JP7250305B2

JP7250305B2 - Pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and method for producing the same

Info

Publication number: JP7250305B2
Application number: JP2018187485A
Authority: JP
Inventors: 宏樹新垣; 純一松山; 亜紀子井関; 史恭谷口; 武十川
Original assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Current assignee: KYOWA Pharmaceutical Industry Co.,Ltd.
Priority date: 2018-10-02
Filing date: 2018-10-02
Publication date: 2023-04-03
Anticipated expiration: 2038-10-02
Also published as: JP2020055776A

Description

本発明は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含む医薬組成物及びその製造方法に関する。 TECHNICAL FIELD The present invention relates to a pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a method for producing the same.

メマンチンは、ＩＵＰＡＣ名が１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンタン（１－ａｍｉｎｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎｅ）と称される化合物である。メマンチンの薬物学的に許容される塩の１つであるメマンチン塩酸塩は、Ｎ－ｍｅｔｈｙｌ－Ｄ－ａｓｐａｒｔａｔｅ（ＮＭＤＡ）受容体拮抗を作用機序とする中等度および高度アルツハイマー型認知症治療薬である。 Memantine is a compound whose IUPAC name is 1-amino-3,5-dimethyl-adamantane. Memantine hydrochloride, one of the pharmacologically acceptable salts of memantine, is a drug for the treatment of moderate and severe Alzheimer's disease whose mechanism of action is N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor antagonism. be.

特許文献１では、用量比例バイオアベイラビリティ及び有利な安定性プロフィールを有する即効型投薬形として、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、２０％ｗ／ｗ～９５％ｗ／ｗの範囲で存在する微晶質セルロースから選ばれる薬学的に許容し得る増量剤及び崩壊剤を含み、この投薬形は用量比例性（ｄｏｓｅ－ｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎａｌｉｔｙ）を示し、そしてこの投薬形を適用環境に投与した後、最初の６０分以内に８０％より大きい割合で上記有効成分を放出し、その際この投薬形は、２．５～１５０ｍｇの範囲内の有効成分量（ａｃｔｉｖｅｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｌｏａｄ）と共に２～８時間以内に平均Ｔｍａｘを示し、そしてこの投薬形はラクトース不含である、即効型経口固形投薬が記載されている。 In WO 2006/020001, memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in the range of 20% w/w to 95% w/w, as an immediate release dosage form with dose-proportional bioavailability and favorable stability profile. comprising a pharmaceutically acceptable bulking agent and disintegrant selected from existing microcrystalline cellulose, the dosage form exhibits dose-proportionality, and after administration of the dosage form to an application environment, Releases more than 80% of the active ingredient within the first 60 minutes, wherein the dosage form averages within 2-8 hours with an active ingredient load in the range of 2.5-150 mg. A fast-acting oral solid dosage is described that exhibits a Tmax and that the dosage form is lactose-free.

特許第５０２５４６８号Patent No. 5025468

しかしながら、上記特許文献１に記載されている即効型経口固形投薬の錠剤硬度を高め、かつ、服用感を向上させるためには、さらなる改良が必要であった。 However, in order to increase the tablet hardness of the rapid-acting oral solid dosage form described in Patent Document 1 and to improve the feeling of ingestion, further improvements were required.

本発明は、上記課題に鑑みてなされたものであり、錠剤硬度が高く、かつ、服用感が向上した錠剤などの医薬組成物を提供することを目的とする。 The present invention has been made in view of the above problems, and an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition such as a tablet having high tablet hardness and improved ingestion feeling.

本発明は、以下に示す通りである。
［１］メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、結晶セルロースと、糖アルコールとを含有する医薬組成物であって、前記結晶セルロースは、前記医薬組成物に対して５重量％以上２０重量％未満を含有することを特徴とし、錠剤である医薬組成物（但し、部分アルファー化デンプンあるいは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物を除く。）。
［２］前記結晶セルロースは、前記医薬組成物に対して１０重量％以上１５重量％以下を含有することを特徴とする請求項１に記載の医薬組成物。
［３］前記糖アルコールは、Ｄ－マンニトールであることを特徴とする請求項１または２に記載の医薬組成物。
［４］前記医薬組成物は、口腔内崩壊錠であることを特徴とする請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。 The present invention is as described below.
[1] A pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, crystalline cellulose, and a sugar alcohol, wherein the crystalline cellulose accounts for 5% by weight or more of the pharmaceutical composition. % by weight and is a tablet (excluding pharmaceutical compositions containing partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose).
[2] The pharmaceutical composition according to [1], wherein the crystalline cellulose accounts for 10% by weight or more and 15% by weight or less of the pharmaceutical composition.
[3] The pharmaceutical composition according to [1] or [2], wherein the sugar alcohol is D-mannitol.
[4] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [3], which is an orally disintegrating tablet.

本発明は、錠剤硬度が高く、かつ、服用感が向上したメマンチン又はその薬物学的に許容される塩を含有する、錠剤である医薬組成物を提供することができる。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can provide a pharmaceutical composition in the form of a tablet containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which has a high tablet hardness and an improved feeling of ingestion.

