成る群から選択され;
G2が、独立に、それぞれの出現について、グアノシン、ホスホロチオエート結合を含むグアノシン、デオキシグアノシン及びホスホロチオエート結合を含むデオキシグアノシンから成る群から選択され;
Zが、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)及び5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)から成る群から選択され;
Z’’が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)及び5−(N−3,4−メチレンジオキシベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(MBndU)から成る群から選択され;
Z’2が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、ホスホロチオエート結合を含むウリジン、デオキシウリジン、ホスホロチオエート結合を含むデオキシウリジン、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)及びホスホロチオエート結合を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)から成る群から選択され;
Z1が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、デオキシウリジン、2’−O−メチルウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、2’−O−メチル基を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、2’−O−メチル基を含む5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、メチレンジオキシベンジル−dU及び2’−O−メチル基を含むメチレンジオキシベンジル−dUから成る群から選択され;
Z2が、独立に、それぞれの出現について、ウリジン、ホスホロチオエート結合を含むウリジン、デオキシウリジン、ホスホロチオエート結合を含むデオキシウリジン、5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)及びホスホロチオエート結合を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、メチレンジオキシベンジル−dU(MBndU)及びホスホロチオエート結合を含むメチレンジオキシベンジル−dU(MBndU)から成る群から選択され;
A1が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、デオキシアデノシン及び2’−O−メチルアデノシンから成る群から選択され;
A2が、独立に、それぞれの出現について、アデノシン、ホスホロチオエート結合を含むアデノシン、デオキシアデノシン及びホスホロチオエート結合を含むデオキシアデノシンから成る群から選択され
Vが3炭素リンカーであり;
Hがヘキサエチレングリコールリンカーであり;
少なくとも1、2、3、4または5個のホスホロチオエート結合を含む、前記核酸配列。
〔項39〕
C1が2’−O−メチルシチジンである、請求項31、35または38に記載の核酸分子。
〔項40〕
G1が2’−O−メチルグアノシンである、請求項31、35または38に記載の核酸分子。
〔項41〕
G2が、ホスホロチオエート結合を含むデオキシグアノシンである、請求項31または38に記載の核酸分子。
〔項42〕
Zが5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)である、請求項38に記載の核酸分子。
〔項43〕
Z’2が、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項38に記載の核酸分子。
〔項44〕
Z1が、2’−O−メチル基を含む5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)である、請求項38に記載の核酸分子。
〔項45〕
Z2が、ホスホロチオエート結合を含む5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)である、請求項38に記載の核酸分子。
〔項46〕
A1が2’−O−メチルアデノシンである、請求項31、35または38に記載の核酸分子。
〔項47〕
A2が、ホスホロチオエート結合を含むデオキシアデノシンである、請求項31、35または38に記載の核酸分子。
〔項48〕
請求項1〜47のいずれか1項に記載の核酸分子から成る群から選択される2つの核酸分子を含む組成物。
〔項49〕
溶液、粉末、ゲル及び乳濁液から選択される群から選択される形態である、請求項48に記載の組成物。
〔項50〕
前記2つの核酸分子が共有結合または非共有結合している、請求項48に記載の組成物。
〔項51〕
前記核酸分子がPDGF受容体のPDGF媒介性リン酸化を阻害する、請求項1〜6、15〜21、31〜34、38または41〜45のいずれか1項に記載の核分子。
〔項52〕
請求項1〜51のいずれか1項に記載の少なくとも1つの核酸分子及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
〔項53〕
前記医薬組成物が硝子体内注射用である、請求項52に記載の医薬組成物。
〔項54〕
黄斑変性症を有する対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、黄斑変性症の治療方法
〔項55〕
黄斑変性症を発症する危険性がある対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、黄斑変性症の予防方法。
〔項56〕
眼の病気を有する対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、眼の病気の治療方法。
〔項57〕
前記眼の病気が、網膜炎、黄斑変性症、脈絡膜炎、網膜症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、慢性ドライアイ、エイズ関連視力喪失、弱視、半盲、網膜静脈閉塞症、トラコーマ、円錐角膜、脈絡網膜の炎症、中心性漿液性網膜症、ブドウ膜炎、網膜ジストロフィー、浮腫、緑内障及び白内障から成る群から選択される、請求項56に記載の方法。
〔項58〕
前記黄斑変性症が加齢性黄斑変性症である、請求項54または55に記載の方法。
〔項59〕
前記黄斑変性症がドライ加齢性黄斑変性症またはウェット加齢性黄斑変性症である、請求項58に記載の方法。
〔項60〕
線維症を有する対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、線維症の治療方法。
〔項61〕
前記線維症が、肺線維症、腎線維症、眼部線維症、角膜線維症、後眼部線維化眼疾患、血管結合組織網膜瘢痕及び嚢胞性線維症から選択される、請求項60に記載の方法。
〔項62〕
心血管疾患を有する対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、心血管疾患の治療方法。
〔項63〕
前記心血管疾患が、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、心肥大関連状態及び血管障害から選択される、請求項62に記載の方法。
〔項64〕
癌を有する対象に治療有効量の請求項52に記載の医薬組成物を投与することを含む、癌の治療方法。
〔項65〕
前記癌が、膀胱癌、肺癌、乳癌、黒色腫、結腸癌、直腸癌、眼部の癌、リンパ腫、子宮内膜癌、膵臓癌、肝臓癌、腎臓癌、前立腺癌、白血病並びに甲状腺癌から選択される、請求項64に記載の方法。
〔項66〕
アプタマーである、先行する請求項のいずれか1項に記載の核酸分子。
上付きのoは2’−フルオロを示す
上付きの1は2’−O−メチルを示す
上付きの2はホスホロチオエート(デオキシリボース)を示す
C3=3炭素リンカー
Heg=ヘキサエチレングリコールリンカー
Nap=ナフチル−dU
