JP6608109B2 - 真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法 - Google Patents
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Description
真皮コラーゲンは、合成と分解とのバランスによって、その恒常性が維持されている。真皮中では、コラーゲン分解酵素であるコラゲナーゼが、太陽紫外線の暴露によって活性化し、コラーゲン線維の一部を切断する。この切断によって、コラーゲン鎖は大きく二分され、3/4鎖長断片と1/4鎖長断片とが生成する。こうして生じた、所謂「コラーゲン断片」は、真皮線維芽細胞の細胞外に蓄積することで、真皮線維芽細胞のコラーゲン合成を阻害することが知られている(例えば、非特許文献1参照)。
Endo180は、Urokinase plasminogen activator receptor-associated proteinとも呼ばれ、分子量180kDaの膜貫通型受容体である。Endo180のリガンドは、線維状及び非線維状のコラーゲン分子であり、断片化したコラーゲン分子、即ち、コラーゲン断片を真皮線維芽細胞の細胞内に取り込み、コラーゲン分子の分解再生の一端を担っている。
これまでに、光老化皮膚では、Endo180の発現が低下し、その低下に伴って、コラーゲン断片が真皮線維芽細胞の細胞外に蓄積することが報告されている(例えば、非特許文献3参照)。この報告は、正常なコラーゲンの代謝サイクルにEndo180の発現が重要であることを示唆している。
また、特許文献1には、Endo180の遺伝子発現を促進する方法として、紫外線吸収剤を適用する方法が開示されている。
本発明の実施形態の1つは、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進し得る、新規なEndo180亢進剤を提供することを課題とする。
また、本発明の実施形態の1つは、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進し得る化粧料を提供することを課題とする。
[2] レチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を更に含有する[1]に記載のEndo180亢進剤。
[3] レチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物が、レチノール及びパルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも1種の化合物である[2]に記載のEndo180亢進剤。
[4] Endo180亢進剤が、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進させるための有効成分である[1]〜[3]のいずれか1つに記載のEndo180亢進剤。
[6] 平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドは、魚類由来のコラーゲンペプチドを含む[1]〜[4]のいずれか1つに記載のEndo180亢進剤。
[7] 魚類が、テラピア、タイ、ヒラメ、サメ、チョウザメ、及びサケからなる群より選ばれる少なくとも1種である[6]に記載のEndo180亢進剤。
[8] 魚類由来のコラーゲンペプチドが、魚類の鱗由来のコラーゲンペプチドを含む[6]又は[7]に記載のEndo180亢進剤。
[9] [1]〜[8]のいずれか1つに記載のEndo180亢進剤を含有する化粧料。
また、本発明の実施形態の1つによれば、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進し得る化粧料が提供される。
本明細書において、Endo180亢進剤又は化粧料中の各成分の量は、各成分に該当する物質がEndo180亢進剤又は化粧料中に複数存在する場合には、特に断らない限り、Endo180亢進剤又は化粧料中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
本開示のEndo180亢進剤は、コラーゲンペプチドを有効成分として含有することにより、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進し得る。
本開示のEndo180亢進剤によれば、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現を亢進し得ることから、本開示のEndo180亢進剤を皮膚に適用すると、皮膚内におけるコラーゲン代謝サイクルが活性化し得ると考えられる。したがって、本開示のEndo180亢進剤又はこのEndo180亢進剤を含有する組成物の皮膚への適用によれば、例えば、光老化の症状(シミ、シワ等)の予防又は改善の効果が期待できる。