本医薬組成物は、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、結晶セルロースと、糖アルコールとを含有し、前記結晶セルロースは、前記医薬組成物に対して５重量％以上２０重量％未満を含有することを特徴とし、錠剤である医薬組成物（但し、部分アルファー化デンプンあるいは低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む医薬組成物を除く。）であり、医薬品製造に一般的に用いられるその他の添加剤を含むことができる。 The pharmaceutical composition contains memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, crystalline cellulose, and a sugar alcohol, and the crystalline cellulose accounts for 5% by weight or more and less than 20% by weight of the pharmaceutical composition. A pharmaceutical composition that is a tablet (excluding pharmaceutical compositions containing partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose), characterized by containing Additives can be included.

（メマンチン又はその薬物学的に許容される塩）
メマンチンは、１－アミノ－３，５－ジメチルアダマンタン（１－ａｍｉｎｏ－３，５－ｄｉｍｅｔｈｙｌ－ａｄａｍａｎｔａｎｅ）と称される化合物である。
メマンチンの薬物学的に許容される塩としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、有機酸塩、無機酸塩などが挙げられる。前記有機酸塩の具体例としては、ギ酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩等の有機カルボン酸塩、メタンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩などが挙げられる。前記無機酸塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などが挙げられる。これらの中でも、メマンチン塩酸塩が好ましい。
前記メマンチン又はその薬物学的に許容される塩は、従来公知の方法により製造してもよく、市販品を用いてよい。 (Memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof)
Memantine is a compound called 1-amino-3,5-dimethyl-adamantane.
The pharmaceutically acceptable salt of memantine is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the intended purpose. Examples thereof include organic acid salts and inorganic acid salts. Specific examples of the organic acid salts include formate, acetate, trifluoroacetate, propionate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, citrate, and malonate. and organic sulfonates such as methanesulfonate and the like. Specific examples of the inorganic acid salts include hydrochlorides, hydrobromides, nitrates, sulfates and phosphates. Among these, memantine hydrochloride is preferred.
The memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be produced by a conventionally known method, or a commercially available product may be used.

（メマンチン塩酸塩の結晶形態）
メマンチン塩酸塩は、結晶であっても、非晶質であってもよいが、結晶であることが好ましい。メマンチン塩酸塩の結晶は、例えば、Ｉ形、ＩＩ型と称される結晶などが知られており（ＵＳ２００６／０２１７５７３参照）、例えばＩ型が好ましい。 (Crystal Form of Memantine Hydrochloride)
Memantine hydrochloride may be crystalline or amorphous, but preferably crystalline. Crystals of memantine hydrochloride include, for example, crystals called Form I and Type II (see US2006/0217573), and for example, Form I is preferred.

（メマンチン塩酸塩の含有量）
医薬組成物の全重量に対するメマンチン塩酸塩の含有量は、３重量％以上１０重量％以下であることが好ましく、５重量％以上８重量％以下であることがさらに好ましい。 (Content of memantine hydrochloride)
The content of memantine hydrochloride relative to the total weight of the pharmaceutical composition is preferably 3% by weight or more and 10% by weight or less, more preferably 5% by weight or more and 8% by weight or less.

（結晶セルロースのかさ密度）
本発明の医薬組成物は、結晶セルロースを含有することが好ましく、かさ密度が０．２３ｇ／ｃｍ^３以下の結晶セルロースを用いる。結晶セルロースのかさ密度は、日本、欧州および米国の３極薬局方合意に基づき規定されている第十七改正日本薬局方の結晶セルロースの項に記載のかさ密度の測定方法によって測定することができる。結晶セルロースのかさ密度は、錠剤硬度に優れるという観点から、０．１０ｇ／ｃｍ^３以上０．２３ｇ／ｃｍ^３以下であることが好ましく、０．１０ｇ／ｃｍ^３以上０．１５ｇ／ｃｍ^３以下であることがさらに好ましい。このような結晶セルロースは、セオラスＫＧ－１０００（かさ密度０．１０～０．１５ｇ／ｃｍ^３）、セオラスＫＧ８０２（かさ密度０．１３～０．２３ｇ／ｃｍ^３）（以上、旭化成ケミカルズ製）として入手可能である。また、かさ密度が異なる２種以上の結晶セルロースを組み合わせて、所望のかさ密度になるように調整したものを用いることもできる。 (Bulk density of crystalline cellulose)
The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains crystalline cellulose, and crystalline cellulose having a bulk density of 0.23 g/cm ³ or less is used. The bulk density of crystalline cellulose can be measured by the bulk density measurement method described in the section on crystalline cellulose of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, which is stipulated based on the trilateral pharmacopoeial agreements of Japan, Europe and the United States. . From the viewpoint of excellent tablet hardness, the bulk density of crystalline cellulose is preferably 0.10 g/cm ³ or more and 0.23 g/cm 3 or less, and 0.10 g/cm ³ ^or more and 0.15 g/cm ³ or less. It is even more preferable to have Such crystalline cellulose is known as CEOLUS KG-1000 (bulk density 0.10 to 0.15 g/cm ³ ) and CEOLUS KG802 (bulk density 0.13 to 0.23 g/cm ³ ) (manufactured by Asahi Kasei Chemicals). Available. Also, two or more types of crystalline cellulose having different bulk densities may be combined to obtain a desired bulk density.

