JP6922411B2 - Orally disintegrating tablets containing lanthanum carbonate - Google Patents
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Description
本発明は、炭酸ランタンを含む口腔内崩壊錠に関する。より詳細には、より炭酸ランタン水和物の含有率の高い口腔内崩壊錠に関する。 The present invention relates to an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate. More specifically, it relates to an orally disintegrating tablet having a higher content of lanthanum carbonate hydrate.
慢性腎不全や慢性腎疾患などの患者では、腎機能の低下によりリンの排泄機能が低下することにより、高リン血症がしばしば見られる。透析治療を受けている末期段階の腎臓疾患（ＥＳＲＤ）の患者では、その頻度は非常に高いものとなっている。高リン血症では異所性石灰化、二次性副甲状腺機能亢進症、骨強度低下などの重篤な問題が生じるため、その治療にはリン吸着剤が用いられている。 In patients with chronic renal failure and chronic kidney disease, hyperphosphatemia is often seen due to decreased phosphorus excretion function due to decreased renal function. The frequency is very high in patients with end-stage renal disease (ESRD) who are on dialysis treatment. Since hyperphosphatemia causes serious problems such as ectopic calcification, secondary hyperparathyroidism, and decreased bone strength, phosphorus adsorbents are used for the treatment.
炭酸ランタンは、消化管において、食事から摂取されるリン酸と結合し、難溶性のリン酸ランタンを生成し、消化管を通過して排泄されるため、リンの血中への取り込みを抑制することができ、さらに生体吸収性が低いため、より安全なリン吸着剤として使用されている。炭酸ランタンを用いた高リン血症用の治療薬としては、チュアブル製剤が特許文献１および２に記載され、ホスレノール（登録商標）チュアブル錠として上市されている。しかしながら、このチュアブル製剤は、副作用等の懸念から十分に噛み砕くことを推奨しており、咀嚼することが困難な患者や、チュアブル製剤が苦手な患者に対応できないという問題がある。 Lantern carbonate binds to phosphoric acid ingested from the diet in the gastrointestinal tract to produce poorly soluble lanthanum phosphate, which is excreted through the gastrointestinal tract and thus suppresses the uptake of phosphorus into the blood. It is used as a safer phosphorus adsorbent because it can be absorbed and has low bioabsorption. As a therapeutic agent for hyperphosphatemia using lanthanum carbonate, chewable preparations are described in Patent Documents 1 and 2, and are marketed as phosrenol (registered trademark) chewable tablets. However, it is recommended that this chewable preparation be sufficiently chewed due to concerns about side effects, etc., and there is a problem that it cannot be used for patients who have difficulty in chewing or who are not good at chewing the chewable preparation.
また、咀嚼する必要のない製剤として、カプセル製剤および粉末製剤が特許文献３に記載され、粉末製剤が、ホスレノール（登録商標）顆粒として上市されている。特許文献３には、カプセル製剤や粉末製剤について水なしに服用できるとの記載があるが、カプセル製剤では、カプセルの苦手な患者では使用し難く、また一般的には水がないと服用し難いという問題があり、粉末製剤についても一般には水なしでは服用し難く、水なしで服用した場合には特に、口腔内に残り、嚥下し難いという問題がある。したがって、これらの問題を解消することのできる他の投与形態の開発が求められている。 Further, as a preparation that does not need to be chewed, a capsule preparation and a powder preparation are described in Patent Document 3, and the powder preparation is marketed as phosrenol (registered trademark) granules. Patent Document 3 describes that capsule preparations and powder preparations can be taken without water, but capsule preparations are difficult to use for patients who are not good at capsules, and generally difficult to take without water. In general, it is difficult to take a powder formulation without water, and especially when it is taken without water, it remains in the oral cavity and is difficult to swallow. Therefore, there is a need for the development of other dosage forms that can solve these problems.
