JP6623753B2 - Orally disintegrating tablets containing lanthanum carbonate - Google Patents
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Description
本発明は、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された高含量炭酸ランタン水和物含有口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate. More specifically, the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing a high content of lanthanum carbonate hydrate in which a decrease in elution with time due to storage is suppressed.
慢性腎不全や慢性腎疾患などの患者では、腎機能の低下によりリンの排泄機能が低下することにより、高リン血症がしばしば見られる。透析治療を受けている末期段階の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、その頻度は非常に高いものとなっている。高リン血症では異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症、骨強度低下などの重篤な問題が生じるため、その治療にはリン吸着剤が用いられている。 In patients with chronic renal failure or chronic renal disease, hyperphosphatemia is often seen due to reduced excretion of phosphorus due to reduced renal function. The frequency is very high in patients with end-stage renal disease (ESRD) receiving dialysis treatment. Since hyperphosphatemia causes serious problems such as ectopic calcification, secondary hyperparathyroidism, and decreased bone strength, a phosphorus adsorbent is used for the treatment.
炭酸ランタンは、消化管において、食事から摂取されるリン酸と結合し、難溶性のリン酸ランタンを生成し、消化管を通過して排泄されるため、リンの血中への取り込みを抑制することができ、さらに生体吸収性が低いため、より安全なリン吸着剤として使用されている。炭酸ランタンを用いた高リン血症用の治療薬としては、チュアブル製剤が特許文献１および２に記載され、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠として上市されている。しかしながら、このチュアブル製剤は、副作用等の懸念から十分に噛み砕くことを推奨しており、咀嚼することが困難な患者や、チュアブル製剤が苦手な患者に対応できないという問題がある。 Lanthanum carbonate binds to phosphoric acid taken from the diet in the gastrointestinal tract, produces poorly soluble lanthanum phosphate, and is excreted through the gastrointestinal tract, thus suppressing the uptake of phosphorus into the blood It is used as a safer phosphorus adsorbent because of its low bioabsorbability. As therapeutic agents for hyperphosphatemia using lanthanum carbonate, chewable preparations are described in Patent Documents 1 and 2, and are marketed as foslenol (registered trademark) chewable tablets. However, this chewable preparation is recommended to be sufficiently chewed due to concerns about side effects and the like, and there is a problem that it is not possible to cope with patients who have difficulty chewing or who are not good at chewable preparations.
また、咀嚼する必要のない製剤として、カプセル製剤および粉末製剤が特許文献３に記載され、粉末製剤が、ホスレノール（登録商標）顆粒として上市されている。特許文献３には、カプセル製剤や粉末製剤について水なしに服用できるとの記載があるが、カプセル製剤では、カプセルの苦手な患者では使用し難く、また一般的には水がないと服用し難いという問題があり、粉末製剤についても一般には水なしでは服用し難く、水なしで服用した場合には特に、口腔内に残り、嚥下し難いという問題がある。したがって、これらの問題を解消することのできる他の投与形態の開発が求められている。 As preparations that do not need to be chewed, capsule preparations and powder preparations are described in Patent Document 3, and powder preparations are marketed as foslenol (registered trademark) granules. Patent Document 3 describes that capsule preparations and powder preparations can be taken without water, but capsule preparations are difficult to use for patients who are not good at capsules, and are generally difficult to take without water. In general, powder preparations are difficult to take without water, and when taken without water, they remain in the oral cavity and are difficult to swallow. Therefore, there is a need to develop other dosage forms that can solve these problems.
一方、水なしで服用できる剤形としては、口腔内で唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が知られている。口腔内崩壊錠は、水を取り込む性質を有する崩壊剤を相当量使用するため、貯蔵期間を通した経時的な安定性を保つことは難しく、汎用性のあるものではない。また、製造過程で打錠する際のバインディングやスティッキング等の打錠障害を起こしやすいという問題もあり、検討の余地が大きい。 On the other hand, as a dosage form that can be taken without water, an orally disintegrating tablet that is rapidly disintegrated by saliva in the oral cavity is known. Since orally disintegrating tablets use a considerable amount of a disintegrant having a property of taking in water, it is difficult to maintain stability over time throughout the storage period and is not versatile. Further, there is a problem that a tableting failure such as binding or sticking at the time of tableting in a manufacturing process is likely to occur, and there is much room for study.