（結晶セルロースの含有量）
医薬組成物の全重量に対する結晶セルロースの含有量は、５重量％以上２０重量％未満であることが好ましく、１０重量％以上１５重量％以下であることがさらに好ましい。結晶セルロースの含有量が５重量％未満であると、錠剤硬度が低下し、製造上や輸送上において錠剤が破損するおそれがある。一方、結晶セルロースの含有量が２０重量％以上であると、結晶セルロースのざらつきにより服用感が低下するおそれがある。 (Content of crystalline cellulose)
The content of crystalline cellulose relative to the total weight of the pharmaceutical composition is preferably 5% by weight or more and less than 20% by weight, and more preferably 10% by weight or more and 15% by weight or less. If the content of crystalline cellulose is less than 5% by weight, the hardness of the tablet may be lowered, and the tablet may be damaged during manufacturing or transportation. On the other hand, when the content of crystalline cellulose is 20% by weight or more, there is a possibility that the texture of the crystalline cellulose may deteriorate the feeling of taking the medicine.

（Ｄ－マンニトールの結晶形）
本発明の医薬組成物は、糖アルコールを含有することが好ましく、例えば、Ｄ－マンニトール、エリスリトール、キシリトール、マルチトール、ソルビトール等が挙げられ、Ｄ－マンニトールを含有することが好ましい。Ｄ－マンニトールは、日本、欧州および米国の薬局方に適合するものを通常に用いることができる。Ｄ－マンニトールの結晶形は、α型、β型、δ型の３種類が知られているが、これらの中で化学的に最も安定であるという観点から、β型を用いることが好ましい。 (Crystal form of D-mannitol)
The pharmaceutical composition of the present invention preferably contains a sugar alcohol such as D-mannitol, erythritol, xylitol, maltitol, sorbitol, etc. It preferably contains D-mannitol. As for D-mannitol, those conforming to Japanese, European and US Pharmacopeias can usually be used. Three crystal forms of D-mannitol are known: α-type, β-type, and δ-type. Of these, the β-type is preferred because it is the most chemically stable.

（Ｄ－マンニトールの平均粒子径（Ｄ５０））
Ｄ－マンニトールの平均粒子径（Ｄ５０）は、６０μｍ以上１２０μｍ以下であることが好ましく、６５μｍ以上９０μｍ以下であることがさらに好ましい。Ｄ－マンニトールの平均粒子径（Ｄ５０）が６０μｍ未満であると、スティッキング（杵に粉末が付着する現象）やバインディング（臼と錠剤の摩擦が大きくなる現象）といった打錠障害が生じるおそれがある。一方、Ｄ－マンニトールの平均粒子径（Ｄ５０）が１２０μｍ超であると、圧縮成形性が悪くなり、錠剤硬度が低下するおそれがある。Ｄ－マンニトールの平均粒子径（Ｄ５０）は、日本、欧州および米国の３極薬局方合意に基づき規定されている第十七改正日本薬局方のＤ－マンニトールの項に記載の粒子径の測定方法によって測定することができる。 (Average particle size of D-mannitol (D50))
The average particle size (D50) of D-mannitol is preferably 60 μm or more and 120 μm or less, more preferably 65 μm or more and 90 μm or less. If the average particle size (D50) of D-mannitol is less than 60 μm, there is a risk of tableting problems such as sticking (a phenomenon in which powder adheres to the punch) and binding (a phenomenon in which friction between the die and the tablet increases). On the other hand, if the average particle size (D50) of D-mannitol is more than 120 μm, the compression moldability may deteriorate and tablet hardness may decrease. The average particle size (D50) of D-mannitol is defined based on the trilateral pharmacopoeia agreement of Japan, Europe and the United States. can be measured by

（Ｄ－マンニトールのかさ密度）
Ｄ－マンニトールのかさ密度は、０．７０ｇ／ｃｍ^３以下のＤ－マンニトールを用いる。Ｄ－マンニトールのかさ密度は、日本、欧州および米国の３極薬局方合意に基づき規定されている第十七改正日本薬局方のＤ－マンニトールの項に記載のかさ密度の測定方法によって測定することができる。Ｄ－マンニトールのかさ密度は、０．４０ｇ／ｃｍ^３以上０．６０ｇ／ｃｍ^３以下であることが好ましく、０．４９ｇ／ｃｍ^３以上０．５５ｇ／ｃｍ^３以下であることがさらに好ましい。 (Bulk density of D-mannitol)
D-mannitol having a bulk density of 0.70 g/cm ³ or less is used. The bulk density of D-mannitol shall be measured by the bulk density measurement method described in the D-mannitol section of the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, which is stipulated based on the trilateral pharmacopoeial agreements of Japan, Europe and the United States. can be done. The bulk density of D-mannitol is preferably 0.40 g/cm ³ or more and 0.60 g/cm ³ or less, more preferably 0.49 g/cm ³ or more and 0.55 g/cm ³ or less.