一方、水なしで服用できる剤形としては、口腔内で唾液により速やかに崩壊する口腔内崩壊錠が知られている。この口腔内崩壊錠は、炭酸ランタン水和物またはその薬学的に許容される塩の含量が７０〜９０質量％で規定されている（特許文献４参照）。 On the other hand, as a dosage form that can be taken without water, an orally disintegrating tablet that rapidly disintegrates due to saliva in the oral cavity is known. The orally disintegrating tablet has a lanthanum carbonate hydrate or a pharmaceutically acceptable salt content thereof specified in an amount of 70 to 90% by mass (see Patent Document 4).
そこで、本発明は、より炭酸ランタン水和物の含有率の高い口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet having a higher content of lanthanum carbonate hydrate.
本発明は、
［１］炭酸ランタン八水和物を錠剤全体の質量に対して９０．０質量％超、好ましくは９０．５質量％以上含有する口腔内崩壊錠、および
［２］乾式造粒法により炭酸ランタン八水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含む上記［１］記載の口腔内崩壊錠の製造方法
に関する。
The present invention
[1] Orally disintegrating tablets containing more than 90.0% by mass, preferably 90.5% by mass or more of lanthanum carbonate octahydrate with respect to the total mass of the tablets, and [2] lanthanum carbonate by the dry granulation method. The present invention relates to the method for producing an orally disintegrating tablet according to the above [1], which comprises a step of producing a granulated product containing octahydrate and talc.
本発明によれば、炭酸ランタン八水和物を錠剤全体の質量に対して９０．０質量％を超えて含有させることにより、より炭酸ランタン水和物の含有率の高い口腔内崩壊錠を得ることができる。 According to the present invention, by containing lanthanum carbonate octahydrate in an amount of more than 90.0% by mass with respect to the total mass of the tablet, an orally disintegrating tablet having a higher content of lanthanum carbonate hydrate can be obtained. be able to.
本発明における一実施態様は、炭酸ランタン八水和物を錠剤全体の質量に対して９０．０質量％超含有する口腔内崩壊錠に関する。 One embodiment of the present invention relates to an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate octahydrate in an amount of more than 90.0% by mass based on the total mass of the tablet.
口腔内崩壊錠における炭酸ランタン八水和物の含有量は、９０．０質量％超であり、９０．５質量％以上が好ましい。炭酸ランタン八水和物の含有量が、９０．０質量％以下であると、炭酸ランタンの錠剤中の含有率が低下し、錠剤自体が大きくなり服用しにくくなる。また、口腔内崩壊錠における炭酸ランタン八水和物の含有量は、９３．０質量％以下が好ましく、９２．０質量％以下がより好ましい。炭酸ランタン八水和物の含有量が、９３．０質量％を超えると、口腔内崩壊錠に必要な他の成分の含有量を確保できず、口腔内崩壊錠として必要な崩壊性などの特性を満たすことができなくなる傾向がある。 The content of lanthanum carbonate octahydrate in the orally disintegrating tablet is more than 90.0% by mass, preferably 90.5% by mass or more. When the content of lanthanum carbonate octahydrate is 90.0% by mass or less, the content of lanthanum carbonate in the tablet decreases, and the tablet itself becomes large and difficult to take. The content of lanthanum carbonate octahydrate in the orally disintegrating tablet is preferably 93.0% by mass or less, more preferably 92.0% by mass or less. If the content of lanthanum carbonate octahydrate exceeds 93.0% by mass, the content of other components required for the orally disintegrating tablet cannot be secured, and the disintegrating property required for the orally disintegrating tablet cannot be secured. Tends to be unable to meet.
本発明の口腔内崩壊錠には、賦形剤、崩壊剤、結合剤、甘味剤、香料、流動化剤、滑沢剤など、この分野で通常使用される添加剤を含むことができる。 Orally disintegrating tablets of the present invention can contain additives commonly used in the art such as excipients, disintegrants, binders, sweeteners, flavors, fluidizers, lubricants and the like.