そこで、本発明は、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された、炭酸ランタンを含有する口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate, which suppresses a time-dependent decrease in elution due to storage.
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体とをそれぞれ所定の範囲の量で用いることにより、貯蔵による経時的な溶出低下が抑制された炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠が得られることを見出し、さらに検討を重ねて、本発明を完成した。 The present inventors have conducted intensive studies in order to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using talc and a fatty acid and / or a fatty acid derivative in amounts within respective predetermined ranges, a decrease in elution with time due to storage is suppressed. The present inventors have found that an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate obtained can be obtained, and further studied to complete the present invention.
すなわち、本発明は、
［１］有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、
タルクを０．１質量％以上６質量％未満、好ましくは０．５質量％以上６質量％未満、より好ましくは１質量％以上６質量％未満、ならびに
脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満、好ましくは０．０７質量％以上０．４質量％未満、より好ましくは０．１質量％以上０．３５質量％未満
含有する口腔内崩壊錠、
［２］脂肪酸誘導体がステアリン酸マグネシウムである上記［１］記載の口腔内崩壊錠、
［３］ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．１質量％以上０．４質量％未満である上記［２］記載の口腔内崩壊錠、
［４］ステアリン酸マグネシウムの含有量が、０．２質量％以上０．４質量％未満、好ましくは０．２５質量％以上０．３５質量％未満である上記［３］記載の口腔内崩壊錠、および
［５］有効成分として炭酸ランタン水和物を含有する口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法
に関する。
That is, the present invention
[1] Contains lanthanum carbonate hydrate as an active ingredient, and as an additive,
0.1 mass% or more and less than 6 mass% of talc, preferably 0.5 mass% or more and less than 6 mass%, more preferably 1 mass% or more and less than 6 mass%, and 0.05 mass of fatty acid and / or fatty acid derivative Orally disintegrating tablet containing at least 0.4% by mass, preferably at least 0.07% by mass and less than 0.4% by mass, more preferably at least 0.1% by mass and less than 0.35% by mass,
[2] The orally disintegrating tablet according to the above [1], wherein the fatty acid derivative is magnesium stearate,
[3] The orally disintegrating tablet according to [2], wherein the content of magnesium stearate is 0.1% by mass or more and less than 0.4% by mass.
[4] The orally disintegrating tablet according to the above [3], wherein the content of magnesium stearate is 0.2% by mass or more and less than 0.4% by mass, preferably 0.25% by mass or more and less than 0.35% by mass. And [5] a method for producing an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate hydrate as an active ingredient, comprising a step of producing a granulated product containing lanthanum carbonate hydrate and talc by a dry granulation method. The present invention relates to a manufacturing method characterized in that:
本発明によれば、炭酸ランタン水和物を含む口腔内崩壊錠において、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体とをそれぞれ所定の範囲の量で用いることで、貯蔵による経時的な溶出率の低下を抑制することができ、服用が容易な小型の口腔内崩壊錠を得ることができる。 According to the present invention, in an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate hydrate, the use of talc and a fatty acid and / or a fatty acid derivative in an amount within a predetermined range respectively reduces the dissolution rate over time due to storage. And a small orally disintegrating tablet which can be easily taken can be obtained.
本発明における一実施態様は、有効成分として炭酸ランタン水和物を含有し、添加剤として、タルクを０．１質量％以上６質量％未満、ならびに脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満含有する口腔内崩壊錠である。 One embodiment of the present invention contains lanthanum carbonate hydrate as an active ingredient, as an additive, 0.1% by mass or more and less than 6% by mass of talc, and 0.05% by mass of a fatty acid and / or a fatty acid derivative. An orally disintegrating tablet containing less than 0.4% by mass.