本開示のEndo180亢進剤は、上記のような観点から、平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドを含有する。なお、本開示では、平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドを「特定コラーゲンペプチド」という。
また、コラーゲンペプチドは、化学的に合成してもよい。
本開示のEndo180亢進剤は、例えば、入手容易性の観点から、コラーゲンペプチドとして、I型コラーゲンに由来するコラーゲンペプチドを含むことが好ましい。I型コラーゲンは、骨、皮膚等に多く存在するコラーゲンである。
哺乳類としては、ブタ、牛等が挙げられる。
コラーゲンペプチドは、例えば、入手が容易であること、比較的安価であること、高い安全性が担保されていること等の観点から、魚類由来のコラーゲンペプチドを含むことが好ましい。
魚類としては、海水魚であってもよいし、淡水魚であってもよく、特に限定されるものではない。魚類の具体例としては、テラピア、タイ、ヒラメ、サメ、チョウザメ、サケ、マグロ(例えば、キハダマグロ)、タラ、カレイ、ナマズ、マス、サバ、アジ、スズキ、ニシン、コイ、フナ等が挙げられる。
これらの中でも、魚類としては、入手容易性及び安全性の観点から、テラピア、タイ、ヒラメ、サメ、チョウザメ、及びサケからなる群より選ばれる少なくとも1種が好ましい。
魚類由来のコラーゲンペプチドとは、魚類の皮、骨、又は鱗から抽出したコラーゲンに由来するコラーゲンペプチドであり、ヒト及び他の動物のコラーゲンと比較して、プロリン、リジン等の含有量が少ないという特徴を有する。
魚類由来のコラーゲンペプチドは、入手容易性の観点から、魚類の鱗由来のコラーゲンペプチドを含むことが好ましい。
コラーゲンペプチドの例としては、アミノ酸を3残基(即ち、ペプチド結合を2個)有するコラーゲントリペプチド等、ペプチド結合を2個〜6個有するオリゴペプチドが挙げられる。
市販品の例としては、コラーゲン・トリペプチド F60(商品名、平均分子量:500、魚類(サメ皮)由来のコラーゲンペプチド、ゼライス(株))、マリンコラーゲンオリゴCF(商品名、平均分子量:900〜1100、魚類由来のコラーゲンペプチド、日祥(株))、ニッピペプタイド MDP−1(商品名、平均分子量:1000、魚類由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)、ニッピペプタイド FCP AS−L(商品名、平均分子量:1000、魚類由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)、コラーゲン・トリペプチドF(商品名、平均分子量:1000、魚類(サメ皮)由来のコラーゲンペプチド、ゼライス(株))、ニッピペプタイド FCP AST(商品名、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)、マリンマトリックス(商品名、平均分子量:3000、魚類由来のコラーゲンペプチド、焼津水産化学工業(株))等が挙げられる。
なお、特定コラーゲンペプチドの形態は、固体状(例えば、粉末状)であってもよく、溶液状であってもよい。溶液状の特定コラーゲンペプチドを用いる場合には、必要に応じて、濃縮し、濃縮液としてから用いてもよい。
本開示のEndo180亢進剤の形態は、特定コラーゲンペプチドのみを含む形態(即ち、特定コラーゲンペプチド自体をEndo180亢進剤とする形態)であってもよく、特定コラーゲンペプチドの他に、後述のレチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物、他の成分等を含む組成物の形態であってもよい。
本明細書では、レチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を総称して、「レチノール等」ということがある。
既述のコラーゲンペプチドは、レチノール等と組み合わせることで、顕著に優れたEndo180の発現亢進効果を奏し得る。コラーゲンペプチドとレチノール等との組み合わせによって得られる効果は、各成分単独によって得られる効果に基づいて予測される効果、即ち、相加効果よりも顕著に優れる相乗効果である。
レチノールとしては、シス型及びトランス型のいずれのレチノールであってもよく、例えば、入手容易性及びEndo180の発現亢進効果の観点から、トランス型のレチノールが好ましい。