（Ｄ－マンニトールの安息角）
Ｄ－マンニトールの安息角は、流動性に優れ、かつ、主薬含量の均一性という観点から、３０°以上４５°以下であることが好ましく、３３°以上３９°以下であることがさらに好ましい。Ｄ－マンニトールの安息角は、日本、欧州および米国の３極薬局方合意に基づき規定されている第十七改正日本薬局方のＤ－マンニトールの項に記載の安息角の測定方法によって測定することができる。 (Repose angle of D-mannitol)
The angle of repose of D-mannitol is preferably 30° or more and 45° or less, more preferably 33° or more and 39° or less, from the viewpoint of excellent fluidity and uniformity of the active ingredient content. The angle of repose of D-mannitol shall be measured by the method for measuring the angle of repose described in the section on D-mannitol in the 17th revision of the Japanese Pharmacopoeia, which is stipulated based on the three-polar pharmacopoeia agreement of Japan, Europe and the United States. can be done.

上記の平均粒子径（Ｄ５０）、かさ密度、安息角の点から、グラニュトールＦ（（Ｄ５０）６５μｍ、かさ密度０．４９ｇ／ｃｍ^３、安息角３９°）、グラニュトールＳ（（Ｄ５０）８３μｍ、かさ密度０．５５ｇ／ｃｍ^３、安息角３３°）として入手可能なＤ－マンニトールを用いることが好ましい。 From the above average particle size (D50), bulk density, and angle of repose, Granutol F ((D50) 65 µm, bulk density 0.49 g/cm ³ , angle of repose 39°), Granutol S ((D50) 83 µm , bulk density 0.55 g/cm ³ , angle of repose 33°) is preferably used.

（Ｄ－マンニトールの含有量）
医薬組成物の全重量に対するＤ－マンニトールの含有量は、５０重量％以上８０重量％以下であることが好ましい。 (Content of D-mannitol)
The content of D-mannitol with respect to the total weight of the pharmaceutical composition is preferably 50% by weight or more and 80% by weight or less.

（その他の成分）
本発明の医薬組成物は、通常、医薬組成物に用いることができるその他の成分を目的に応じて特に制限はなく適宜選択することができ、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、滑沢剤、などが挙げられる。 (other ingredients)
In the pharmaceutical composition of the present invention, other ingredients that can be used in pharmaceutical compositions can be appropriately selected without any particular limitation depending on the purpose. agents, lubricants, and the like.

（賦形剤の種類）
本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される賦形剤を添加することもできる。賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、白糖、麦芽糖（マルトース）、果糖、ブドウ糖、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、マルトース等の糖類等を用いることができる。これらの賦形剤は、単独で又は複数組み合わせて使用できる。
ただし、類縁物質を抑制するという観点から、乳糖（ラクトース）を含まないことが好ましい。また、服用感が低下するという観点から、部分アルファー化デンプンおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのいずれか一方または両方を含まないことが好ましい。 (Type of excipient)
The pharmaceutical composition of the present invention may contain excipients that are commonly used in the pharmaceutical field as long as they do not affect the effects of the present invention. Excipients are not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. Sugars such as sucrose, maltose (maltose), fructose, glucose, maltitol, sorbitol, xylitol, erythritol, and maltose can be used. can be done. These excipients can be used singly or in combination.
However, from the viewpoint of suppressing related substances, it is preferable not to contain lactose. In addition, from the viewpoint of lowering the feeling of taking it, it is preferable not to include either one or both of partially pregelatinized starch and low-substituted hydroxypropyl cellulose.

（賦形剤の含有量）
賦形剤の含有量は、医薬組成物の全重量に対して１０重量％以上７０重量％以下であることが好ましい。 (Content of excipient)
The content of excipients is preferably 10% by weight or more and 70% by weight or less with respect to the total weight of the pharmaceutical composition.

（崩壊剤の種類）
本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される崩壊剤を添加することもできる。崩壊剤の例として、クロスポビドン（例えば、医薬品添加物規格適合品）、カルメロース（例えば、日本薬局方適合品）、カルメロースカルシウム（例えば、日本薬局方適合品）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）、トウモロコシデンプン（例えば、日本薬局方適合品）及びデンプングリコール酸ナトリウム（例えば、日本薬局方適合品）から選ばれる１種または２種以上の組み合わせが好ましく、クロスポビドン、カルメロースであることがさらに好ましい。 (Type of disintegrant)
The pharmaceutical composition of the present invention may contain a disintegrant commonly used in the pharmaceutical field as long as it does not affect the effects of the present invention. Examples of disintegrants include crospovidone (e.g., pharmaceutical excipients compliant product), carmellose (e.g., Japanese Pharmacopoeia compliant product), carmellose calcium (e.g., Japanese Pharmacopoeia compliant product), croscarmellose sodium (e.g., Japanese Pharmacopoeia compliant product), corn starch (e.g., Japanese Pharmacopoeia compliant product) and sodium starch glycolate (e.g., Japanese Pharmacopoeia compliant product), preferably one or a combination of two or more selected from, crospovidone, carmellose is more preferable.

（崩壊剤の含有量）
医薬組成物の全重量に対する崩壊剤の含有量は、１重量％以上２０重量％以下であることが好ましく、３重量％以上１５重量％以下であることがさらに好ましい。 (Content of disintegrant)
The content of the disintegrant relative to the total weight of the pharmaceutical composition is preferably 1% by weight or more and 20% by weight or less, more preferably 3% by weight or more and 15% by weight or less.