炭酸ランタン水和物としては、あらゆる水和形態の炭酸ランタンを使用することができ、例えば、Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏ（ｘ＝１〜１０の整数）で表すことができる。これらは単独で使用しても良く、また２種以上を併用することもできる。ｘは４〜８が好ましく、入手の容易性等の観点から、炭酸ランタン四水和物および炭酸ランタン八水和物がより好ましい。 As the hydrated lanthanum carbonate, any hydrated form of lanthanum carbonate can be used and can be represented by, for example, La 2 (CO 3 ) 3 .xH 2 O (x = 1 to 10). These may be used alone or in combination of two or more. x is preferably from 4 to 8, and lanthanum carbonate tetrahydrate and lanthanum carbonate octahydrate are more preferable from the viewpoint of easy availability.
口腔内崩壊錠における炭酸ランタン水和物の含有量は、炭酸ランタンの量として６６質量％以上が好ましく、６７質量％以上がより好ましい。炭酸ランタン水和物の含有量が、炭酸ランタンの量として６６質量％未満であると、錠剤自体が大きくなり服用しにくくなる傾向がある。 The content of lanthanum carbonate hydrate in the orally disintegrating tablet is preferably 66% by mass or more, more preferably 67% by mass or more, as the amount of lanthanum carbonate. When the content of lanthanum carbonate hydrate is less than 66% by mass as the amount of lanthanum carbonate, the tablet itself tends to be large, making it difficult to take.
本発明においては、少なくともタルクと脂肪酸または脂肪酸誘導体との２種類の添加剤を使用することを特徴とする。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、０．１質量％以上であり、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましい。タルクの含有量が０．１質量％未満であると、乾式造粒時に障害がおこる可能性、打錠に障害が起こる可能性（杵臼への付着）が高くなる傾向がある。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、６．０質量％未満である。タルクの含有量が６．０質量％以上であると、錠剤の硬度が下がり、割れやすくなる傾向がある。 The present invention is characterized in that at least two kinds of additives of talc and a fatty acid or a fatty acid derivative are used. The content of talc in the orally disintegrating tablet is 0.1% by mass or more, preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1% by mass or more. When the content of talc is less than 0.1% by mass, there is a tendency that the possibility of trouble during dry granulation and the possibility of trouble in tableting (adhesion to a punch and die) tend to increase. The content of talc in the orally disintegrating tablet is less than 6.0% by mass. When the content of talc is 6.0% by mass or more, the hardness of the tablet tends to be low and the tablet tends to be easily broken.
脂肪酸としては、特に限定されるものではないが、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などが挙げられ、滑沢性の点からステアリン酸が好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。脂肪酸誘導体としては、例えば、上記脂肪酸と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩や、ショ糖またはフマル酸とのエステル、水素付加物である硬化油、部分硬化油などであり、具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油などが挙げられ、滑沢性の点からステアリン酸マグネシウムが好ましい。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。 The fatty acid is not particularly limited, but includes stearic acid, palmitic acid, oleic acid, and the like, and stearic acid is preferred from the viewpoint of lubricity. These may be used alone or in combination of two or more. Examples of the fatty acid derivative include, for example, salts of the above fatty acids with alkali metals or alkaline earth metals, esters with sucrose or fumaric acid, hydrogenated oils which are hydrogenated products, partially hydrogenated oils, and the like. Examples thereof include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, sodium stearyl fumarate, hydrogenated oil and the like, and magnesium stearate is preferred from the viewpoint of lubricity. These may be used alone or in combination of two or more.
口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．０５質量％以上であり、０．０７質量％以上が好ましく、０．１質量％以上がより好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．０５質量％未満であると、打錠障害が起こる傾向がある。口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．４質量％未満であり、０．３５質量％未満が好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。 The content of the fatty acid and / or fatty acid derivative in the orally disintegrating tablet is 0.05% by mass or more, preferably 0.07% by mass or more, and more preferably 0.1% by mass or more. If the content of the fatty acid and / or fatty acid derivative is less than 0.05% by mass, tableting failure tends to occur. The content of the fatty acid and / or fatty acid derivative in the orally disintegrating tablet is less than 0.4% by mass, and preferably less than 0.35% by mass. When the content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative is 0.4% by mass or more, a decrease in the dissolution rate due to storage tends to be unable to be suppressed.