レチノールと脂肪酸とのエステルとしては、パルミチン酸レチノール、ステアリン酸レチノール、ミリスチン酸レチノール、オレイン酸レチノール、リノレン酸レチノール、リノール酸レチノール等が挙げられる。
レチノールと酢酸とのエステルとしては、酢酸レチノール等が挙げられる。
レチノールの酸化物としては、レチナール、レチノイン酸等が挙げられる。
例えば、Endo180亢進剤における、特定コラーゲンペプチドの含有量に対するレチノール等の含有量の割合(レチノール等の含有量/特定コラーゲンペプチドの含有量)は、質量基準で、好ましくは1/10000〜100であり、より好ましくは1/3000〜30である。
Endo180亢進剤における、特定コラーゲンペプチドの含有量に対するレチノール等の含有量の割合(レチノール等の含有量/特定コラーゲンペプチドの含有量)が、上記の範囲内であると、Endo180の発現亢進効果をより向上し得る。
他の成分としては、例えば、医薬品、化粧料等の分野において、皮膚に適用する外用剤(即ち、皮膚外用剤)に対して通常用いられる添加成分が挙げられる。
本開示のEndo180亢進剤は、これらの添加成分を、その機能に基づいて、機能性成分、賦形剤、粘度調整剤、ラジカル捕捉剤等として含むことができる。
その他、本開示のEndo180亢進剤は、本発明の効果を損なわない範囲において、種々の薬効成分、pH調整剤、pH緩衝剤、紫外線吸収剤、防腐剤、香料、着色剤等の添加物を含んでもよい。
本開示のEndo180亢進剤の投与量は、剤型等によって異なり、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現亢進に有効な量となるように投与すればよい。
本開示のEndo180亢進剤を医薬品に適用する場合、医薬品におけるEndo180亢進剤の含有量は、特に限定されず、例えば、剤型、投与量等を考慮し、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現亢進に有効な量となるように設定すればよい。
本開示のEndo180亢進剤を適用した医薬品の剤型としては、液剤、軟膏剤、クリーム剤、ムース剤等が挙げられる。
本開示の化粧料は、既述のEndo180亢進剤を含有する。
本開示の化粧料は、既述のEndo180亢進剤を含有することにより、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現亢進効果を奏し得る。したがって、本開示の化粧料によれば、皮膚に適用することにより、皮膚内におけるコラーゲン代謝サイクルを活性化し得ると考えられ、例えば、光老化の症状(シミ、シワ等)の予防又は改善の効果が期待できる。
ここでいう「加水分解コラーゲン」とは、コラーゲンを、直接又はゼラチンを経て、酵素又は酸により加水分解することにより得られるコラーゲンペプチドであって、化粧料の成分表示名称において、「加水分解コラーゲン」と定義される成分を指す。
本開示の化粧料におけるEndo180亢進剤の含有量は、例えば、皮膚浸透性を考慮した上での十分なEndo180の発現亢進効果を得る観点から、特定コラーゲンペプチドの含有量が、化粧料の全質量に対して、0.00001質量%〜10質量%となる量であることが好ましく、0.0001質量%〜1質量%となる量であることがより好ましい。
なお、本開示の化粧料における添加成分は、本開示のEndo180亢進剤における添加成分と同義であるため、ここでは説明を省略する。
本開示の化粧料の投与量は、化粧料の形態、所望の効果等によって異なり、真皮線維芽細胞におけるEndo180の発現亢進に有効な量となるように投与すればよい。
本開示の化粧料の用途としては、スキン化粧料(化粧水、美容液、乳液、クリーム等)、日焼け止め化粧料(サンスクリーン剤等)などが挙げられる。これらの化粧料は、いずれも公知の方法に従い、調製することができる。
(1)正常ヒト線維芽細胞の培養
正常ヒト線維芽細胞を、10体積%Fetal Bovine Serum(GIBCO社)及び1質量%Penicillin-Streptomycin(GIBCO社)含有DMEM(Dulbecco's Modified Eagle's Medium)培地(GIBCO社)を用いて、6wellプレートに10000cells/cm2になる量で播種し、3時間前培養した。前培養後、上記のDMEM培地を、各濃度(図1:10mg/mL、図2及び図3:図中の濃度)の被験物質を含有する培地に交換し、雰囲気温度37℃、5%CO2の条件下で、更に3日間培養を行った。培養後、常法により細胞を回収した。