（結合剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される結合剤を添加することができる。結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポビドンなどが挙げられる。これらの中でも、ヒドロキシプロピルセルロースを用いることが好ましい (binder)
The pharmaceutical composition of the present invention can contain binders commonly used in the field of formulations, as long as they do not affect the effects of the present invention. Binders include, for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, povidone, and the like. Among these, it is preferable to use hydroxypropyl cellulose

（甘味剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される甘味剤を添加することができる。甘味剤として、例えば、アセスルファムカリウム、スクラロース、還元麦芽糖水アメ、サッカリン、マルチトールなどが挙げられる。これらの中でも、アセスルファムカリウム、スクラロースを用いることが好ましい。 (sweetener)
The pharmaceutical composition of the present invention may contain a sweetening agent commonly used in the pharmaceutical field as long as it does not affect the effect of the present invention. Sweeteners include, for example, acesulfame potassium, sucralose, hydrogenated maltose starch syrup, saccharin, maltitol and the like. Among these, it is preferable to use acesulfame potassium and sucralose.

（滑沢剤）
本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、製剤分野において通常使用される滑沢剤を添加することもできる。滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸カルシウム、タルク、カルナウバロウ、水素化植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、ステアリルフマル酸ナトリウム等が挙げられる。 (lubricant)
The pharmaceutical composition of the present invention may contain a lubricant that is commonly used in the field of formulations, as long as it does not affect the effects of the present invention. The lubricant is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose. Examples include magnesium stearate, stearic acid, palmitic acid, calcium stearate, talc, carnauba wax, hydrogenated vegetable oil, mineral oil, polyethylene glycol, and sodium stearyl fumarate.

滑沢剤は、錠剤を作成するときの臼や杵に付着する粉を防止させる目的で配合されるが、滑沢効果が強すぎると、成形性が弱くなり、実用的な錠剤硬度を得るのに必要以上な圧力をかけなければならない。高い圧力で作製された錠剤は、錠剤の崩壊速度が遅延する傾向にあることから、できるだけ低い圧力で作製する必要がある。その点から、少量でも滑沢効果を得ることができるステアリン酸マグネシウムを用いることが好ましい。医薬組成物の全重量に対する滑沢剤の含有量は、０．２重量％以上３重量％以下であることが好ましい。 Lubricants are blended to prevent powder from adhering to the dies and punches when making tablets. must apply undue pressure to Tablets made under high pressure tend to have a slow disintegration rate, so they should be made under as low a pressure as possible. From this point, it is preferable to use magnesium stearate, which can provide a lubricating effect even in a small amount. The content of the lubricant relative to the total weight of the pharmaceutical composition is preferably 0.2% by weight or more and 3% by weight or less.

（医薬組成物の剤形）
医薬組成物の剤形として、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤などが挙げられるが、錠剤が好ましく、高齢者、小児や嚥下困難な患者にもより服用しやすい剤形として、口中に含んだ時あるいは水の中に入れた時、速やかに崩壊するという観点から、口腔内崩壊錠であることがさらに好ましい。
本発明の医薬組成物は、造粒顆粒と、顆粒外成分とを含む錠剤（口腔内崩壊錠であってもよい）であってもよい。この場合、造粒顆粒にメマンチンまたはその薬学的に許容される塩と糖アルコールとが含まれることが好ましく、顆粒外成分に結晶セルロースが含まれることが好ましい。結晶セルロースを顆粒外成分として配合すると錠剤硬度を高めやすいが、顆粒外成分としての結晶セルロースの含有量が多すぎると服用感が低下しやすい。そのため、本医薬組成物は、結晶セルロースを顆粒外成分として配合しつつ、その量を５重量％以上２０重量％未満とすることが好ましい。 (Dosage form of pharmaceutical composition)
The dosage form of the pharmaceutical composition includes tablets, capsules, granules, powders, and the like. Tablets are preferred, and the dosage form is easier for the elderly, children, and patients with swallowing difficulties to take. Orally disintegrating tablets are more preferred from the viewpoint of rapid disintegration when placed in water or in water.
The pharmaceutical composition of the present invention may be a tablet (which may be an orally disintegrating tablet) containing granulated granules and an extragranular component. In this case, the granulated granules preferably contain memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sugar alcohol, and the extragranular component preferably contains crystalline cellulose. When crystalline cellulose is blended as an extragranular ingredient, tablet hardness tends to be increased, but if the content of crystalline cellulose as an extragranular ingredient is too high, the feeling of taking the tablet tends to decrease. Therefore, the present pharmaceutical composition preferably contains crystalline cellulose as an extragranular ingredient in an amount of 5% by weight or more and less than 20% by weight.

（用法用量）
本医薬組成物は、メマンチン塩酸塩として、成人１日あたりの投与量は５ｍｇから開始し、１週間に５ｍｇずつ増量し、維持量として１日１回２０ｍｇを経口投与することが好ましい。 (Dosage and Administration)
The pharmaceutical composition is preferably administered orally as memantine hydrochloride at a dose of 5 mg per day for adults, increased by 5 mg per week, and as a maintenance dose of 20 mg once a day.