脂肪酸および／または脂肪酸誘導体としてステアリン酸マグネシウムを使用する場合、口腔内崩壊錠における含有量は、０．１質量％以上であり、貯蔵による溶出率の低下をより抑制できる点や、製造時バインディング・スティッキングがより解消される点から０．２質量％以上が好ましく、０．２５質量％以上がより好ましい。口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．４質量％未満であり、０．３５質量％未満が好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。 When magnesium stearate is used as the fatty acid and / or the fatty acid derivative, the content in the orally disintegrating tablet is 0.1% by mass or more, and a decrease in the dissolution rate due to storage can be further suppressed. From the viewpoint of eliminating sticking, the content is preferably 0.2% by mass or more, more preferably 0.25% by mass or more. The content of magnesium stearate in the orally disintegrating tablet is less than 0.4% by mass, and preferably less than 0.35% by mass. When the content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative is 0.4% by mass or more, a decrease in the dissolution rate due to storage tends to be unable to be suppressed.
本発明の口腔内崩壊錠には、タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体と以外に、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。 In the orally disintegrating tablet of the present invention, besides talc and a fatty acid and / or a fatty acid derivative, an excipient, a disintegrant, a binder, a sweetener, a flavor, a glidant, and the like are usually used in this field. Additives may be included.
賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。中でも口腔内崩壊錠の硬度を良好なものとする点からＤ−マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 The excipient is not particularly limited, and examples thereof include celluloses (crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (hypromellose), and the like) and derivatives thereof, starch (corn starch, Potato starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, etc. and derivatives thereof, sugars (glucose, lactose, sucrose, purified sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, etc.), sugar alcohols (D- Mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), glycerin fatty acid ester, inorganic powder (magnesium aluminate metasilicate, synthetic hydrotalcite), calcium phosphate anhydride Um, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen hydrate phosphoric acid, inorganic salts such as sodium hydrogen carbonate. Among them, sugar alcohols such as D-mannitol are preferred from the viewpoint of improving the hardness of the orally disintegrating tablet. The excipients may be used alone or as a mixture of two or more.
賦形剤の使用量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、口腔内崩壊錠において、０．５〜１０質量％が好ましく、１〜５質量％がより好ましい。賦形剤の使用量が１０質量％以上であると、錠剤が大型になり、取り扱いが難しくなる傾向がある。 The amount of the excipient used depends on the type of excipient used, and is not particularly limited. However, usually, in the orally disintegrating tablet, it is preferably 0.5 to 10% by mass, and 1 to 5% by mass. % Is more preferred. If the amount of the excipient is 10% by mass or more, the tablet tends to be large and difficult to handle.
崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。 Disintegrants are broadly classified into Wicking-type disintegrants and Swelling-type disintegrants. The wicking type disintegrant has a small contact angle, so that the rate of water infiltration is high, and the disintegrant has a property that water is taken into the entire pores of the disintegrant. Due to the property of good water wetting, water instantaneously penetrates into the tablet, and the force breaks the bonding force between the particles to disperse the composition in the tablet in water. On the other hand, the Swelling type disintegrant has a property that the disintegrant itself is insoluble in water, but swells by taking in a larger amount of water than the voids of the disintegrant, and has the property of breaking the tablet by its swelling power.
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンが挙げられる。なかでもカルメロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 Wicking type disintegrants are not particularly limited and include, for example, carmellose, carmellose sodium, crystalline cellulose carmellose sodium, cellulose acetate phthalate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch. And partially pregelatinized starch. Among them, carmellose is preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。中でもクロスポビドンが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The Swelling type disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, croscarmellose, croscarmellose sodium, and crospovidone. Can be Among them, crospovidone is preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とはいずれかのみを使用してもよいが、崩壊時間短縮の点から併用することが好ましい。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠において、１〜２０質量％、好ましくは５〜１５質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比は特に限定されるものではなく、組み合わせにより種々の比率で使用することができるが、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：５〜３：１である。 Either the wicking type disintegrant or the swelling type disintegrant may be used alone, but it is preferable to use them together from the viewpoint of shortening the disintegration time. The total content of the wicking type disintegrant and the Swelling type disintegrant is not particularly limited, and is, for example, 1 to 20% by mass, preferably 5 to 15% by mass in the orally disintegrating tablet. The mass ratio of the wicking type disintegrant to the swelling type disintegrant is not particularly limited, and can be used in various ratios depending on the combination. Preferably, the wicking type disintegrant: the Swelling type disintegrant = 1: 5 to 3: 1.