賦形剤は、特に限定されるものではなく、例えばセルロース類（結晶セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）など）およびその誘導体、デンプン（トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分α化デンプン、ヒドロキシプロピルスターチなど）およびその誘導体、糖（ブドウ糖、乳糖、白糖、精製白糖、粉糖、トレハロース、デキストラン、デキストリンなど）、糖アルコール（Ｄ−マンニトール、キシリトール、ソルビトール、エリスリトールなど）、グリセリン脂肪酸エステル、無機粉体（メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト）、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム水和物、炭酸水素ナトリウムなどの無機塩が挙げられる。中でも口腔内崩壊錠の硬度を良好なものとする点からＤ−マンニトールなどの糖アルコールが好ましい。賦形剤は、単独で使用してもよく、２種以上混合して用いてもよい。 The excipient is not particularly limited, and is, for example, celluloses (crystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose (hypromerose), etc.) and derivatives thereof, starch (corn starch, etc.). Valley starch, wheat starch, rice starch, partially pregelatinized starch, hydroxypropyl starch, etc.) and their derivatives, sugars (dextrose, lactose, sucrose, refined sucrose, powdered sugar, trehalose, dextran, dextrin, etc.), sugar alcohols (D- Mannitol, xylitol, sorbitol, erythritol, etc.), glycerin fatty acid ester, inorganic powder (magnesium aluminometasilicate, synthetic hydrotalcite), anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate, calcium hydrogen phosphate hydrate, carbonic acid. Examples include inorganic salts such as sodium hydrogen hydrogen. Of these, sugar alcohols such as D-mannitol are preferable from the viewpoint of improving the hardness of the orally disintegrating tablet. Excipients may be used alone or in admixture of two or more.
賦形剤の使用量は、用いる賦形剤の種類に応じて異なり、特に限定されるものではないが、通常、口腔内崩壊錠において、０．５〜５質量％が好ましく、１〜３質量％がより好ましい。賦形剤の使用量が１０質量％以上であると、錠剤が大型になり、取り扱いが難しくなる傾向がある。 The amount of the excipient used varies depending on the type of the excipient used and is not particularly limited, but is usually preferably 0.5 to 5% by mass, preferably 1 to 3% by mass in the orally disintegrating tablet. % Is more preferable. When the amount of the excipient used is 10% by mass or more, the tablet tends to be large and difficult to handle.
崩壊剤は、Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤に大別される。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、接触角が小さいため水の浸潤速度が速く、崩壊剤が有する空隙全体に水を取り込むという性質を有する。この水濡れがよい性質により、錠剤内へ水が瞬時に浸透し、その力で粒子間の結合力を壊して錠剤中の組成物を水中に分散させる。一方、Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、崩壊剤自体は水に不溶であるが崩壊剤が有する空隙よりも大量の水を取り込んで膨潤し、その膨潤力で錠剤を破壊するという性質を有する。 Disintegrants are roughly classified into Wicking type disintegrants and Swelling type disintegrants. Since the contact angle of the wicking type disintegrant is small, the infiltration rate of water is high, and the disintegrant has a property of taking in water into the entire voids of the disintegrant. Due to this property of good wettability, water instantly permeates into the tablet, and the force breaks the binding force between the particles to disperse the composition in the tablet in water. On the other hand, the Swelling type disintegrant has a property that the disintegrant itself is insoluble in water, but takes in a larger amount of water than the voids of the disintegrant and swells, and the swelling force destroys the tablet.