（医薬組成物の製造方法）
本医薬組成物の製造方法は、発明の効果を阻害しない限り特に制限されない。以下において、口腔内崩壊錠からなる医薬組成物の製造例を示す。口腔内崩壊錠は、湿式造粒法で製造することができ、第一混合工程、造粒工程、乾燥工程、整粒工程、第二混合工程、打錠工程を含み得る。 (Method for producing pharmaceutical composition)
The method for producing the present pharmaceutical composition is not particularly limited as long as it does not impair the effects of the invention. An example of producing a pharmaceutical composition comprising an orally disintegrating tablet is shown below. An orally disintegrating tablet can be produced by a wet granulation method, which can include a first mixing step, a granulation step, a drying step, a granulation step, a second mixing step, and a tableting step.

＜第一混合工程＞
第一混合工程は、主薬であるメマンチン又はその薬物学的に許容される塩が溶解する有機溶媒に、メマンチン又はその薬物学的に許容される塩と、結合剤と、甘味剤とを攪拌混合し、主薬溶液を調整する工程である。 <First mixing step>
In the first mixing step, memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, a binder, and a sweetener are stirred and mixed in an organic solvent in which the active ingredient memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is dissolved. and prepare the active ingredient solution.

＜造粒工程＞
造粒工程は、第一混合工程で得られた主薬溶液と糖アルコール（好ましくはＤ－マンニトール）と賦形剤とを造粒して造粒物を得る工程である。造粒する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができる。例えば、高速攪拌造粒機による攪拌造粒法、円筒造粒機、ペレッター等を使用する押出造粒法、スピードミル、パワーミル等を使用して湿潤捏和物を破砕する破砕造粒法、ミニマイザー、パワーニーダー、スピードミル、マルメライザー等を使用し、主として転動作用により造粒する転動造粒法、噴霧乾燥等の方法による流動層造粒法などが挙げられる。 <Granulation process>
The granulation step is a step of granulating the main drug solution obtained in the first mixing step, sugar alcohol (preferably D-mannitol) and excipients to obtain granules. The method of granulation is not particularly limited, and a known granulation method can be appropriately selected depending on the purpose. For example, agitation granulation method using a high-speed agitation granulator, extrusion granulation method using a cylindrical granulator, pelleter, etc., crushing granulation method using a speed mill, power mill, etc. to crush the wet kneaded product, mini A tumbling granulation method in which granulation is performed mainly by a rolling motion using a mizer, a power kneader, a speed mill, a Marumerizer, etc., and a fluidized bed granulation method using a method such as spray drying can be mentioned.

＜乾燥工程＞
乾燥工程は、造粒工程で得られた造粒物を乾燥する工程である。乾燥する方法としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の乾燥方法を選択することができ、例えば、棚式乾燥機、流動層造粒装置などを用いて行えばよい。 <Drying process>
The drying step is a step of drying the granules obtained in the granulation step. The drying method is not particularly limited, and a known drying method can be appropriately selected according to the purpose.

＜整粒工程＞
整粒工程は、乾燥工程で得られた乾燥した顆粒において、凝集物が生成した場合に、該凝集物を解砕して一定粒度未満の顆粒を得る工程である。前記整流工程としては、特に制限なく、目的に応じて適宜公知の造粒法を選択することができ、例えば、篩（例えば、５００μｍメッシュの篩）で整粒する方法、解砕装置で解砕する方法などが挙げられる。前記解砕装置としては、例えば、パワーミル、サンプルミル、コーミルなどが挙げられる。 <Sizing process>
The sizing step is a step in which, when aggregates are formed in the dried granules obtained in the drying step, the aggregates are pulverized to obtain granules having a particle size less than a certain size. The rectifying step is not particularly limited, and a known granulation method can be appropriately selected according to the purpose. and methods to do so. Examples of the crushing device include power mills, sample mills, comb mills, and the like.

＜第二混合工程＞
第二混合工程は、整粒工程で得られた顆粒に、結晶セルロースと賦形剤と崩壊剤と滑沢剤とを混合して混合粉末を得る工程である。混合の方法としては、整粒工程で得られた顆粒と賦形剤と崩壊剤と滑沢剤とが混合される限り、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、タンブラー型混合機などが挙げられる。 <Second mixing step>
The second mixing step is a step of mixing the granules obtained in the sizing step with crystalline cellulose, an excipient, a disintegrant and a lubricant to obtain a mixed powder. The mixing method is not particularly limited as long as the granules obtained in the sizing step, the excipient, the disintegrant and the lubricant are mixed, and a known method can be appropriately selected depending on the purpose. For example, a tumbler type mixer can be used.

＜打錠工程＞
打錠工程は、第二混合工程で得られた混合粉末を充填して圧縮成形して医薬組成物を作製する工程である。打錠の方法としては、特に制限はなく、目的に応じて公知の方法を適宜選択することができ、例えば、ロータリー打錠機、油圧プレス機、単発打錠機などが挙げられる。 <Tabletting process>
The tableting step is a step of filling the mixed powder obtained in the second mixing step and compression molding to prepare a pharmaceutical composition. The tableting method is not particularly limited, and a known method can be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a rotary tableting machine, a hydraulic press, and a single tableting machine.