回収した細胞をPBS(Phosphate Buffered Saline)を用いて洗浄した後、RNeasy Mini Kit(QIAGEN社)を用いて、細胞からtotal RNAを抽出し、定量した。なお、相補的DNA合成及びPCR増幅は、One Step SYBR PrimeScript RT-PCR Kit II(TaKaRa社)を用いて行った。操作は、すべて製造者のプロトコルに従って実施した。
結果を図1に示す。図1では、被験物質を含有する培地にて培養した細胞のEndo180 mRNAの発現量を、被験物質を含有しない培地にて培養した細胞のEndo180 mRNAの発現量を100とした場合の相対値(%)にて表した。
回収した細胞をPBSを用いて洗浄した後、トリプシンを500μL加え、37℃で5分間インキュベートした。次いで、DMEM培地を500μL加えてピペッティングし、マイクロテストチューブに移し、室温にて4903m/s2(≒500×G、1G=9.80665m/s2)の条件で5分間遠心分離した。次いで、上清を除去し、沈殿した細胞をPBSで洗浄し、再度、4903m/s2(≒500×G、1G=9.80665m/s2)の条件で5分間遠心分離した。
次いで、上清を除去し、4質量%パラホルムアルデヒドを用いて、室温にて15分間固定した後、冷メタノールを用いて、雰囲気温度−20℃にて20分間固定し、1質量%BSA(Bovine Serum Albumin)溶液を用いて1時間ブロッキングした。TPBS(Tween-PBS)を用いて1回洗浄後、Can Get Signal immunostain(solution A)で500倍希釈した1次抗体〔商品名:Anti-MRC2 抗体 [EPR13215](ab181075)、abcam社〕を加えて懸濁し、一晩4℃で反応させた。次いで、TPBSを用いて2回洗浄後、1000倍希釈した二次抗体〔商品名:Alexa 488Goat Anti-Rabbit IgG(H+L)(A-11034)、Life Technologies社〕を加えて懸濁し、室温にて1時間反応させた。次いで、TPBSを用いて2回洗浄後、PBSに再懸濁し、BD FACSCalibur HG フローサイトメーター(Becton, Dickinson and Company社)を用いて、蛍光強度積算値を求めた。
結果を図2及び図3に示す。図2及び図3では、被験物質を含有する培地にて培養した細胞のEndo180 タンパクの発現量を、被験物質を含有しない培地にて培養した細胞のEndo180 タンパクの発現量を100とした場合の相対値(%)にて表した。
・コラーゲンペプチド(平均分子量:1350):ニッピペプタイド FCP AST(商品名、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
・コラーゲンペプチド(平均分子量:500):コラーゲン・トリペプチド F60(商品名、魚類(サメ皮)由来のコラーゲンペプチド、ゼライス(株))
・コラーゲンペプチド(平均分子量:3000):マリンマトリックス(商品名、魚類由来のコラーゲンペプチド、焼津水産化学工業(株))
・レチノール:all-trans-レチノール(商品名、和光純薬工業(株))
・コラーゲンペプチド:ニッピペプタイド FCP AST(商品名、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
また、図3に示すように、線維芽細胞におけるEndo180のタンパク発現量は、コラーゲンペプチドの単独添加(添加量:10mg/mL)では、1.17倍に増加し、レチノールの単独添加(添加量:30μM)では、1.43倍に増加したのに対し、コラーゲンペプチド及びレチノールの添加では、1.94倍に増加した。
これらの結果から、線維芽細胞におけるEndo180のタンパク発現量は、コラーゲンペプチドを、レチノールと組み合わせることで、相乗的に増加することが明らかとなった。
本開示のEndo180亢進剤を含有する化粧料の処方例を以下に示す。
下記の成分を、70℃で1時間加熱し、溶解させることにより、水相組成物Aを得た。
−水性組成物Aの組成−
・ショ糖ステアリン酸エステル(HLB=16) 33.0g
・モノオレイン酸デカグリセリル(HLB=12) 67.0g
・グリセリン 450.0g
・純水 300.0g
−油相組成物Aの組成−
・アスタキサンチン含有油 37.5g
(商品名:ASTOTS(登録商標)−S、ヘマトコッカス藻抽出物、アスタキサンチン20質量%含有、富士フイルム(株))
・ミックストコフェロール 9.6g
(商品名:理研Eオイル800、理研ビタミン(株))
・中鎖脂肪酸グリセライド 56.9g
(商品名:ココナード(登録商標)MT、花王(株))
・レシチン 10.0g
(商品名:レシオン(登録商標)P、大豆由来、理研ビタミン(株))