Pe=フェネチル−dU
BT=ベンゾチオフェニル−dU
Th=チオフェニル−dU
Ib=イソブチル−dU
Trp=トリプタミニル−dU
2Nap=2−ナフチル−dU
2NE=2−ナフチルエチル−dU
NE=ナフチルエチル−dU
MBn=メチレンジオキシベンジル−dU
PP=フェンプロピル−dU
Tyr=チロシル−dU
FBn=フルオロベンジル−dU
Bn=ベンジル−dU
3’−ダブラー=シンメトリックダブラーホスホラミダイト(Glen Research、カタログ番号10−1920−02)
表1a.PDGFアプタマー4149−8_260(SL5)のホモ二量体:
上付きのoは2’−フルオロを示す
上付きの1は2’−O−メチルを示す
上付きの2はホスホロチオエート(デオキシリボース)を示す
C3=3炭素リンカー
Heg=ヘキサエチレングリコールリンカー
Nap=ナフチル−dU
Pe=フェネチル−dU
BT=ベンゾチオフェニル−dU
Th=チオフェニル−dU
Ib=イソブチル−dU
Trp=トリプタミニル−dU
2Nap=2−ナフチル−dU
2NE=2−ナフチルエチル−dU
NE=ナフチルエチル−dU
MBn=メチレンジオキシベンジル−dU
PP=フェンプロピル−dU
Tyr=チロシル−dU
FBn=フルオロベンジル−dU
Bn=ベンジル−dU
表3.PDGFアプタマークローン4149−8_1のトランケーション
Claims (24)
- 核酸配列
5’−C−G−A−C−A−G−C−A−Z−G−Z−A−Z−G−C−A−C−A−Z−C−Z−3’(配列番号830)を含む核酸分子であって、
ZがC−5修飾ピリミジンであり、前記核酸分子の位置4、9、10、11及び12の少なくとも1個がホスホロチオエート結合を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、前記核酸分子。 - 前記核酸分子の位置1、4、6、7、14、15、16、17、18、20及び21の少なくとも1個が2’−O−メチル修飾を含み、位置1が前記核酸分子の5’末端からの最初のヌクレオシドである、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が配列番号545及び800〜821から成る群から選択される、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、11個の2’−O−メチルヌクレオシド及び4または5個のホスホロチオエート結合を含む、請求項1に記載の核酸分子。
- 前記C−5修飾ピリミジンが、独立に、それぞれの出現について、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(BndU)、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ベンジルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−フェネチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(PedU)、
5−(N−チオフェニルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(ThdU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(iBudU)、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−イソブチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(TrpdU)、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−トリプタミノカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、
5−(N−[1−(3−トリメチルアンモニウム)プロピル]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジンクロリド、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(2NapdU)、
5−(N−2−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−O−メチルウリジン、
5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−フルオロウリジン、及び
5−(N−[1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)]カルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン)
から成る群から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸分子。 - 前記C−5修飾ピリミジンが5−(N−ナフチルメチルカルボキシアミド)−2’−デオキシウリジン(NapdU)である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、10nM未満、5nM未満、2nM未満、1nM未満または0.1nM未満の結合親和性でPDGFタンパク質に結合する、請求項1、2、4、5または6に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子が、DNA、RNAまたはそれらの組み合わせを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記核酸分子の3’末端に逆位デオキシヌクレオチドをさらに含む、請求項1〜8のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記デオキシヌクレオチドがデオキシチミジンである、請求項9に記載の核酸分子。
- 核酸分子が、ホスホロチオエート結合を有さない同じ核酸分子と比較して、ヌクレアーゼに対する感受性が低い、請求項1〜10のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 前記ヌクレアーゼがDNase酵素である、請求項11に記載の核酸分子。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸分子から成る群から選択される2つの核酸分子を含む組成物。
- 前記2つの核酸分子が共有結合または非共有結合している、請求項13に記載の組成物。
- 前記核酸分子がPDGF受容体のPDGF媒介性リン酸化を阻害する、請求項1〜12のいずれか1項に記載の核酸分子。
- 請求項1〜12および15のいずれか1項に記載の少なくとも1つの核酸分子及び医薬的に許容可能な担体を含む医薬組成物。
- 前記医薬組成物が硝子体内注射用である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 黄斑変性症の治療用である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 黄斑変性症の予防用である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 眼の病気の治療用である、請求項16に記載の医薬組成物。
- 前記眼の病気が、網膜炎、黄斑変性症、脈絡膜炎、網膜症、高血圧性網膜症、糖尿病性網膜症、慢性ドライアイ、エイズ関連視力喪失、弱視、半盲、網膜静脈閉塞症、トラコーマ、円錐角膜、脈絡網膜の炎症、中心性漿液性網膜症、ブドウ膜炎、網膜ジストロフィー、浮腫、緑内障及び白内障から成る群から選択される、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記黄斑変性症が加齢性黄斑変性症である、請求項18または19に記載の医薬組成物。
- 前記黄斑変性症がドライ加齢性黄斑変性症またはウェット加齢性黄斑変性症である、請求項22に記載の医薬組成物。
- アプタマーである、請求項1〜12および15のいずれか1項に記載の核酸分子。
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