打錠の際の打錠圧は、特に制限されるものではなく、用いる装置、原理、大きさ、主薬の種類等によって適宜調節することができる。上述したような装置を用いる場合には、例えば、打錠圧は１２ｋｇ／ｃｍ^２以上３０ｋｇ／ｃｍ^２以下が好ましい。 The tableting pressure at the time of tableting is not particularly limited, and can be appropriately adjusted depending on the device to be used, principle, size, type of active ingredient, and the like. When using the apparatus as described above, for example, the tableting pressure is preferably 12 kg/cm ² or more and 30 kg/cm ² or less.

打錠の際の温度は、本発明の効果が損なわれない特に制限されるものではない。本発明では、用いる糖類粒子が溶解又は溶融しない程度に設定することが好ましく、通常室温（例えば、２０～３０℃程度）で行えば十分である。 The temperature during tableting is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired. In the present invention, it is preferable to set the temperature so that the saccharide particles to be used do not dissolve or melt, and it is usually sufficient to carry out at room temperature (for example, about 20 to 30° C.).

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれに限定されない。 EXAMPLES The present invention will be described in more detail below with reference to Examples, but the present invention is not limited thereto.

（実施例１）
メマンチン塩酸塩５．０ｍｇ（Ｉ型結晶）、精製水及びエタノールにヒドロキシプロピルセルロース２．０ｍｇ、アセスルファムカリウム１．０ｍｇ、スクラロース０．５ｍｇを投入し、攪拌混合し、主薬溶液を調整した。
次いで、Ｄ－マンニトール７７．５ｍｇ（平均粒子径（Ｄ５０）８３μｍ、かさ密度０．５５ｇ／ｃｍ^３、安息角３３°）と主薬溶液とを湿式造粒し、造粒物を得た。その後、造粒物を乾燥し、乾燥顆粒を得た。
次いで、得られた乾燥顆粒を整粒した整粒顆粒と、カルメロース５．０ｍｇ、結晶セルロース５．０ｍｇ（かさ密度０．１２ｇ／ｃｍ^３）、クロスポビドン３．０ｍｇ、を容器回転型混合機に入れて混合した。その後、ステアリン酸マグネシウム１．０ｍｇを加えて、均質な粉末混合物を得た。
次いで、得られた粉末混合物を表１に示した処方にて、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ２４菊水製作所社製）にて打錠圧１４．３ｋｇ／ｃｍ^２にて打錠し、圧縮成形して、１錠あたりの重量１００ｍｇの口腔内崩壊錠を作製した。 (Example 1)
Hydroxypropyl cellulose 2.0 mg, acesulfame potassium 1.0 mg, and sucralose 0.5 mg were added to 5.0 mg memantine hydrochloride (type I crystals), purified water and ethanol, and mixed with stirring to prepare a solution of the active ingredient.
Next, 77.5 mg of D-mannitol (average particle size (D50): 83 μm, bulk density: 0.55 g/cm ³ , angle of repose: 33°) and the active ingredient solution were subjected to wet granulation to obtain granules. After that, the granules were dried to obtain dry granules.
Next, sized granules obtained by sizing the obtained dried granules, 5.0 mg of carmellose, 5.0 mg of crystalline cellulose (bulk density: 0.12 g/cm ³ ), and 3.0 mg of crospovidone were placed in a container rotary mixer. added and mixed. 1.0 mg of magnesium stearate was then added to obtain a homogeneous powder mixture.
Next, the obtained powder mixture was tableted according to the formulation shown in Table 1 with a rotary tableting machine (VIRGO24, manufactured by Kikusui Seisakusho) at a tableting pressure of 14.3 kg/cm ² and compression-molded. An orally disintegrating tablet having a weight of 100 mg per tablet was produced.

（実施例２）
表１に示す通り、結晶セルロース１０．０ｍｇ、Ｄ－マンニトール７２．５ｍｇの添加量に変えた以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Example 2)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that the amount of crystalline cellulose added was changed to 10.0 mg and D-mannitol was added to 72.5 mg.

（実施例３）
表１に示す通り、結晶セルロース１５．０ｍｇ、Ｄ－マンニトール６７．５ｍｇの添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Example 3)
As shown in Table 1, orally disintegrating tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that the amounts of crystalline cellulose 15.0 mg and D-mannitol 67.5 mg were changed.

（実施例４）
表１に示す通り、結晶セルロース１８．０ｍｇ、Ｄ－マンニトール６４．５ｍｇの添加量を変えた以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Example 4)
As shown in Table 1, orally disintegrating tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that the amounts of crystalline cellulose 18.0 mg and D-mannitol 64.5 mg were changed.

（比較例１）
表１に示す通り、結晶セルロースを２０．０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを６２．５ｍｇ添加した以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Comparative example 1)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 20.0 mg of crystalline cellulose and 62.5 mg of D-mannitol were added.

（比較例２）
表１に示す通り、結晶セルロースを４．０ｍｇ、Ｄ－マンニトールを７８．５ｍｇ添加した以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Comparative example 2)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 4.0 mg of crystalline cellulose and 78.5 mg of D-mannitol were added.

（比較例３）
表１に示す通り、結晶セルロースを添加せず、部分アルファー化デンプン５ｍｇを添加した以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Comparative Example 3)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1 except that 5 mg of partially pregelatinized starch was added without adding crystalline cellulose.