・パルミチン酸レチノール 36.0g
(商品名:理研Aパルミテート1000(E)、理研ビタミン(株))
次いで、得られた粗乳化物を約40℃まで冷却し、超高圧乳化装置(機種名:アルティマイザーHJP−25005、(株)スギノマシン)を用いて、200MPaの圧力で高圧乳化を行った。その後、平均孔径1μmのミクロフィルターを用いてろ過を行い、アスタキサンチン含有乳化組成物(アスタキサンチン含有率:0.75質量%)を得た。
下記の成分を、70℃の恒温槽にて撹拌しながら加熱混合して、水相組成物Bを得た。
−水相組成物Bの組成−
・モノミリスチン酸デカグリセリル 10.0g
(商品名:NIKKOL(登録商標)Decaglyn 1−M、日光ケミカルズ(株))
・グリセリン 45.0g
・純水 29.99g
−油相組成物Bの組成−
・トマトオレオレジン 0.21g
(商品名:Lyc−O−Mato(登録商標)80%(リコピン:80質量%含有)、LYCORED)
・ミックストコフェロール 0.6g
(理研Eオイル800、理研ビタミン(株))
・ミリスチン酸オクチルドデシル 13.9g
(商品名:NIKKOL(登録商標)ODM−100、日光ケミカルズ(株))
・モノステアリン酸ポリグリセリル 0.3g
(商品名:NIKKOL(登録商標)DGMS、日光ケミカルズ(株))
次いで、得られた粗乳化物を、更に超高圧乳化装置(機種名:アルティマイザーHJP−25005、(株)スギノマシン)を用いて、200MPaの圧力で高圧乳化を行い、リコピン含有乳化組成物(リコピン含有率:0.17質量%)を得た。
下記の組成を有する化粧水を、常法により調製した。以下の数値(質量%)は、化粧水の全質量に対する質量%を意味する。
<組成> (質量%)
・キサンタンガム 0.05
・PEG−6 1.0
・PEG−32 3.0
・ポリオキシエチレンメチルグルコシド 1.0
・パルミチン酸レチノール含有アスタキサンチン乳化物 0.1
(既述の方法で調製したアスタキサンチン含有乳化組成物)
・リン酸−L−アスコルビルマグネシウム 1.0
・グリチルリチン酸ジカリウム 1.0
・ジプロピレングリコール 6.0
・1,3−ブチレングリコール 4.0
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60E.O.) 0.2
・フェノキシエタノール 0.3
・ペンチレングリコール 2.0
・N−アセチル−L−ヒドロキシプロリン 1.0
・水溶性コラーゲン 1.0
・加水分解コラーゲン 1.0
(商品名:ニッピペプタイド FCP AST、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
・リコピン乳化物 0.1
(既述の方法で調製したリコピン含有乳化組成物)
・ヒアルロン酸ナトリウム 0.2
・グルコシルルチン 0.05
・クエン酸 1.0
・クエン酸ナトリウム 適量
・水 残量
下記の組成を有する美容液を、常法により調製した。以下の数値(質量%)は、美容液の全質量に対する質量%を意味する。
<組成> (質量%)
・メチルグルセス−10 1.0
・PEG−6 1.0
・PEG−75 1.5
・アルカリネゲス レータス B−16ポリマー 0.05
(アルカシーラン)
・キサンタンガム 0.08
・リン酸−L−アスコルビルマグネシウム 0.06
・パルミチン酸アスコルビルリン酸ナトリウム 0.04
・パルミチン酸レチノール含有アスタキサンチン乳化物 0.2
(既述の方法で調製したアスタキサンチン含有乳化組成物)
・グリチルリチン酸ジカリウム 1.0
・ジプロピレングリコール 4.0
・グリセリン 5.0
・ジグリセリン 2.0
・1,2−ペンタンジオール 2.0
・フェノキシエタノール 0.5
・パラオキシ安息香酸メチル 0.1
・ポリオキシエチレンフィトステロール 0.03
(商品名:NIKKOL(登録商標)BPS−20、日光ケミカルズ(株))
・ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(60E.O.) 0.2
・クエン酸 1.0
・クエン酸ナトリウム 適量
・N−アセチル−L−ヒドロキシプロリン 1.0
・水溶性コラーゲン 1.0
・加水分解コラーゲン 2.0
(商品名:ニッピペプタイド FCP AST、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
・リコピン乳化物 0.2
(既述の方法で調製したリコピン含有乳化組成物)
・水 残量
下記の組成を有するクリームを、常法により調製した。以下の数値(質量%)は、クリームの全質量に対する質量%を意味する。