結合剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。中でも結晶セルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 Examples of the binder include, but are not particularly limited to, crystalline cellulose, powdered cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, xanthan gum, gum arabic powder, Examples include polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, pullulan, and partially pregelatinized starch. Among them, crystalline cellulose is preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
結合剤を使用する場合の口腔内崩壊錠中の含有量は、用いる賦形剤の種類や使用する炭酸ランタン水和物の水和形態によって当業者が適宜設定することができる。通常、口腔内崩壊錠において、１〜１０質量％が好ましく、１〜７質量％がより好ましい。結合剤の含有量が多過ぎると、崩壊時間の延長を招く傾向があり、少なすぎると、特に炭酸ランタン水和物Ｌａ2（ＣＯ3）3・ｘＨ2Ｏ（ｘ＝１〜１０の整数）のｘが２以下の場合には、錠剤硬度の低下を招く傾向がある。 The content in the orally disintegrating tablet when a binder is used can be appropriately set by those skilled in the art depending on the type of excipient used and the hydration form of lanthanum carbonate hydrate used. Usually, in the orally disintegrating tablet, 1 to 10% by mass is preferable, and 1 to 7% by mass is more preferable. If the content of the binder is too large, the disintegration time tends to be prolonged. If the content is too small, especially lanthanum carbonate hydrate La 2 (CO 3 ) 3 .xH 2 O (x = 1 to an integer of 1 to 10) When x is 2 or less, the tablet hardness tends to decrease.
甘味剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖類、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。中でもアスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 Examples of the sweetener include, but are not limited to, aspartame, stevia, sugar, sugar alcohol, saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizin, thaumatin, acesulfame potassium, and sucralose. Among them, aspartame, sucralose and acesulfame potassium are preferred. These may be used alone or in combination of two or more.
甘味剤の使用量は、用いる甘味剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。 Those skilled in the art can appropriately set the amount of the sweetener to be used according to the type of the sweetener used.
本発明の口腔内崩壊錠は、リン吸着剤として、高リン血症の治療、また異所性骨外性石灰化の予防に有用である。 The orally disintegrating tablet of the present invention is useful as a phosphorus adsorbent for treating hyperphosphatemia and preventing ectopic extraosseous calcification.
本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、成人１日当たりランタン換算で７５０〜２２５０ｍｇであり、１日当たりの服用量を３回に分けて服用することができる。 The dose of the orally disintegrating tablet of the present invention is 750 to 2250 mg in terms of lantern per day for adults, and the daily dose can be divided into three doses.
本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。たとえば、炭酸ランタン水和物に賦形剤、タルク、ならびに脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を混合造粒し、得られた造粒物に崩壊剤、結合剤、甘味料などその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。その他、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は造粒段階で添加する代わりに、炭酸ランタン水和物を含む造粒物に崩壊剤等と一緒に添加することもできる。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができるが、炭酸ランタン水和物の安定性の点から乾式造粒が好ましい。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２０ｋＮ、好ましくは２〜１０ｋＮである。 The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by a method known in the pharmaceutical field. For example, an excipient, talc, and a fatty acid and / or a fatty acid derivative are mixed and granulated with lanthanum carbonate hydrate, and other additives such as a disintegrant, a binder, and a sweetener are mixed with the obtained granulated product. And can be manufactured by tableting. In addition, instead of adding the fatty acid and / or the fatty acid derivative in the granulation stage, the fatty acid and / or the fatty acid derivative can be added to the granulated material containing lanthanum carbonate hydrate together with a disintegrant or the like. Granulation method is not particularly limited, such as dry granulation and wet granulation, granulation methods usually used in the pharmaceutical field can be used, from the viewpoint of the stability of lanthanum carbonate hydrate Dry granulation is preferred. The tableting method is not particularly limited. For example, using a die for tableting, an upper punch and a lower punch for tableting, a hydraulic hand press machine, a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine, and the like. And the like. Tableting is performed by adjusting the obtained tablet to have an appropriate hardness and to rapidly disintegrate as an orally disintegrating tablet. The tableting pressure is appropriately adjusted depending on the tableting method, the equipment used for tableting, the size of the tablet, the type of the pharmaceutical ingredient, and the like, and is usually 1 to 20 kN, preferably 2 to 10 kN.