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではなく、例えば、カルメロース、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、酢酸フタル酸セルロース、コムギデンプン、コメデンプン、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α化デンプン、部分α化デンプンが挙げられる。なかでもカルメロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The Wicking type disintegrant is not particularly limited, and is, for example, carmellose, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, cellulose acetate phthalate, wheat starch, rice starch, corn starch, potato starch, pregelatinized starch. , Partially pregelatinized starch. Of these, carmellose is preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤は、特に限定されるものではないが、例えば、ヒドロキシプロピルスターチ、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンが挙げられる。中でもクロスポビドンが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The Swelling type disintegrant is not particularly limited, and examples thereof include hydroxypropyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl starch, carmellose calcium, croscarmellose, croscarmellose sodium, and crospovidone. Be done. Of these, crosspovidone is preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤とはいずれかのみを使用してもよいが、崩壊時間短縮の点から併用することが好ましい。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤およびＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤の総含量としては、特に限定されず、例えば、口腔内崩壊錠において、１〜９質量％、好ましくは３〜６質量％である。Ｗｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤とＳｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤との質量比は特に限定されるものではなく、組み合わせにより種々の比率で使用することができるが、好ましくはＷｉｃｋｉｎｇタイプの崩壊剤：Ｓｗｅｌｌｉｎｇタイプの崩壊剤＝１：５〜３：１である。 Although only one of the Wicking type disintegrant and the Swelling type disintegrant may be used, it is preferable to use them together from the viewpoint of shortening the disintegration time. The total content of the Wicking type disintegrant and the Swelling type disintegrant is not particularly limited, and is, for example, 1 to 9% by mass, preferably 3 to 6% by mass in the orally disintegrating tablet. The mass ratio of the Wicking-type disintegrant and the Swelling-type disintegrant is not particularly limited and can be used in various ratios depending on the combination. However, the Wicking-type disintegrant: Swelling-type disintegrant is preferable. = 1: 5 to 3: 1.
結合剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、結晶セルロース、粉末セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、ゼラチン、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デキストリン、キサンタンガム、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、部分けん化ポリビニルアルコール、プルラン、部分α化デンプンが挙げられる。中でも結晶セルロースが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The binder is not particularly limited, but for example, crystalline cellulose, powdered cellulose, methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, gelatin, agar, alginic acid, sodium alginate, dextrin, xanthan gum, gum arabic powder, etc. Examples include polyvinylpyrrolidone, partially saponified polyvinyl alcohol, purulan, and partially pregelatinized starch. Of these, crystalline cellulose is preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
結合剤を使用する場合の口腔内崩壊錠中の含有量は、用いる賦形剤の種類などによって当業者が適宜設定することができる。通常、結合剤の含有量は、口腔内崩壊錠において、１〜５質量％が好ましく、１〜３質量％がより好ましい。結合剤の含有量が多過ぎると、崩壊時間の延長を招く傾向があり、少なすぎると、錠剤硬度の低下を招く傾向がある。 The content in the orally disintegrating tablet when a binder is used can be appropriately set by those skilled in the art depending on the type of excipient used and the like. Generally, the content of the binder is preferably 1 to 5% by mass, more preferably 1 to 3% by mass in the orally disintegrating tablet. Too much binder tends to prolong disintegration time, and too little binder tends to reduce tablet hardness.
甘味剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、アスパルテーム、ステビア、糖類、糖アルコール、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロースが挙げられる。中でもアスパルテーム、スクラロース、アセスルファムカリウムが好ましい。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。 The sweetener is not particularly limited, and examples thereof include aspartame, stevia, sugars, sugar alcohols, sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, thaumatin, acesulfame potassium, and sucralose. Of these, aspartame, sucralose, and acesulfame potassium are preferable. These may be used alone or in combination of two or more.
甘味剤の使用量は、用いる甘味剤の種類に応じて当業者が適宜設定することができる。 The amount of the sweetener to be used can be appropriately set by those skilled in the art according to the type of sweetener to be used.