<組成> (質量%)
・パルミチン酸レチノール含有アスタキサンチン乳化物 0.2
(既述の方法で調製したアスタキサンチン含有乳化組成物)
・グリチルレチン酸ジカリウム 1.0
・1,2−ペンタンジオール 3.0
・ジプロピレングリコール 7.0
・濃グリセリン 5.0
・ポリエチレングリコール6000 1.0
・ヒアルロン酸ナトリウム 0.5
・トリメチルグリシン 0.5
・1,3−ブチレングリコール 3.0
・キサンタンガム 0.5
・アクリル酸/メタアクリル酸アルキル共重合体 0.7
・スクワラン 0.5
・シア脂 1.0
・レチノール 0.5
・サラシミツロウ 1.0
・ベヘニルアルコール 1.0
・モノステアリン酸グリセリル 2.0
・イソステアリン酸ポリオキシエチレングリセリル 1.0
・トコフェロール 0.5
・アスタキサンチン 0.2
・水溶性コラーゲン 1.0
・加水分解コラーゲン 1.0
(商品名:ニッピペプタイド FCP AST、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
・N−アセチル−L−ヒドロキシプロリン 1.0
・ツボクサエキス 0.2
・ショ糖脂肪酸エステル 0.1
・リン脂質 0.1
・モノオレイン酸ポリグリセリル 0.1
・クエン酸ナトリウム 適量
・フェノキシエタノール 0.3
・精製水 残量
下記の組成を有するサンスクリーンを、常法により調製した。以下の数値(質量%)は、サンスクリーンの全質量に対する質量%を意味する。
<組成> (質量%)
・パルミチン酸レチノール含有アスタキサンチン乳化物 0.5
(既述の方法で調製したアスタキサンチン含有乳化組成物)
・シクロペンタシロキサン 20.0
・ジメチコン 10.0
・酸化チタン 5.0
・t−ブチルメトキシベンゾイルメタン 1.0
・表面処理粉体 6.0
(商品名:HXMT−100ZA、ハイブリット微粒子酸化チタン、平均一次粒径:15nm、テイカ(株))
・水酸化アルミニウム 1.0
・イソステアリン酸 0.5
・セスキオレイン酸ソルビタン 1.0
・グリチルレチン酸ジカリウム 0.5
・アスタキサンチン 0.5
・水溶性コラーゲン 1.0
・加水分解コラーゲン 1.0
(商品名:ニッピペプタイド FCP AST、平均分子量:1350、魚類(テラピア)由来のコラーゲンペプチド、(株)ニッピ)
・クエン酸ナトリウム 0.5
・トコフェロール 0.5
・アロエエキス 0.1
・香料 微量
・パラオキシ安息香酸メチル 0.15
・精製水 残量
Claims (7)
- 平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドを真皮線維芽細胞に添加することにより、Endo180の発現を亢進させることを特徴とする真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- レチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物を更に真皮線維芽細胞に添加する請求項1に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- レチノール及びレチノール誘導体からなる群より選ばれる少なくとも1種の化合物が、レチノール及びパルミチン酸レチノールから選ばれる少なくとも1種の化合物である請求項2に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- 平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドは、I型コラーゲン由来のコラーゲンペプチドを含む請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- 平均分子量が300以上5000以下であるコラーゲンペプチドは、魚類由来のコラーゲンペプチドを含む請求項1〜請求項3のいずれか1項に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- 魚類が、テラピア、タイ、ヒラメ、サメ、チョウザメ、及びサケからなる群より選ばれる少なくとも1種である請求項5に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
- 魚類由来のコラーゲンペプチドが、魚類の鱗由来のコラーゲンペプチドを含む請求項5又は請求項6に記載の真皮線維芽細胞中のEndo180の発現を亢進させる方法(但し、人間を治療する方法を除く)。
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