口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、直径が７〜１３ｍｍ程度が好ましく、厚みが３〜６ｍｍ程度が好ましい。質量は５００〜１５００ｍｇ程度が好ましい。硬度は、２０Ｎ以上が好ましく、３０Ｎ以上がより好ましい。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において６０秒以内が好ましく、３０秒以内がより好ましい。 The shape of the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and may be, for example, a disk, a donut, a polygonal plate, a sphere, an ellipse, a caplet, or the like. The size is preferably small, the diameter is preferably about 7 to 13 mm, and the thickness is preferably about 3 to 6 mm. The mass is preferably about 500 to 1500 mg. The hardness is preferably at least 20N, more preferably at least 30N. When taken without water, the disintegration time is preferably within 60 seconds, more preferably within 30 seconds, in the oral cavity.
また別の実施態様においては、本発明は、有効成分として炭酸ランタン水和物を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。 In another embodiment, the present invention relates to a method for producing an orally disintegrating tablet comprising lanthanum carbonate hydrate as an active ingredient, comprising a granulated product comprising lanthanum carbonate hydrate and talc by dry granulation. And a method of manufacturing the same.
乾式造粒法とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。 The dry granulation method is a granulation method in which a raw material is increased in cohesion without using a liquid component during granulation and granulation is performed. For example, compression granulation for compressing a powder by a pressure of a roll or the like corresponds thereto. Dry granulation can be carried out using a device for dry granulation, and as such a device, any of those known in the art can be suitably used. Examples thereof include a roller compactor (Freund Sangyo Co., Ltd.), a pharma compactor (Hosokawa Micron Corp.), a tilsonator (Dalton Co., Ltd.), a rotary press (Daishinkiko Co., Ltd.), and the like.
乾式造粒は、それぞれの機器に応じて、適当な条件下実施できるが、例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は２〜１０ｒｐｍが好ましく、４〜６ｒｐｍがより好ましい。 Dry granulation can be carried out under appropriate conditions according to the respective devices. For example, when a roller compactor is used, the roll rotation speed is preferably 2 to 10 rpm, more preferably 4 to 6 rpm.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、乾式造粒法により炭酸ランタン水和物とタルクを含む造粒物を製造する造粒工程には、炭酸ランタン水和物およびタルクに加え、賦形剤を含めることが好ましい。 In the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention, although not particularly limited, lanthanum carbonate is used in a granulation step of producing a granulate containing lanthanum carbonate hydrate and talc by a dry granulation method. It is preferred to include excipients in addition to the hydrate and talc.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、甘味料は、口腔内崩壊錠の崩壊特性を良好なものとし、味の点からも服用を容易なものとするため、上記乾式造粒工程のほか、乾式造粒法により得られた造粒物に加え、打錠することが好ましい。 In the production method of the orally disintegrating tablet of the present invention, although not particularly limited, disintegrants, binders, and sweeteners make the disintegrating properties of the orally disintegrating tablet good, and also from the viewpoint of taste. In order to make it easy to take, it is preferable to perform tableting, in addition to the above-mentioned dry granulation step, in addition to the granules obtained by the dry granulation method.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は、上記乾式造粒工程に加えて造粒してもよく、また乾式造粒後の造粒物に後から崩壊剤などと共に加えてもよい。 In the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention, the fatty acid and / or the fatty acid derivative may be granulated in addition to the dry granulation step, or the disintegrant may be added to the granulated product after the dry granulation. It may be added together with.
上述の「口腔内崩壊錠」についてした説明は、特に矛盾のない限り、「口腔内崩壊錠の製造方法」についても、同様に適用されるものとし、また「口腔内崩壊錠の製造方法」についてした説明も、上述の「口腔内崩壊錠」にも同様に適用されるものとする。 The description of the above-mentioned "orally disintegrating tablet" shall be similarly applied to "the orally disintegrating tablet manufacturing method" unless otherwise contradictory, and "the orally disintegrating tablet producing method". The description given above is similarly applied to the above-mentioned “orally disintegrating tablet”.