滑沢剤としては、特に限定されるものではないが、タルクや、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸などの脂肪酸および／または脂肪酸誘導体が挙げられる。脂肪酸誘導体としては、例えば、上記脂肪酸と、アルカリ金属またはアルカリ土類金属との塩や、ショ糖またはフマル酸とのエステル、水素付加物である硬化油、部分硬化油などであり、具体的には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、フマル酸ステアリルナトリウム、硬化油などが挙げられる。これらは単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用することが好ましい。 Examples of the lubricant include, but are not limited to, talc, fatty acids such as stearic acid, palmitic acid, and oleic acid, and / or fatty acid derivatives. Examples of the fatty acid derivative include a salt of the above fatty acid and an alkali metal or an alkaline earth metal, an ester of sucrose or fumaric acid, a hydrogenated oil which is a hydrogenated product, a partially hydrogenated oil, and the like. Examples include magnesium stearate, calcium stearate, sucrose fatty acid ester, stearyl sodium fumarate, and hydrogenated oil. These may be used alone or in combination of two or more. It is preferable to use talc in combination with fatty acids and / or fatty acid derivatives.
タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用する場合における、口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、０．８質量％以上がさらに好ましい。タルクの含有量が０．１質量％未満であると、乾式造粒時に障害がおこる可能性、打錠に障害が起こる可能性（杵臼への付着）が高くなる傾向がある。口腔内崩壊錠におけるタルクの含有量は、６．０質量％未満が好ましく、４．０質量％以下がより好ましく、２．０質量％以下がさらに好ましい。タルクの含有量が６．０質量％以上であると、錠剤の硬度が下がり、割れやすくなる傾向がある。 When talc is used in combination with a fatty acid and / or a fatty acid derivative, the content of talc in the orally disintegrating tablet is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and 0.8% by mass. The above is more preferable. If the content of talc is less than 0.1% by mass, there is a tendency that there is a high possibility that a failure will occur during dry granulation and a failure in tableting (adhesion to a mortar). The content of talc in the orally disintegrating tablet is preferably less than 6.0% by mass, more preferably 4.0% by mass or less, still more preferably 2.0% by mass or less. When the content of talc is 6.0% by mass or more, the hardness of the tablet is lowered and the tablet tends to be easily cracked.
タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体を併用する場合における、口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．０５質量％以上が好ましく、０．０７質量％以上がより好ましく、０．０９質量％以上がさらに好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．０５質量％未満であると、打錠障害が起こりやすい傾向がある。口腔内崩壊錠における脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量は、０．４質量％未満が好ましく、０．３質量％未満がより好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。 When talc and a fatty acid and / or a fatty acid derivative are used in combination, the content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative in the orally disintegrating tablet is preferably 0.05% by mass or more, more preferably 0.07% by mass or more. More preferably 0.09% by mass or more. If the content of fatty acid and / or fatty acid derivative is less than 0.05% by mass, tableting disorder tends to occur easily. The content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative in the orally disintegrating tablet is preferably less than 0.4% by mass, more preferably less than 0.3% by mass. When the content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative is 0.4% by mass or more, it tends to be impossible to suppress the decrease in the elution rate due to storage.
タルクと、ステアリン酸マグネシウムを併用する場合における、口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．０５質量％以上が好ましく、貯蔵による溶出率の低下をより抑制できる点や、製造時バインディング・スティッキングがより解消される点から０．０７質量％以上が好ましく、０．０９質量％以上がより好ましい。口腔内崩壊錠におけるステアリン酸マグネシウムの含有量は、０．４質量％未満が好ましく、０．３質量％未満がより好ましい。脂肪酸および／または脂肪酸誘導体の含有量が０．４質量％以上であると、貯蔵による溶出率の低下を抑制できない傾向がある。 When talc and magnesium stearate are used in combination, the content of magnesium stearate in the orally disintegrating tablet is preferably 0.05% by mass or more, and the decrease in elution rate due to storage can be further suppressed, and binding during production. -From the viewpoint of further eliminating sticking, 0.07% by mass or more is preferable, and 0.09% by mass or more is more preferable. The content of magnesium stearate in the orally disintegrating tablet is preferably less than 0.4% by mass, more preferably less than 0.3% by mass. When the content of the fatty acid and / or the fatty acid derivative is 0.4% by mass or more, it tends to be impossible to suppress the decrease in the elution rate due to storage.