（比較例４）
表１に示す通り、部分アルファー化デンプン５ｍｇを添加し、結晶セルロース１０ｍｇ、Ｄ－マンニトール６７．５ｍｇの添加量に変えた以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Comparative Example 4)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 5 mg of partially pregelatinized starch was added, and the amount of crystalline cellulose added was changed to 10 mg and D-mannitol 67.5 mg.

（比較例５）
表１に示す通り、結晶セルロースを添加せず、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇを添加した以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。 (Comparative Example 5)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 5 mg of low-substituted hydroxypropylcellulose was added without adding crystalline cellulose.

（比較例６）
表１に示す通り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース５ｍｇを添加し、結晶セルロースを１０ｍｇ、Ｄ－マンニトール６７．５ｍｇの添加量に変えた以外は、実施例１と同様にして口腔内崩壊錠を作製した。

(Comparative Example 6)
As shown in Table 1, an orally disintegrating tablet was prepared in the same manner as in Example 1, except that 5 mg of low-substituted hydroxypropyl cellulose was added, the amount of crystalline cellulose was changed to 10 mg, and the amount of D-mannitol was changed to 67.5 mg. bottom.

（錠剤硬度の評価）
各実施例及び比較例で作製した錠剤硬度を、以下のように評価した。結果を表１に示す。錠剤硬度は、錠剤硬度計（富山産業社製、ＴＨ－３０３ＭＰ）を用いて、硬度（Ｎ）を測定した。また、錠剤硬度はそれぞれ６回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
－評価基準－
◎ ：７０Ｎ以上
○ ：６０Ｎ以上７０Ｎ未満
△ ：４０Ｎ以上６０Ｎ未満
☓ ：４０Ｎ未満 (Evaluation of tablet hardness)
The tablet hardness produced in each example and comparative example was evaluated as follows. Table 1 shows the results. Tablet hardness was measured in hardness (N) using a tablet hardness tester (TH-303MP manufactured by Toyama Sangyo Co., Ltd.). Moreover, the tablet hardness was measured six times, and the average value thereof was used as the measurement result.
-Evaluation criteria-
◎: 70 N or more ○: 60 N or more and less than 70 N △: 40 N or more and less than 60 N
☓ : Less than 40N

（服用感の評価）
各実施例及び比較例で作製した口腔内崩壊錠の服用感を、以下のように評価した。結果を表１に示す。
錠剤１錠を口に含み、飲み込まないように注意しながら錠剤を口腔内に行き渡らせ、錠剤が完全に崩壊し終わった後に吐き出して、粉っぽい味とざらつきの程度を以下の評価基準で評価した。なお、以下の評価基準では、点数が高いほど、服用感が良いことを示す。
－評価基準－
５：ほとんど粉っぽい味、ざらつきを感じない。
４：苦にならないレベルでわずかに粉っぽい味、ざらつきを感じる。
３：わずかに粉っぽい味、ざらつきを感じる。
２：粉っぽい味、ざらつきを感じる。
１：著しく粉っぽい味、ざらつきを感じる。 (Evaluation of feeling of taking)
The feeling of taking the orally disintegrating tablets prepared in Examples and Comparative Examples was evaluated as follows. Table 1 shows the results.
Take one tablet in your mouth, spread the tablet in the oral cavity while being careful not to swallow it, and spit it out after the tablet has completely disintegrated. bottom. In addition, in the following evaluation criteria, the higher the score, the better the feeling of taking the drug.
-Evaluation criteria-
5: Almost powdery taste, no feeling of roughness.
4: Slightly powdery taste and rough feel at a level not bothering.
3: Slightly powdery taste and rough feeling.
2: A powdery taste and roughness are sensed.
1: Remarkably powdery taste and rough feeling.

表１から明らかなように、実施例１～４は、錠剤硬度が高く、かつ、服用感が向上したことが確認された。一方、比較例１、比較例４及び比較例６は、錠剤硬度は優れていたが、服用感が低下したことが確認された。また、比較例２は、服用感が向上したが、錠剤硬度が低下したことが確認された。さらに、比較例３及び比較例５は、錠剤硬度と服用感とが低下したことが確認された。

As is clear from Table 1, it was confirmed that Examples 1 to 4 had a high tablet hardness and an improved feeling of ingestion. On the other hand, in Comparative Examples 1, 4 and 6, the tablet hardness was excellent, but it was confirmed that the feeling of ingestion was lowered. Moreover, it was confirmed that Comparative Example 2 improved the feeling of taking the tablet, but lowered the tablet hardness. Furthermore, it was confirmed that Comparative Examples 3 and 5 had decreased tablet hardness and a feeling of taking the tablets.

Claims

A pharmaceutical composition containing memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, crystalline cellulose, and a sugar alcohol,
The crystalline cellulose contains 5% by weight or more and less than 20% by weight of the pharmaceutical composition, and the memantine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the sugar alcohol are contained in the same granule, and the granule contains A pharmaceutical composition characterized in that it does not contain crystalline cellulose, and is a tablet (excluding orally disintegrating tablets) containing the granules and the crystalline cellulose ( partially pregelatinized starch or low-substituted hydroxypropyl cellulose excluding pharmaceutical compositions containing

2. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein said crystalline cellulose is contained in an amount of 10% by weight or more and 15% by weight or less relative to said pharmaceutical composition.

3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the sugar alcohol is D-mannitol.