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not intended to be limited to these examples.
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩ
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
タルク：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：植物性、日局ＸＶＩ
The details of the reagents used in the examples are described below.
D-mannitol: JP XVI
Crospovidone: JP XVI
Carmellose (carboxymethylcellulose (CMC)): Japan Pharmaceutical XVI
Aspartame: Japan XVI
Microcrystalline cellulose: Japan Pharmaceutical XVI
Talc: JP XVI
Magnesium stearate: vegetable, JP XVI
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を表す。 In the above, the Japanese Pharmacopoeia XVI represents the 16th revision Japanese Pharmacopoeia.
実施例１〜４ならびに比較例１および２
以下、表１の組成にしたがった。炭酸ランタン八水和物、Ｄ−マンニトール、タルクを混合し、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業）を用いてロール回転数６ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体をコーミル（ＱＣ−１９７５型：パウレック）を用いて整粒した。整粒した粉体から篩を用いて微粉を取り除き、乾式造粒物とした。
Examples 1-4 and Comparative Examples 1 and 2
Hereinafter, the composition shown in Table 1 was used. Lanthanum carbonate octahydrate, D-mannitol, and talc were mixed, and the mixture was compacted at a roll rotation speed of 6 rpm using a roller compactor (TF-MINI type: Freund Corporation). The compacted mixed compact was sized using a Comil (QC-1975: Powrex). Fine powder was removed from the sized powder using a sieve to obtain a dry granulated product.
上記で得た整粒した乾式造粒物に、クロスポビドン、カルメロース、アスパルテーム、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１０ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、平錠（口腔内崩壊錠：厚さ４．１ｍｍ）としてランタン２５０ｍｇ錠を得た。なお、比較例２では、杵臼への付着が多く、打錠に付しても錠剤を形成することができなかった。 Crospovidone, carmellose, aspartame, crystalline cellulose, and magnesium stearate are mixed with the sized dry granulated material obtained above, and the mixture is put into a rotary tableting machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Then, the tablets were compressed at a tableting pressure of 10 kN and a tablet diameter of 10 mm to obtain 250 mg lanthanum tablets as flat tablets (orally disintegrating tablets: 4.1 mm in thickness). Note that, in Comparative Example 2, the tablet adhered to the punch and die too much and could not be formed into a tablet even when subjected to tableting.
上記で得た比較例１、ならびに実施例１、３および４の錠剤について、それぞれ錠剤の製造後および６０℃で４日間貯蔵後について溶出試験を行った。溶出試験は、溶出試験機（商品名：ＮＴＲ−６０００シリーズ、富山産業製）において、溶出試験液として０．０５ｍｏｌ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）を用いてパドル法により実施した。試験条件は、溶出溶媒の容積９００ｍｌ、温度３７±０．５℃、パドル速度５０ｒｐｍとした。結果は、それぞれ図１〜４に示す。 With respect to the tablets of Comparative Example 1 and Examples 1, 3 and 4 obtained above, a dissolution test was performed after the tablets were manufactured and after storage at 60 ° C. for 4 days, respectively. The dissolution test was carried out by a paddle method using a dissolution tester (trade name: NTR-6000 series, manufactured by Toyama Sangyo) using a 0.05 mol acetate buffer (pH 4.0) as a dissolution test solution. The test conditions were as follows: the dissolution solvent volume was 900 ml, the temperature was 37 ± 0.5 ° C., and the paddle speed was 50 rpm. The results are shown in FIGS.
図１〜４に示すとおり、実施例では、比較例１に対して貯蔵による経時的な溶出率の低下を抑制することができた。 As shown in FIGS. 1 to 4, in the example, a decrease in the elution rate over time due to storage in Comparative Example 1 could be suppressed.
また、実施例１および実施例２により製造した口腔内崩壊錠の表面状態をそれぞれ図５および６に示す。実施例１では若干バインディングが見られたが、製造上重大な問題となるものではなかった。さらに実施例２ではバインディングが解消され、より良好な錠剤が得られた。 FIGS. 5 and 6 show the surface condition of the orally disintegrating tablet produced in Example 1 and Example 2, respectively. Although binding was slightly observed in Example 1, it was not a serious problem in production. Further, in Example 2, the binding was eliminated, and a better tablet was obtained.