本発明の口腔内崩壊錠は、リン吸着剤として、高リン血症の治療、また異所性骨外性石灰化の予防に有用である。 The orally disintegrating tablet of the present invention is useful as a phosphorus adsorbent for the treatment of hyperphosphatemia and the prevention of ectopic extraosseous calcification.
本発明の口腔内崩壊錠の投与量は、成人１日当たりランタン換算で７５０〜２２５０ｍｇであり、１日当たりの服用量を３回に分けて服用することができる。 The dose of the orally disintegrating tablet of the present invention is 750 to 2250 mg per day in terms of lanthanum for an adult, and the daily dose can be taken in three divided doses.
本発明の口腔内崩壊錠は、製剤分野において公知の方法により製造することができる。例えば、炭酸ランタン八水和物に賦形剤、滑沢剤（タルクと、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体）を混合造粒し、得られた造粒物に崩壊剤、結合剤、甘味料などその他の添加剤を混合し、打錠することによって製造することができる。造粒方法は、特に限定されるものではなく、乾式造粒および湿式造粒など、製剤分野において通常使用される造粒法を用いることができるが、炭酸ランタン八水和物の安定性の点から乾式造粒が好ましい。打錠方法は、特に限定されるものではなく、例えば、打錠用臼、打錠用上杵および下杵を用いて、油圧式ハンドプレス機、単発式打錠機、ロータリー式打錠機などにより行う方法などを用いることができる。打錠は、得られる錠剤が、適度な硬度を有し、口腔内崩壊錠として速やかに崩壊するように調節して行う。打錠圧は、打錠方法、打錠に用いる機器、錠剤の大きさ、医薬成分の種類などに応じて適宜調整されるが、通常、１〜２５ｋＮ、好ましくは１０〜２０ｋＮである。 The orally disintegrating tablet of the present invention can be produced by a method known in the pharmaceutical field. For example, an excipient and a lubricant (talc and a fatty acid and / or a fatty acid derivative) are mixed and granulated with lanthanum carbonate octahydrate, and the obtained granulated product is granulated with a disintegrant, a binder, a sweetener, etc. It can be produced by mixing the additives of the above and tableting. The granulation method is not particularly limited, and a granulation method usually used in the pharmaceutical field such as dry granulation and wet granulation can be used, but in terms of stability of lanthanum carbonate octahydrate. Therefore, dry granulation is preferable. The locking method is not particularly limited, and for example, a hydraulic hand press machine, a single-shot locking machine, a rotary locking machine, etc. are used by using a locking mortar, a locking upper punch and a lower punch, and the like. A method or the like can be used. Tableting is performed by adjusting the obtained tablet so that it has an appropriate hardness and rapidly disintegrates as an orally disintegrating tablet. The tableting pressure is appropriately adjusted according to the tableting method, the equipment used for tableting, the size of the tablet, the type of pharmaceutical ingredient, and the like, but is usually 1 to 25 kN, preferably 10 to 20 kN.
口腔内崩壊錠の形状は、特に限定されるものではなく、例えば、円盤状、ドーナツ状、多角形板状、球状、楕円状、キャプレット状などの形状とすることができる。大きさは、小型である方が好ましく、直径が７〜１３ｍｍ程度が好ましく、厚みが３〜６ｍｍ程度が好ましい。質量は５００〜１５００ｍｇ程度が好ましい。硬度は、２０Ｎ以上が好ましく、３０Ｎ以上がより好ましい。崩壊時間は、水なしで服用した場合、口腔内において６０秒以内が好ましく、３０秒以内がより好ましい。 The shape of the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and may be, for example, a disk shape, a donut shape, a polygonal plate shape, a spherical shape, an elliptical shape, a caplet shape, or the like. The size is preferably small, preferably about 7 to 13 mm in diameter, and preferably about 3 to 6 mm in thickness. The mass is preferably about 500 to 1500 mg. The hardness is preferably 20 N or more, more preferably 30 N or more. The disintegration time is preferably 60 seconds or less, more preferably 30 seconds or less in the oral cavity when taken without water.
また別の実施態様においては、本発明は、有効成分として炭酸ランタン八水和物を含む口腔内崩壊錠の製造方法であって、乾式造粒法により炭酸ランタン八水和物およびタルクを含む造粒物を製造する工程を含むことを特徴とする製造方法に関する。 In yet another embodiment, the present invention is a method for producing an orally disintegrating tablet containing lanthanum carbonate octahydrate as an active ingredient, which comprises lanthanum carbonate octahydrate and talc by a dry granulation method. The present invention relates to a production method comprising a step of producing granules.
乾式造粒法とは、造粒時に液体成分を用いずに、原料の凝集力を高めて造粒する造粒方法である。例えば、ロールなどの圧力で粉体を圧縮する圧縮造粒などが相当する。乾式造粒は、乾式造粒用の機器を用いて実施することができ、そのような機器としては、この分野で知られているものをいずれも好適に使用することができ、そのような機器の例としては、ローラーコンパクター（フロイント産業（株））、ファーマパクタ（ホソカワミクロン（株））、チルソネータ（（株）ダルトン）、ロータリープレス（大伸機工（株））などが挙げられる。 The dry granulation method is a granulation method in which the cohesive force of a raw material is increased and granulation is performed without using a liquid component at the time of granulation. For example, compression granulation in which powder is compressed by a pressure such as a roll corresponds to this. Dry granulation can be carried out using equipment for dry granulation, and as such equipment, any known in the art can be preferably used, such equipment. Examples of the above include roller compactors (Freund Sangyo Co., Ltd.), pharma packers (Hosokawa Micron Co., Ltd.), chillsonators (Dalton Co., Ltd.), rotary presses (Daishin Kiko Co., Ltd.), and the like.
乾式造粒は、それぞれの機器に応じて、適当な条件下実施できるが、例えば、ローラーコンパクターを使用する場合、ロール回転数は１〜５０ｒｐｍ、好ましくは３〜２０ｒｐｍ、より好ましくは５〜１０ｒｐｍである。 Dry granulation can be carried out under appropriate conditions depending on each device. For example, when a roller compactor is used, the roll rotation speed is 1 to 50 rpm, preferably 3 to 20 rpm, and more preferably 5 to 10 rpm. be.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、乾式造粒法により炭酸ランタン八水和物とタルクを含む造粒物を製造する造粒工程には、炭酸ランタン八水和物およびタルクに加え、賦形剤を含めることが好ましい。 The method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, but in the granulation step for producing a granulated product containing lanthanum carbonate octahydrate and talc by a dry granulation method, carbonic acid is used. In addition to lanthanum octahydrate and talc, it is preferable to include excipients.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、特に限定されるものではないが、崩壊剤、結合剤、甘味料は、口腔内崩壊錠の崩壊特性を良好なものとし、味の点からも服用を容易なものとするため、上記乾式造粒工程のほか、乾式造粒法により得られた造粒物に加え、打錠することが好ましい。 The method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention is not particularly limited, but the disintegrant, the binder, and the sweetener improve the disintegrating characteristics of the orally disintegrating tablet and also from the viewpoint of taste. In order to facilitate administration, it is preferable to tablet in addition to the granulated product obtained by the dry granulation method in addition to the above dry granulation step.
本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、脂肪酸および／または脂肪酸誘導体は、上記乾式造粒工程に加えて造粒してもよく、また乾式造粒後の造粒物に後から崩壊剤などと共に加えてもよい。 In the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention, the fatty acid and / or the fatty acid derivative may be granulated in addition to the above-mentioned dry granulation step, and the granulated product after the dry granulation may be later subjected to a disintegrant. May be added together with.