実施例５〜７
実施例５〜７は、炭酸ランタン八水和物に代えて、炭酸ランタン四水和物を用い、表２の組成にしたがった以外は実施例１と同様にして口腔内崩壊錠（ランタン２８４ｍｇ錠）を得た。
Examples 5 to 7
In Examples 5 to 7, lanthanum carbonate tetrahydrate was used instead of lanthanum carbonate octahydrate, and the orally disintegrating tablet (284 mg lanthanum tablet) was used in the same manner as in Example 1 except that the composition shown in Table 2 was used. ) Got.
上記で得た実施例５〜７の錠剤について、それぞれ錠剤の製造後（初期値）および６０℃で６日間貯蔵後について、実施例１と同様にして溶出試験を行った。結果は、表３に示す。 With respect to the tablets of Examples 5 to 7 obtained above, a dissolution test was performed in the same manner as in Example 1 after manufacturing the tablets (initial value) and after storing them at 60 ° C for 6 days. The results are shown in Table 3.
いずれの実施例においても、貯蔵による有意な経時的溶出率の低下は見られなかった。 In any of the examples, no significant decrease in the elution rate over time due to storage was observed.
実施例８および比較例３
表４の組成にしたがい、炭酸ランタン四水和物およびその他の添加物をすべて乳鉢にとり、乳鉢で均一になるように混合した。混合物を、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１０ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、隅角平錠（口腔内崩壊錠）を得た。
Example 8 and Comparative Example 3
According to the composition shown in Table 4, lanthanum carbonate tetrahydrate and other additives were all placed in a mortar and mixed so as to be uniform in the mortar. The mixture was put into a rotary tableting machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.) and tableted at a tableting pressure of 10 kN and a tablet diameter of 10 mm to obtain a square flat tablet (orally disintegrating tablet).
得られた錠剤について、製造後および６０℃で４日間アルミピロー包装で貯蔵後の崩壊時間を、口腔内崩壊測定装置（岡田精工（株）製のトリコープテスタ）を用いて測定し、その平均値を崩壊時間とした。結果を表４に示す。崩壊時間は、通常、３０秒以内、好ましくは２５秒以内であることが求められる。 The disintegration time of the obtained tablets after production and after storage in an aluminum pillow package at 60 ° C. for 4 days was measured using an intraoral disintegration measuring device (Tricorp Tester manufactured by Okada Seiko Co., Ltd.), and the average was measured. The value was taken as the disintegration time. Table 4 shows the results. The disintegration time is generally required to be within 30 seconds, preferably within 25 seconds.
実施例８では口腔内崩壊錠は速やかに崩壊し、良好な特性を示したが、ステアリン酸マグネシウムを１質量％含有する比較例３では製造直後には比較的良好な崩壊特性を示したものの、貯蔵により崩壊特性が低下したことがわかる。 In Example 8, the orally disintegrating tablet rapidly disintegrated and showed good properties, whereas Comparative Example 3 containing 1% by mass of magnesium stearate showed relatively good disintegration properties immediately after production, It can be seen that the disintegration characteristics were reduced by storage.
Claims (5)
タルクを０．１質量％以上６質量％未満、ならびに
脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を０．０５質量％以上０．４質量％未満
含有する口腔内崩壊錠であって、脂肪酸誘導体が、脂肪酸とアルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩、脂肪酸とショ糖またはフマル酸とのエステル、硬化油、または部分硬化油から選択される少なくとも１つである口腔内崩壊錠。 Contains lanthanum carbonate hydrate as an active ingredient, as an additive,
An orally disintegrating tablet containing 0.1% by mass or more and less than 6% by mass of talc and 0.05% by mass or more and less than 0.4% by mass of a fatty acid and / or a fatty acid derivative, wherein the fatty acid derivative comprises a fatty acid and an alkali. An orally disintegrating tablet which is at least one selected from a salt with a metal or an alkaline earth metal, an ester of a fatty acid with sucrose or fumaric acid, a hardened oil, or a partially hardened oil .
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