上述の「口腔内崩壊錠」についてした説明は、特に矛盾のない限り、「口腔内崩壊錠の製造方法」についても、同様に適用されるものとし、また「口腔内崩壊錠の製造方法」についてした説明も、上述の「口腔内崩壊錠」にも同様に適用されるものとする。 Unless otherwise inconsistent, the above description of the "orally disintegrating tablet" shall be applied to the "method for producing the orally disintegrating tablet" in the same manner, and also regarding the "method for producing the orally disintegrating tablet". The above description shall be similarly applied to the above-mentioned "orally disintegrating tablet".
以下、本発明を実施例にもとづき具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されることを意図するものではない。 Hereinafter, the present invention will be specifically described based on examples, but the present invention is not intended to be limited to these examples.
実施例において使用した試薬の詳細を以下に記載する。
Ｄ−マンニトール：日局ＸＶＩ
クロスポビドン：日局ＸＶＩ
カルメロース（カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ））：日局ＸＶＩ
アスパルテーム：日局ＸＶＩ
結晶セルロース：日局ＸＶＩ
タルク：日局ＸＶＩ
ステアリン酸マグネシウム：植物性、日局ＸＶＩ
Details of the reagents used in the examples are described below.
D-Mannitol: Japan Bureau XVI
Crosspovidon: Japan Bureau XVI
Carmellose (Carboxymethyl Cellulose (CMC)): Japan Bureau XVI
Aspartame: Japan Bureau XVI
Crystalline Cellulose: Japan Bureau XVI
Talc: Japan Bureau XVI
Magnesium stearate: vegetable, Japanese Pharmacopoeia XVI
上記において、日局ＸＶＩとは第十六改正日本薬局方を表す。 In the above, the Japanese Pharmacopoeia XVI represents the 16th revised Japanese Pharmacopoeia.
実施例１
以下、表１の組成にしたがった。炭酸ランタン八水和物、Ｄ−マンニトール、タルクを混合し、混合物を、ローラーコンパクター（ＴＦ−ＭＩＮＩ型：フロイント産業（株）製）を用いて、ロール回転数６ｒｐｍにて圧密化を行った。圧密化された混合圧縮体を、コーミル（ＱＣ−１９７５型：（株）パウレック製）を用いて整粒した。整粒した粉体から篩を用いて微粉を取り除き、乾式造粒物とした。
Example 1
Hereinafter, the composition shown in Table 1 was followed. Lanthanum carbonate octahydrate, D-mannitol, and talc were mixed, and the mixture was consolidated using a roller compactor (TF-MINI type: manufactured by Freund Industries, Ltd.) at a roll rotation speed of 6 rpm. The compacted mixed compress was sized using a combil (QC-1975 type: manufactured by Paulec Co., Ltd.). Fine powder was removed from the sized powder using a sieve to obtain a dry granulated product.
上記で得た整粒した乾式造粒物に、クロスポビドン、カルメロース、アスパルテーム、結晶セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、混合物をロータリー打錠機（ＶＩＲＧＯ、（株）菊水製作所製）に投入して、打錠圧１８ｋＮ、錠剤径１０ｍｍで打錠し、Ｒ錠（口腔内崩壊錠：厚さ４．４ｍｍ）としてランタン２５０ｍｇ錠を得た。 Crospovidone, carmellose, aspartame, crystalline cellulose, and magnesium stearate are mixed with the sized dry granulated product obtained above, and the mixture is put into a rotary tableting machine (VIRGO, manufactured by Kikusui Seisakusho Co., Ltd.). Then, the tablet was tableted at a tableting pressure of 18 kN and a tablet diameter of 10 mm to obtain a lanthanum 250 mg tablet as an R tablet (orally disintegrating tablet: thickness 4.4 mm).
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